鄧琦，潘愛珍，徐志鋒，周濤，李勤祥，林景興，王誠明

傳統(tǒng)影像學(xué)對于早期肺腺癌，尤其是體積較小的磨玻璃密度結(jié)節(jié)(ground-glass nodular,GGN)，較難實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的鑒別診斷。直方圖定量分析技術(shù)可直接提取肺結(jié)節(jié)的紋理特征，結(jié)合深度學(xué)習(xí)算法構(gòu)建預(yù)測模型，在一定程度上可對肺結(jié)節(jié)的良、惡性進(jìn)行預(yù)測分析[1]。目前，在對GGN CT特征的定量分析中，結(jié)節(jié)大小是評價其浸潤性的重要指標(biāo)。有研究表明，GGN的長徑每增加1.0 mm，其病理浸潤程度增加的可能性為之前的1.496倍[2]。由于GGN內(nèi)部存在異質(zhì)性，單純依靠長徑的測量并不能全面評估腫瘤的生長進(jìn)程。在由原位癌(adenocarcinoma in situ，AIS)至微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)、再逐步演變?yōu)榻櫺韵侔?invasive adenocarcinoma，IAC)的過程中，即使長徑≤10 mm的微小結(jié)節(jié)也可能為浸潤性病變[3]。因此，如何在術(shù)前精準(zhǔn)診斷結(jié)節(jié)的浸潤性是臨床研究的熱點(diǎn)。近年來，已有少量相關(guān)研究對長徑<10 mm的純GGN的浸潤性進(jìn)行分析[4]，但仍有待更多實(shí)驗(yàn)結(jié)果的驗(yàn)證。為了進(jìn)一步探討微小磨玻璃結(jié)節(jié)中與其浸潤性相關(guān)的更多特征參數(shù)，本研究將長徑≤10 mm的GGN分為AIS+MIA和IAC兩組，通過提取肺結(jié)節(jié)的直方圖參數(shù)，結(jié)合AI技術(shù)篩選出最佳參數(shù)并構(gòu)建預(yù)測模型，旨在進(jìn)一步提高對早期肺腺癌浸潤性的診斷效能。

材料與方法

1.研究對象

回顧性分析2019年1月-2022年2月在本院行胸部CT平掃表現(xiàn)為GGN且經(jīng)術(shù)后病理檢查確診為肺腺癌的98例患者的臨床資料和CT圖像。其中，男42例，女56例，年齡23～72歲，平均(52.67±9.38)歲。94例為單發(fā)肺結(jié)節(jié)，4例為2個肺結(jié)節(jié)，共102個GGNs。納入標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)節(jié)長徑≤10 mm；②有病變處的層厚為1.0 mm的薄層CT圖像；③為純磨玻璃或混合磨玻璃結(jié)節(jié)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其它肺部疾病影響AI的診斷效率，如肺炎、肺結(jié)核、肺間質(zhì)纖維化、塵肺和胸腔積液等；②術(shù)前進(jìn)行過放、化療；③圖像偽影嚴(yán)重。按GGN的病理類型分為2組：無浸潤性組53個(AIS 32個、MIA 21個)，浸潤性組(IAC)49個。本研究獲得了本院倫理委員會的審核批準(zhǔn)。

圖1 AI系統(tǒng)對CT圖像的自動分析。 a)AI系統(tǒng)自動檢出GGN后在CT圖像上進(jìn)行標(biāo)記并測量其大??；b) AI系統(tǒng)自動生成GGN的直方圖并提供相關(guān)定量參數(shù)的測量值。

2.檢查方法

使用Philips Brilliance iCT 256層螺旋CT機(jī)行胸部HRCT掃描。于吸氣末屏氣后采集容積數(shù)據(jù)，掃描范圍為肺尖至肺底。掃描參數(shù)：120 kV，70～120 mAs，層厚5 mm，螺距0.938，準(zhǔn)直器寬度64×0.6 mm。掃描完成后，對原始CT圖像進(jìn)行薄層重建：層厚1 mm，層距1 mm，矩陣512×512。肺窗的窗寬為1600 HU、窗位為-600 HU。

3.圖像分析

將所有肺窗薄層重建圖像導(dǎo)入由依圖醫(yī)療科技有限公司開發(fā)的AI系統(tǒng)中，該系統(tǒng)采用3D深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)算法，可自動標(biāo)注結(jié)節(jié)輪廓并提取結(jié)節(jié)內(nèi)部特征，生成CT直方圖并提供各項(xiàng)量化參數(shù)信息，包括長徑、實(shí)性占比、最大CT值、最小CT值、平均CT值、中位CT值、標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、峰度和熵(圖1)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以Shapiro Wilk檢驗(yàn)對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，滿足正態(tài)分布者采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布者采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。對組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析，計(jì)算曲線下面積(area under the curve，AUC)，再利用logistic回歸模型篩選出預(yù)測GGN浸潤性的獨(dú)立影響因子并建立回歸方程(預(yù)測模型)，確定其診斷臨界值并分析其診斷效能。建立預(yù)測模型的nomogram列線圖，通過校準(zhǔn)曲線和C指數(shù)驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組直方圖定量參數(shù)值的比較

AIS+MIA組和IAC組GGN直方圖定量參數(shù)值的比較結(jié)果見表1。實(shí)性占比、最大CT值、平均CT值、偏度、峰度和熵在兩組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而長徑、最小CT值、中位CT值和標(biāo)準(zhǔn)差的組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組GGN的AI直方圖定量參數(shù)值的比較

2.各項(xiàng)定量參數(shù)的診斷效能

直方圖定量參數(shù)預(yù)測GGN浸潤性的ROC曲線分析結(jié)果見表2和圖2。各項(xiàng)直方圖參數(shù)中，以熵的診斷效能最高(AUC=0.860)，其次是平均CT值(AUC=0.845)和實(shí)性占比(AUC=0.817)，最大CT值(AUC=0.690)、偏度(AUC=0.652)和峰度(AUC=0.665)對GGN的浸潤性無明顯預(yù)測價值。

圖2 各項(xiàng)定量參數(shù)預(yù)測GGN浸潤性的ROC曲線分析，以熵的診斷效能最高，其次是平均CT值和實(shí)性占比。 圖3 直方圖參數(shù)預(yù)測GGN浸潤性風(fēng)險的列線圖。利用評分標(biāo)尺給出2個變量(平均CT值和熵)值的評分，將每個變量值的分?jǐn)?shù)相加計(jì)算總分，再根據(jù)總分標(biāo)尺來預(yù)測浸潤性的可能性(即圖中惡性概率)。 圖4 列線圖的校準(zhǔn)曲線。模型的預(yù)測曲線與校準(zhǔn)曲線吻合度越高表示列線圖的預(yù)測能力越好。

表2 各項(xiàng)定量參數(shù)預(yù)測GGN浸潤性的ROC曲線分析結(jié)果

3.預(yù)測模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

以AUC大于0.7的直方圖定量參數(shù)為自變量，以GGN有無浸潤性為因變量，通過二元logistic回歸分析進(jìn)一步篩選預(yù)測GGN浸潤性的獨(dú)立影響因子，結(jié)果見表3。本組結(jié)果顯示，熵(OR=16.647，P<0.05)和平均CT值(OR=1.021，P<0.05)是預(yù)測GGN浸潤性的獨(dú)立影響因子，相應(yīng)的回歸方程為：logit(P)= 0.021×平均CT值+2.812×熵。繪制預(yù)測模型的列線圖(nomogram)，詳見圖3?；诹芯€圖，所有病例中診斷正確數(shù)為85個，錯誤數(shù)為17個。校正曲線顯示預(yù)測概率與實(shí)際概率關(guān)系的校準(zhǔn)圖(圖4)，一致性指數(shù)(concordance index，C-index)值為0.840(95%CI：0.757～0.923)，表明該預(yù)測模型的診斷準(zhǔn)確性較高。

表3 直方圖參數(shù)預(yù)測GGN浸潤性的logistics回歸分析結(jié)果

討 論

目前，在利用CT直方圖評估肺結(jié)節(jié)的惡性概率方面已建立了較多的預(yù)測模型，但其中的多數(shù)模型是基于長徑≤30 mm的結(jié)節(jié)而構(gòu)建；同時，一些研究模型較復(fù)雜且納入的危險因素較多，故這些模型對于較小的GGN并不一定完全適用[5]。本研究中對長徑≤10 mm的GGNs進(jìn)行定量分析，結(jié)果顯示AIS+MIA組與IAC組之間結(jié)節(jié)長徑的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可排除結(jié)節(jié)大小對其它浸潤性危險因素的干擾。根據(jù)肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識[6]，按磨玻璃密度的成分可分為純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground glass no-dules，pGGN)和混合型磨玻璃結(jié)節(jié)(mixed ground glass nodules,mGGN)。實(shí)性成分的占比對肺腺癌病理亞型的鑒別診斷具有重要意義。胡小琴等[7]研究中發(fā)現(xiàn)，GGN中的實(shí)性部分為纖維瘢痕或成塊堆積式生長的異形組織細(xì)胞，實(shí)性成分越多，惡性程度越大，預(yù)后也越差。本研究中實(shí)性占比在鑒別GGN有無浸潤性時有較高的診斷效能，其AUC達(dá)0.817，敏感度和特異度分別為77.6%和86.8%，表明密度成分對于微小GGN的浸潤性同樣有較高的診斷價值。但是本研究中l(wèi)ogistic回歸分析結(jié)果顯示實(shí)性占比不是GGN浸潤性的獨(dú)立預(yù)測因子，推測可能與樣本數(shù)量、結(jié)節(jié)內(nèi)不均質(zhì)等因素有關(guān)。

直方圖中的CT值是反映GGN樣肺腺癌浸潤性發(fā)展的重要量化指標(biāo)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁伏壁性生長并填充肺泡腔時，肺泡腔內(nèi)空氣含量逐漸減少，在CT上表現(xiàn)為密度增高。代平等[8]研究結(jié)果顯示，GGNs的CT值變化可以反映肺腺癌的病理浸潤程度，對腫瘤的早期診斷有一定幫助。本研究結(jié)果表明，當(dāng)GGN的長徑≤10 mm時，平均CT值與腫瘤的浸潤性具有明顯相關(guān)性(P<0.05)，是判斷GGN浸潤性的獨(dú)立預(yù)測因子(OR值=1.021)，其AUC、敏感度和特異度分別為0.845、81.6%和84.9%。此結(jié)果與國內(nèi)外許多基于長徑≤30 mm結(jié)節(jié)的研究結(jié)果基本一致[9-10]。

本研究中最大CT值對AIS+MIA與IAC組的鑒別診斷雖然有一定幫助，但其診斷效能較低(AUC僅為0.690)；最小和中位CT值在兩組之間的差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。上述結(jié)果與周小君等[12]基于長徑<30 mm結(jié)節(jié)的研究結(jié)論基本一致，但與徐小東等[11]的研究結(jié)果有所不同。筆者推測造成這些差異的原因可能包括不同大小GGN測量時的容積效應(yīng)、組織結(jié)構(gòu)差異及缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化的測量方法等。總體而言，直方圖參數(shù)中最大、最小和中位CT值在預(yù)測較小GGN的浸潤性方面具有一定的局限性。

直方圖中的偏度和峰度分別反映變量的偏移程度和陡緩程度，分別代表結(jié)節(jié)CT值分布的不對稱性和波動范圍，測量值越大提示結(jié)節(jié)內(nèi)密度越不均勻。Bak等[13]認(rèn)為偏度和峰度具有區(qū)分肺結(jié)節(jié)良、惡性的潛力，其中浸潤性病變的峰值要高于非浸潤性病變。蔡雅倩等[14]對直徑>5 mm的pGGNs進(jìn)行直方圖分析，結(jié)果顯示峰度在預(yù)測pGGNs惡變上方面具有一定參考價值。本研究中AIS+MIA組的偏度和峰度值均小于IAC組，但鑒別診斷價值有限(偏度的AUC為0.652、峰度的AUC為0.665)，提示偏度和峰度在預(yù)測較小GGN的浸潤性方面可靠性不高，需要進(jìn)一步加大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

熵代表圖像紋理的復(fù)雜程度，較高的熵值可以理解為較多的異質(zhì)紋理，反映腫瘤內(nèi)浸潤成分較多。羅婷等[15]通過對直徑<30 mm的GGNs進(jìn)行CT圖像紋理分析，認(rèn)為熵能有效鑒別肺腺癌的浸潤性。本研究結(jié)果顯示，在長徑≤10 mm的GGN的直方圖參數(shù)中，以熵的診斷效能最高(AUC值達(dá)0.860，敏感度和特異度分別為87.8%和89.6%)，而且熵是IAC的獨(dú)立預(yù)測因子(OR=16.647)，表明熵對較小GGN浸潤性的診斷具有重要價值。楊楊等[16]利用CT三維定量分析技術(shù)評估純磨玻璃結(jié)節(jié)樣肺腺癌的浸潤性時，也發(fā)現(xiàn)了熵可以提供客觀和定量的異質(zhì)性評估。

本研究中根據(jù)直方圖參數(shù)的回歸分析結(jié)果繪制了預(yù)測模型的列線圖，將回歸方程的診斷效果進(jìn)行可視化和量化，顯示預(yù)測模型可以較為準(zhǔn)確地判斷較小GGN是否具有浸潤性的風(fēng)險概率，通過驗(yàn)證與分析證實(shí)此預(yù)測模型具有較高的準(zhǔn)確性。

本研究的不足之處：(1)樣本數(shù)較少，良惡性GGNs數(shù)量可能導(dǎo)致一定程度的偏倚；(2)AI技術(shù)對肺結(jié)節(jié)評估及量化參數(shù)的測量等方面目前仍處于研究階段，AI系統(tǒng)對于結(jié)節(jié)內(nèi)部的分割算法還需要進(jìn)一步的完善和標(biāo)準(zhǔn)化。綜上所述，CT直方圖定量參數(shù)模型對長徑≤10mm的較小GGN的浸潤性具有一定的預(yù)測價值，其中以熵和平均CT值的診斷效能較好。