姜 丹，羅博文，梁志海，黃振寧

（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內科，南寧 530021）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是各種病因導致的一種胰腺急性炎癥，是臨床上常見的急腹癥之一[1]。有研究顯示，當AP發(fā)生無菌性胰腺壞死時患者死亡率接近15%，而發(fā)生感染性胰腺壞死時AP死亡率高達30%～39%[2]。在臨床上早期識別胰腺壞死高風險對AP患者有著重要意義。目前臨床上用于預測AP嚴重程度的評分系統(tǒng)多為入院時評分或入院48 h后評分，且一些指標受治療等因素的影響及影像學難以反復檢查等，為此存在評分項目繁多、不可重復使用、動態(tài)評估連續(xù)性差、早期預測價值較差及未針對胰腺壞死風險進行量化評估等缺點，限制了早期發(fā)現(xiàn)胰腺壞死高風險的可能[3]。研究表明，血清標志物如C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）、血清鈣（Ca2+）、甘油三酯（triglyceride，TG）等與AP 胰腺壞死及預后相關[4]，低血容量狀態(tài)也是AP 胰腺壞死、預后不良的危險因素[5]，且入院24～48 h 內平均動脈壓、血細胞比容（hematocrit，HCT）和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）等[6]指標可用于評估患者病情進展情況，其中血清標志物TG尚未被現(xiàn)行的評分系統(tǒng)納入。本研究旨在分析影響AP發(fā)生胰腺壞死的獨立預測因素，構建AP患者胰腺壞死預測模型，并對模型進行評價、驗證，以期能為臨床實踐提供經(jīng)驗，改善AP患者的預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2009年1月至2018年12月在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院住院治療的AP 患者，所有患者住院期間均行腹部CT 檢查，入院24 h 完善血壓、血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、血清脂肪酶（lipase，LPS）、血清淀粉酶（amylase，AMS）、CRP、Ca2+、血清TG、乳酸脫氫酶（lactate hehydrogenase，LDH）、總膽固醇（total cholesterol，TC）等實驗室檢查。病例納入標準：（1）均符合《中國急性胰腺炎診治指南（2013年，上海）》[7]中的診斷標準；（2）年齡≥16歲；（3）病例資料完整。排除標準：（1）經(jīng)內鏡逆行性胰膽管造影術（ERCP）術后AP 患者；（2）入院48 h 內出院或提前放棄治療患者；（3）復發(fā)性AP患者；（4）既往有嚴重心腦血管疾病、嚴重肝腎功能障礙、惡性腫瘤患者。

根據(jù)腹部CT檢查結果將患者分為胰腺壞死組和非胰腺壞死組，根據(jù)入院24 h 內平均動脈血壓、BUN、HCT是否達到液體復蘇終點[11]分為容量正常組和容量不足組：容量正常組（平均動脈壓＞8.65 kPa，BUN＜7.14 mmol/L 且0.35≤HCT≤0.44），容量不足組（平均動脈壓≤8.65 kPa，BUN≥7.14 mmol/L，HCT＞0.44或HCT＜0.35）。

1.2 研究方法 收集胰腺壞死組與非胰腺壞死組患者的臨床資料及前期檢查結果進行病例對照研究，包括性別、年齡、病因（膽石癥、飲酒、高TG血癥等）、入院24～48 h 平均動脈血壓、白細胞計數(shù)（white blood cell，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，HB）、HCT、CRP、AMS、LPS、白蛋白（albumin，ALB）、谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉氨酶（glutamic oxalacetic transaminase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、谷酰轉肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、血清Ca2+、BUN、肌酐（creatinine，Cr）、TC、TG、LDH及腹部CT檢查結果。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)間距[M（P25～P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；使用SPSS 22.0和R語言進行統(tǒng)計分析、預測模型構建、評價、驗證。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 胰腺壞死組與非胰腺壞死組患者基本資料對比 共納入AP 患者980 例，其中男668 例，女312例；輕癥AP（MAP）618例，中度重癥AP（MSAP）267例，重癥AP（SAP）95例；平均年齡（48.9±16.1）歲；病因方面，胰腺壞死組酒精性、高TG血癥性發(fā)生率較非胰腺壞死組高，而膽源性疾病發(fā)生率較非胰腺壞死組低（P＜0.05）；胰腺壞死組較非胰腺壞死組女性比例高、液體容量達標少（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2 胰腺壞死組與非胰腺壞死組患者實驗室檢查結果對比 胰腺壞死組WBC、PT、CRP、LPS、ALB、ALT、ALP、BUN、LDH、TC、TG較非胰腺壞死組高，血清Ca2+較非胰腺壞死組低（均P＜0.05）；兩組HB、HCT、AMS、DBIL、TBIL、GGT、AST、Cr 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者入院24～48 h檢驗結果比較 M（P25～P75）

2.3 lasso 回歸篩選變量 由單因素分析可見，AP患者性別、年齡、病因、液體容量是否達標、WBC、PT、CRP、LPS、ALB、ALT、ALP、BUN、LDH、TC、TG、Ca2+與胰腺壞死相關（P＜0.05），運用R 語言對單因素分析有意義的變量行l(wèi)asso回歸分析，篩選出液體容量達標、酒精性胰腺炎、膽源性胰腺炎、高TG 血癥性胰腺炎、CRP、LPS、ALB、ALT、ALP、Ca、LDH、TG變量與胰腺壞死相關，見圖1。

圖1 lasso回歸分析結果

2.4 對lasso回歸分析篩選出的變量納入二元多因素Logistic 回歸分析 將液體容量達標、酒精性胰腺炎、膽源性胰腺炎、高TG 血癥性胰腺炎、CRP、LPS、ALB、ALT、AKP、Ca、LDH、TG 變量納入二元Logistic 回歸分析模型，結果顯示：AP 患者入院時CRP 升高、血清Ca2+濃度降低、TG 增高是影響胰腺壞死的獨立危險因素（P＜0.05），液體容量達標、膽石癥是AP 發(fā)生胰腺壞死的保護因素（P＜0.05），見表3。

表3 AP患者發(fā)生胰腺壞死的Logistic回歸分析結果

2.5 AP 胰腺壞死預測模型的構建及列線圖展示、應用舉例 將上述獨立預測因素構建預測模型并繪制列線圖，見圖2。預測模型的臨床應用示例：1位確診AP的患者，病因是非膽源性AP（11分），入院完善HCT、BUN、平均動脈血壓檢查評估為液體容量未達標狀態(tài)（8分），CRP為200 mg/L（32分），血清Ca2+為1.8 mmol/L（52 分），TG 為15 mmol/L（10分），總分為112分，對應胰腺壞死發(fā)生風險為70%。

圖2 胰腺壞死預測模型列線圖

2.6 AP患者發(fā)生胰腺壞死預測模型的評價 區(qū)分度：該模型ROC 曲線線下面積（AUC）和C 指數(shù)為0.798（95%CI：0.765～0.831），C 指數(shù)在0.710～0.900之間。根據(jù)ROC曲線可計算出此模型最佳臨界值為0.195，靈敏度為0.724，特異度為0.799，見圖3。校準度：理想曲線（Ideal）表示AP發(fā)生胰腺壞死的預測概率與實際概率相同，運用校準曲線（Biascorrectd）與理想曲線是否一致以評估模型的校準度，Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗顯示，χ2=10.843，P=0.21（P＞0.05），見圖4。臨床有效性：胰腺壞死預測模型決策曲線顯示，如果閾概率在0.056～0.660，AP 患者在本研究設計的列線圖指導下進行醫(yī)療干預的收益高于全部治療的收益，見圖5。內部驗證：對本模型采用Bootstrap法對數(shù)據(jù)重復1 000次抽樣進行模型的內部驗證，以評價此臨床預測模型是否可重復、穩(wěn)定、可靠，計算C指數(shù)為0.793，大于0.700。

圖3 胰腺壞死預測模型的ROC曲線

圖4 胰腺壞死預測模型校準曲線與理想曲線

圖5 胰腺壞死預測模型決策曲線

3 討論

AP 發(fā)病后輕重表現(xiàn)不同、臨床差異較大，伴有胰腺壞死的AP 患者出現(xiàn)胰腺感染的風險增加，約1/3 胰腺壞死AP 患者在病程中可出現(xiàn)胰腺感染，胰腺感染性壞死伴持續(xù)性器官衰竭AP患者病死率明顯上升，可高達50%～80%[8]。AP 及胰腺壞死的發(fā)病機制尚不完全清楚，目前被大多數(shù)學者接受的學說[9]有胰酶自身消化學說、炎性因子學說、胰腺腺泡內鈣超載學說、微循環(huán)障礙學說等。本次研究通過回顧性資料分析，發(fā)現(xiàn)CRP和TG升高、血清Ca2+濃度下降及液體容量未達標是AP發(fā)生胰腺壞死的獨立危險因素，與現(xiàn)有的理論及研究相符。

急性膽源性胰腺炎（acute biliary pancreatitis，ABP）相比其他病因如高TG血癥、酒精性胰腺炎等CTSI 評分更低，更少發(fā)生胰腺壞死[10]，與本研究中膽石癥是AP發(fā)生胰腺壞死的保護因素的的結論存在一致性，可能是由于ABP早期胰腺局部病變相對其他病因（高TG血癥、酒精等）較輕，多為水腫型胰腺炎，加之目前ERCP診療術在臨床上的廣泛應用，可明顯改善ABP預后，減少胰腺局部及全身并發(fā)癥的發(fā)生[11]。

有研究顯示，高TG血癥能夠加重AP的胰腺損傷[12]。Anderson等[13]研究發(fā)現(xiàn)，高TG血癥性胰腺炎（HTGP）病情更重，HTGP更容易發(fā)生全身性炎癥反應綜合征（SIRS）和多器官功能障礙綜合征（MOF）[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，TG 是AP 發(fā)生胰腺壞死的獨立危險因素，且預測模型發(fā)現(xiàn)胰腺壞死發(fā)生率與TG 水平呈正相關關系，由此可見，早期降低TG 水平可減少胰腺壞死風險，從而改善AP預后。

Peng等[15]研究表明，血清Ca2+的降低與AP中持續(xù)性發(fā)生率的升高顯著相關，Ca2+水平是快速評估AP 患者持續(xù)性器官衰竭、預后不佳的有價值的工具。本研究發(fā)現(xiàn)，胰腺壞死組較非胰腺壞死組血清Ca2+濃度顯著降低，血清Ca2+降低是AP發(fā)生胰腺壞死的獨立危險因素，血清Ca2+濃度與胰腺壞死發(fā)生率呈負相關關系，血清Ca2+濃度越低，胰腺壞死發(fā)生率越高。

CRP是一種非特異性急性期反應蛋白，AP發(fā)病時CRP會升高，且CRP水平反映AP炎癥程度，是預測疾病嚴重程度、并發(fā)癥和死亡率的重要指標[16]，且與感染性胰腺壞死相關[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，胰腺壞死組CRP 值高于非胰腺壞死組，是AP 發(fā)生胰腺壞死的獨立危險因素，CRP 與AP 發(fā)生胰腺壞死呈正相關關系，提示臨床工作中對于早期AP 應關注CRP水平。AP發(fā)生時可引起大量體液丟失，嚴重時可達循環(huán)血量40%，組織及器官灌注不足，增加胰腺局部并發(fā)癥及多器官功能衰竭風險，大大提高患者病死率[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，液體容量達標是AP發(fā)生胰腺壞死的保護因素，與國外一些研究結果一致。

與以往的AP 嚴重程度評分系統(tǒng)相比，該預測模型中預測因素臨床資料容易獲取，不受時間限制，可重復性好，且預測因素少、經(jīng)濟有效，可以在患者起病早期預測胰腺壞死程度，指導臨床醫(yī)師辨別患者疾病進展方向，需嚴密觀察病情，及早調整治療策略，減少并發(fā)癥的發(fā)生，縮短患者住院時間、減輕醫(yī)療費用，改善患者預后，降低病死率。

綜上，AP 胰腺壞死的獨立預測因素為膽石癥、血清TG、血清Ca2+、CRP、液體容量狀態(tài)，通過R 語言將上述獨立預測因素構建臨床預測模型，結果顯示該預測模型的靈敏度為0.724，特異度為0.799，靈敏度和特異度良好，進一步證實該模型有良好的區(qū)分度，有較高的預測價值。通過區(qū)分度、校準度、臨床有效性及內驗證后，證明該臨床預測模型有較高的預測價值、穩(wěn)定可靠、具有可重復性，可在臨床中試用評估AP患者發(fā)生胰腺壞死風險。