顏朝陽(yáng) 徐同欣 徐新建 尤楊 何明

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，從組織病理上可分為食管鱗癌和食管腺癌。食管鱗癌是中國(guó)食管癌的主要亞型，其發(fā)病率占中國(guó)食管癌的90%以上[1-2]。近年來(lái)，盡管治療模式在不斷進(jìn)步，手術(shù)仍是治療食管鱗癌的主要方式。淋巴結(jié)清掃是食管鱗癌手術(shù)的重要組成部分[3-4]。目前，常規(guī)二野淋巴結(jié)清掃（胸腹部+上縱隔淋巴結(jié)）已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)的食管鱗癌手術(shù)方式。三野淋巴結(jié)清掃是在二野清掃的基礎(chǔ)上增加頸部淋巴結(jié)清掃，但三野淋巴結(jié)清掃在食管中下段鱗癌手術(shù)中的應(yīng)用目前尚有爭(zhēng)議[5-6]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，食管中下段鱗癌的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率超過(guò)20%[7]。擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃可以切除更多潛在的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，為術(shù)后精準(zhǔn)分期提供條件，從而更好地指導(dǎo)術(shù)后輔助治療。對(duì)于頸部淋巴結(jié)陽(yáng)性者，三野淋巴結(jié)清掃可帶來(lái)顯著的生存獲益，但三野淋巴結(jié)清掃同樣會(huì)增加手術(shù)的復(fù)雜性和手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，如出血、吻合口瘺、喉返神經(jīng)麻痹等[8-9]。因此，有效鑒別頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)患者，合理選擇手術(shù)方式，對(duì)改善食管中下段鱗癌患者的預(yù)后及減少術(shù)后并發(fā)癥至關(guān)重要。本研究通過(guò)分析食管中下段鱗癌患者的臨床病理特征，探索其頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建診斷模型，從而為患者手術(shù)方式的合理選擇提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2015年1月至2020年6月于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院行食管癌根治術(shù)+三野淋巴結(jié)清掃的240例食管中下段鱗癌患者的臨床病理資料。其中男性159例，女性81例，年齡36 ～ 75歲，中位年齡62歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）初診為食管中下段鱗癌；2）術(shù)前未接受任何程度的新輔助化療、放療或放化療；3）手術(shù)方式為頸胸腹三切口食管癌切除術(shù)（McKeown）+三野淋巴結(jié)清掃；4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）除食管癌外，合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；2）頸部有其他相關(guān)手術(shù)史。本研究通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：2021KY138）。

1.2 方法

依據(jù)術(shù)后病理分為頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組和頸部淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移組。觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：查閱病歷及影像學(xué)資料，采集患者的性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤最大徑及CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。查閱術(shù)后病理資料，采集患者的腫瘤分化程度、腫瘤T分期、脈管瘤栓、神經(jīng)受侵、食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病理診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

腫瘤中心所在位置距門齒25～30 cm，定義為食管中段腫瘤；腫瘤中心所在位置距門齒30～45 cm，定義為食管下段腫瘤。腫瘤最大徑由術(shù)前胃鏡測(cè)量腫瘤大小和CT測(cè)量腫瘤大小后，取數(shù)值最大徑線長(zhǎng)度。頸部淋巴結(jié)包括：頸段食管旁淋巴結(jié)、頸深部淋巴結(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)。CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移由兩名影像醫(yī)師共同診斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）淋巴結(jié)長(zhǎng)徑＞10 mm或短徑＞5 mm且淋巴結(jié)短徑/長(zhǎng)徑＞0.5 mm；2）淋巴結(jié)出現(xiàn)壞死、囊變和包膜外擴(kuò)散等征象[10]。胸部淋巴結(jié)的分組參照食管癌根治術(shù)胸部淋巴結(jié)清掃中國(guó)專家共識(shí)（2017版）[11]進(jìn)行。C201和C202組定義為喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)，C203、C206和C207組定義為食管旁淋巴結(jié)，C204、C205、C208和C209組淋巴結(jié)定義為縱隔淋巴結(jié)。腹部淋巴結(jié)包括：賁門旁淋巴結(jié)、胃小彎淋巴結(jié)、胃大彎淋巴結(jié)、胃左動(dòng)脈旁淋巴結(jié)和肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 22.0及R軟件3.5.1進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，采用 χ2檢驗(yàn)。采用單因素分析初步篩選影響頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。采用多因素Logistic回歸分析確定影響頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并建立診斷模型。通過(guò)繪制受試者工作特征（ROC）曲線及確定ROC 曲線下面積（AUC）分析評(píng)價(jià)診斷模型效能。 以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

240例食管中下段鱗癌患者中，62例（25.8%）發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。兩組患者在性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤分化程度、神經(jīng)受侵和切除方式差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；在腫瘤最大徑、腫瘤T分期、脈管瘤栓、食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者的臨床資料比較 n（%）

2.2 食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素（腫瘤最大徑、腫瘤T分期、脈管瘤栓、食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤最大徑、食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表2）。

表2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

2.3 食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷模型

將食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，喉返神經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響最大，食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響次之，腫瘤最大徑的影響最小。根據(jù)其回歸系數(shù)與常數(shù)項(xiàng)得出診斷模型：P=1/(1+exp(-(-3.764+0.361×X1+1.281×X2+1.614×X3+1.155×X4)))。其中X1為腫瘤最大徑；X2為食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0=“無(wú)”，1=“有”；X3為喉返旁神經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0=“無(wú)”，1=“有”；X4為CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0=“無(wú)”，1=“有”（表3）。診斷模型的陰性預(yù)測(cè)值為89.89%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為45.16%，準(zhǔn)確度為78.33%（表4）。

表3 食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷模型

表4 診斷模型的評(píng)價(jià) n （%）

根據(jù)診斷模型，繪制ROC曲線。分析結(jié)果顯示，AUC為 0.827（95%CI：0.767～0.886），約登指數(shù)為0.530，靈敏度和特異度分別為70.97% 和82.02%。診斷模型的截?cái)嘀禐?.298，大于此值認(rèn)定為高風(fēng)險(xiǎn)，小于此值認(rèn)定為低風(fēng)險(xiǎn)（圖1）。

3 討論

中國(guó)是食管鱗癌發(fā)病率較高的國(guó)家之一，因其侵襲性較高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較早的特點(diǎn)，食管鱗癌的總體預(yù)后仍舊不佳[12]。手術(shù)是治療食管鱗癌的主要手段，但對(duì)于食管中下段鱗癌的淋巴結(jié)清掃范圍目前尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)。食管中下段鱗癌的三野淋巴結(jié)清掃已成為日本食管外科的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但目前因其手術(shù)過(guò)程復(fù)雜、術(shù)后并發(fā)癥較多等原因，未在世界范圍內(nèi)推廣[13]。如何能夠有效地鑒別食管中下段鱗癌的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)仍是胸外科醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)。

本研究通過(guò)對(duì)240例食管中下段鱗癌患者的臨床病理資料的分析，發(fā)現(xiàn)共62例（25.8%）出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。通過(guò)Logistic回歸分析確定了腫瘤最大徑、食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

腫瘤最大徑是食管鱗癌的重要預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，一度被提議寫入食管癌TNM分期系統(tǒng)[14]。Haisley等[15]研究表明，食管癌腫瘤長(zhǎng)度每增加1 cm，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率會(huì)增加3.55倍。淋巴轉(zhuǎn)移是食管鱗癌重要的轉(zhuǎn)移途徑，食管管壁及周圍有著豐富的淋巴脈管網(wǎng)絡(luò)，使得食管腫瘤細(xì)胞一旦侵入黏膜下層，便可隨縱向的淋巴管系統(tǒng)發(fā)生區(qū)域、雙向或跳躍的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可在一定程度上反映腫瘤的侵襲能力[16-17]。喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)是食管鱗癌最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位之一，是患者不良預(yù)后的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[18]。有研究報(bào)道，喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管鱗癌患者的中位生存期為24個(gè)月，顯著低于無(wú)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者（83個(gè)月）[19]。從解剖學(xué)位置看，喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)位于頸部和胸部的交界處，因此有研究指出喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)可能是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前哨淋巴結(jié)[20]。Li等[21]研究表明，食管中下段鱗癌中發(fā)生喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為50.8%，而無(wú)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為28.2%。本研究發(fā)現(xiàn)喉返神經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移結(jié)局的影響最大。CT是目前評(píng)估食管癌腫瘤大小和淋巴結(jié)狀態(tài)的一種常規(guī)檢查方法，該評(píng)估方式具有方便、無(wú)創(chuàng)和相對(duì)價(jià)格便宜等應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。既往有報(bào)道CT評(píng)估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為30.0%～64.7%[22-23]。在本研究中，CT可作為可靠的評(píng)估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的手段。

本研究將影響食管中下段鱗癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素納入診斷模型后分析，結(jié)果顯示AUC為 0.827，截?cái)嘀禐?.298，對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為70.97% 和82.02%，說(shuō)明該診斷模型具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。這些獨(dú)立危險(xiǎn)因素中腫瘤最大徑和CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可在術(shù)前檢查中獲得，食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可通過(guò)術(shù)中快速冰凍病理獲得，由此說(shuō)明該診斷模型在臨床實(shí)踐應(yīng)用中具有一定的可行性。

綜上所述，腫瘤最大徑、食管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CT診斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建的診斷模型，可有效評(píng)估食管中下段鱗癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。本研究屬于單中心回顧性研究，相對(duì)樣本量較小，所以存在一定的局限性，后續(xù)仍需要前瞻性、多中心、大樣本的研究來(lái)增加研究結(jié)果的可靠性。