范可欣 朱鵬匯 王云 王勇軍 張寧潔

胎母輸血綜合征（fetomaternal hemorrhage syndrome，F(xiàn)MH）是指一定量的胎兒紅細(xì)胞經(jīng)由破損的胎盤絨毛間隙進(jìn)入母體血循環(huán)，造成胎兒不同程度的失血及母親和胎兒溶血性反應(yīng)的臨床癥候群[1]。嚴(yán)重的FMH可以造成新生兒嚴(yán)重貧血、胎兒非免疫性水腫等不良圍產(chǎn)期結(jié)局，甚至危及胎兒生命，其占死產(chǎn)原因的14%[2]。然而，大多數(shù)情況下胎兒出血為持續(xù)發(fā)生且量較小，因此臨床癥狀不典型、起病隱匿，臨床醫(yī)生普遍缺乏對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，從而導(dǎo)致早期宮內(nèi)診斷困難[3]，通常于不良孕產(chǎn)結(jié)局發(fā)生后才得到確診。目前臨床上尚無(wú)有效的預(yù)測(cè)FMH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的手段。近年來(lái)，人工智能方法在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展迅速，利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)模型也已開始廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，為我們探究各種疾病、發(fā)掘新的研究角度提供了新的技術(shù)手段[4-6]。本研究擬基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建FMH預(yù)測(cè)模型，旨在輔助臨床診療中盡早識(shí)別診斷FMH并有效干預(yù)治療。

材料與方法

1 數(shù)據(jù)資料 本研究納入2019年6月～2020年12月于中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院產(chǎn)科進(jìn)行產(chǎn)檢的孕婦總共1933名。納入標(biāo)準(zhǔn)為：孕周在6～42周（孕早期：6～12周；孕中期：13～27周；孕晚期：28～42周）在我院進(jìn)行產(chǎn)檢，并獲得知情同意的孕婦（倫理批件編號(hào)：20191009）。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）存在嚴(yán)重貧血、鐮刀細(xì)胞性貧血、遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)存在癥、珠蛋白生成障礙性貧血的孕婦；2）由于非病理性原因終止妊娠的孕婦；3）未在我院生產(chǎn)的孕婦；4）可查閱的相關(guān)資料記錄不完整的孕婦。相關(guān)定義：1）FMH：經(jīng)過改良Kleihauer-Betke（K-B）試驗(yàn)[7]估算胎兒失血量超過2 mL的孕婦，即至少有2 mL胎兒紅細(xì)胞轉(zhuǎn)移到了母親血液循環(huán)的孕婦；2）大量胎母輸血：將胎母輸血量高于30 mL的患者定義為大量胎母輸血；3）產(chǎn)前血紅蛋白：是指該婦女分娩前48 h內(nèi)所測(cè)得的血紅蛋白水平。

2 數(shù)據(jù)收集 本研究收集了已知或推測(cè)可能與FMH發(fā)生相關(guān)的特征變量。主要包括孕產(chǎn)婦的一般情況（年齡、身高、體重、胎齡、懷孕次數(shù)、妊娠次數(shù)、流產(chǎn)次數(shù)、圍產(chǎn)期增加體重、單胎/雙胎、是否為體外人工受精、產(chǎn)時(shí)孕周）、產(chǎn)前檢查情況（孕婦血紅蛋白水平、孕婦ABO血型、孕婦Rh血型、孕婦血小板抗體檢測(cè)、孕婦甲胎蛋白水平、孕婦血紅蛋白F（HbF）水平、孕婦血清炎癥細(xì)胞因子水平（IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IL-17A）、胎盤分級(jí)、羊水指數(shù)、臍動(dòng)脈阻力、胎心監(jiān)護(hù)情況）、孕婦合并癥及并發(fā)癥（疤痕子宮、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、妊娠合并子宮肌瘤、妊娠合并貧血、胎膜早破、前置胎盤、是否存在生殖道感染）、產(chǎn)婦分娩情況（生產(chǎn)方式、產(chǎn)時(shí)出血）、圍產(chǎn)兒結(jié)局（Apgar'1分鐘評(píng)分、Apgar'5分鐘評(píng)分）等。

3 FMH實(shí)驗(yàn)室診斷檢測(cè) 隨機(jī)收集2019年6月～2020年12月來(lái)醫(yī)院做產(chǎn)檢的孕婦EDTA抗凝全血標(biāo)本利用改良版的K-B試驗(yàn)進(jìn)行初篩，取收集到的EDTA抗凝全血制作血涂片，選取成年男性抗凝全血標(biāo)本作為陰性對(duì)照，取同型臍帶血作為陽(yáng)性對(duì)照。并進(jìn)一步估算胎兒失血量。初篩陽(yáng)性的孕婦血樣采用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證[8]。流式細(xì)胞術(shù)所用FITC-抗HbF單克隆抗體試劑盒購(gòu)自美國(guó)Invitrogen公司，流式細(xì)胞分析儀FACSCalibur購(gòu)自美國(guó)BD公司。

4 預(yù)測(cè)模型的建立 本研究通過對(duì)患者數(shù)據(jù)進(jìn)行收集構(gòu)建數(shù)據(jù)集，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗，剔除離群值，對(duì)于缺失值多使用多重插補(bǔ)進(jìn)行估算，而對(duì)于缺失比例過高的特征變量，為了不影響模型結(jié)果判斷予以剔除。本研究主要使用遞歸特征消除法（recursive feature elimination，RFE）對(duì)FMH預(yù)測(cè)中的關(guān)鍵特征變量進(jìn)行篩選。

為了能夠更好地構(gòu)建、驗(yàn)證模型，本研究將所收集到的數(shù)據(jù)隨機(jī)分成訓(xùn)練集（70%）和測(cè)試集（30%）。在訓(xùn)練集中采用RFE篩選出的特征變量，采用包括了極端梯度提升決策樹（eXtreme Gradient Boosting，XGBoost）模型[9]、梯度提升決策樹（gradient boosting decision tree，GBDT）模型[10]、隨機(jī)森林模型（random forest，RF）[11]、K近鄰算法模型（k-nearest neighbor，KNN）[12]、自適應(yīng)提升算法模型（adaptive boosting，Adaboost）[13]、樸素貝葉斯模型（naive bayes，NB）[14]、支持向量機(jī)模型（support vector machine，SVM）[15]、多層感知器模型（multi-layer perceptron，MLP）[16]以及邏輯回歸模型（logistic regression，LR）等9種方法來(lái)構(gòu)建模型，并對(duì)所構(gòu)建的模型性能進(jìn)行對(duì)比。由于部分模型不能自動(dòng)處理缺失值，因此，我們使用多重插補(bǔ)的方法來(lái)對(duì)缺失值進(jìn)行填補(bǔ)。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本研究中的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)主要運(yùn)用SPSS 25.0、Python 3.6進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：1）服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（mean±SD）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；2）不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)±四分位數(shù)表示，采用Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；3）計(jì)數(shù)資料使用頻數(shù)（%）來(lái)表示，卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法用于組間比較（P＜0.05即差異為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型采用Python軟件包進(jìn)行建模，十折交叉驗(yàn)證主要用于模型效能驗(yàn)證，評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇受試者工作特征曲線下的面積（AUC），其面積越大，則表明模型的預(yù)測(cè)效能更好。

結(jié)果

1 臨床資料 本研究納入2019～2020年在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院進(jìn)行產(chǎn)檢的1933名孕婦血液進(jìn)行K-B試驗(yàn)檢測(cè)，排除患有相關(guān)血液疾病、未在我院分娩的181名孕婦后，最終納入1752名孕婦資料進(jìn)行分析（圖1所示）。

圖1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)流程圖

2 胎母輸血預(yù)測(cè)模型構(gòu)建 研究中將1226名（70%）孕婦的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集進(jìn)行模型構(gòu)建，526（30%）名孕婦的數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證集。在訓(xùn)練組中，128名（10.44%）孕婦在圍產(chǎn)期發(fā)生了FMH，1098名孕婦沒有發(fā)生FMH。在驗(yàn)證組中，54名（10.27%）孕婦在圍產(chǎn)期發(fā)生了FMH，472名孕婦沒有發(fā)生FMH。根據(jù)表1不難發(fā)現(xiàn)，各特征變量在訓(xùn)練集和測(cè)試集中的分布均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 胎母輸血綜合征預(yù)測(cè)模型訓(xùn)練集、測(cè)試集數(shù)據(jù)分布比較

續(xù)表1

3 胎母輸血預(yù)測(cè)模型性能比較 納入所采集特征指標(biāo)（表1）及回歸分析所得的危險(xiǎn)因素（高齡、雙胎妊娠、懷孕次數(shù)更多、妊娠伴有子宮肌瘤、行人工體外受精、胎兒生長(zhǎng)受限、妊娠伴子癇前期），運(yùn)用RFE再次對(duì)特征變量進(jìn)行篩選，分別采用8種機(jī)器學(xué)習(xí)算法和傳統(tǒng)邏輯回歸模型對(duì)孕婦是否在圍產(chǎn)期發(fā)生胎母輸血進(jìn)行預(yù)測(cè)。其模型性能效果如圖所示，通過十折交叉驗(yàn)證對(duì)其分別進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)XGBoost模型表現(xiàn)出明顯的預(yù)測(cè)優(yōu)勢(shì)，其測(cè)試集AUC為0.808，準(zhǔn)確率達(dá)0.76。其性能明顯優(yōu)于AUC僅為0.681的傳統(tǒng)邏輯回歸模型和其他7個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型（如圖2）。

圖2 構(gòu)建的9種預(yù)測(cè)模型AUC比較

模型性能結(jié)果比較詳見表2，根據(jù)約登指數(shù)，建議模型XGBoost的最佳預(yù)測(cè)概率臨界值為0.74，靈敏度和特異度分別為0.75和0.80。邏輯回歸模型LR的最佳cutoff值為0.74，其靈敏度僅為0.55，特異度為0.76。

表2 九種模型預(yù)測(cè)性能比較

討論

由于缺少特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)MH的早期診斷十分困難，因此常被臨床醫(yī)生所忽視。臨床上常常是出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、水腫甚至死胎后，才得到診斷。隨著人工智能技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的廣泛使用，基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立精確的預(yù)測(cè)模型已廣泛應(yīng)用于心臟手術(shù)、骨科、兒科等領(lǐng)域，CHEN等[6]基于機(jī)器學(xué)習(xí)算法和生存分析相結(jié)合建立對(duì)IgA腎病結(jié)局進(jìn)行預(yù)測(cè)的模型；AL'AREF等[17]利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法不僅挖掘出了接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者相關(guān)危險(xiǎn)因素中的一些新聯(lián)系，而且還實(shí)現(xiàn)了對(duì)該類患者住院死亡率的預(yù)測(cè)；JO等[18]使用梯度提升機(jī)算法建立了全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后輸血的預(yù)測(cè)模型，顯示出良好的預(yù)測(cè)性能。該技術(shù)具有高效、高精準(zhǔn)性、能夠有效挖掘隱藏在海量數(shù)據(jù)中隱藏關(guān)系等特點(diǎn)。能夠直接應(yīng)用于個(gè)體是機(jī)器學(xué)習(xí)的一大優(yōu)點(diǎn)，特別是在處理像醫(yī)療問題這樣的復(fù)雜的大數(shù)據(jù)時(shí)，它比傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法有更多的優(yōu)勢(shì)，其不僅能從多個(gè)數(shù)據(jù)模塊中進(jìn)行學(xué)習(xí)，有效地識(shí)別與患者結(jié)局相關(guān)的變量、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)相關(guān)危險(xiǎn)因素、從復(fù)雜的數(shù)據(jù)中探索規(guī)律并建立數(shù)學(xué)模型，而且，還可以在驗(yàn)證的過程中具有反復(fù)校正的能力[19]。

本研究納入2019～2020年在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院進(jìn)行產(chǎn)檢的1933名孕婦血液進(jìn)行K-B試驗(yàn)檢測(cè)，排除患有相關(guān)血液疾病、未在我院分娩的181名孕婦后，最終納入1752名孕婦資料進(jìn)行分析。隨后通過對(duì)患者數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)集構(gòu)建，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗，剔除離群值，對(duì)于缺失值多使用多重插補(bǔ)進(jìn)行估算，而對(duì)于缺失比例過高的特征變量，為了不影響模型結(jié)果判斷予以剔除。由于在機(jī)器學(xué)習(xí)中不同特征變量對(duì)于結(jié)果的影響存在差異，因此，為了提升模型的精確性、降低模型的復(fù)雜性，需要針對(duì)與預(yù)測(cè)結(jié)局相關(guān)的特征進(jìn)行篩選。本研究主要使用RFE對(duì)FMH預(yù)測(cè)中的關(guān)鍵特征變量進(jìn)行篩選，最終得到年齡、體重、羊水指數(shù)等特征變量，隨后將1226名（70%）孕婦的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集進(jìn)行模型構(gòu)建，526（30%）名孕婦的數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證集。在訓(xùn)練集中采用RFE篩選出的特征變量，采用包括了XGBoost模型在內(nèi)的9種方法來(lái)構(gòu)建“胎母輸血綜合征預(yù)測(cè)模型”，并對(duì)所構(gòu)建模型的性能進(jìn)行對(duì)比。由于部分模型不能自動(dòng)處理缺失值，因此，我們使用多重插補(bǔ)的方法來(lái)對(duì)缺失值進(jìn)行填補(bǔ)。通過十折交叉驗(yàn)證對(duì)9種方法分別進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)XGBoost模型表現(xiàn)出明顯的預(yù)測(cè)優(yōu)勢(shì)，其測(cè)試集AUC為0.808，準(zhǔn)確率達(dá)0.760。其性能明顯優(yōu)于AUC僅為0.681的傳統(tǒng)邏輯回歸模型和其他7個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型。

本研究發(fā)現(xiàn)所建立的XGBoost模型具有較強(qiáng)的區(qū)分性，預(yù)測(cè)性能好，表現(xiàn)出令人滿意的特異性和敏感性。該模型的成功建立，我們后續(xù)可以利用所構(gòu)建的模型，映射到可視化網(wǎng)頁(yè)，醫(yī)生僅需要通過網(wǎng)頁(yè)輸入孕婦相關(guān)信息，便可得到其是否有發(fā)生FMH的風(fēng)險(xiǎn)，從而及時(shí)幫助臨床醫(yī)生識(shí)別高危人群，減少漏診的風(fēng)險(xiǎn)。此外，還可以針對(duì)不同孕婦的孕周和疾病嚴(yán)重程度對(duì)其制定個(gè)體化診療方案，盡早對(duì)患者進(jìn)行救治，從而改善胎兒不良妊娠結(jié)局。

本研究尚存在一定的局限性，首先，本研究?jī)H對(duì)單中心數(shù)據(jù)進(jìn)行研究分析，所建立的模型并不具備普適性，有必要擴(kuò)大樣本量、納入其他中心的數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行完善。總之，本研究運(yùn)用8種機(jī)器學(xué)習(xí)算法和傳統(tǒng)邏輯回歸模型構(gòu)建了預(yù)測(cè)孕婦圍產(chǎn)期是否發(fā)生FMH的模型，并分別對(duì)其性能進(jìn)行了比較，從而挑選出一款綜合預(yù)測(cè)性能最佳的模型，探索FMH的早期預(yù)測(cè)方法，對(duì)FMH的早期臨床診斷和早期干預(yù)具有積極意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突