雷森，黎昕，龍官保，胡走肖，王凡，張海宏，吳宇，蔡常春

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院肝膽胰外科，湖北 武漢 430014

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)是惡性腫瘤中第三大致死原因，在過去的幾十年里，其發(fā)病率持續(xù)上升[1-2]。HCC侵犯至膽管形成膽管癌栓臨床上較少見，僅占HCC的0.53%～12.9%[3-6]。由于類似的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征，易被誤診為膽管癌、膽道結(jié)石、膽管炎等，導(dǎo)致臨床治療產(chǎn)生延誤，失去最佳治療時機(jī)。目前關(guān)于HCC合并膽管癌栓的診治報道較少，本文報道2例臨床上罕見的HCC合并膽管癌栓病例，1例為肝內(nèi)腫瘤原發(fā)灶較小且甲胎蛋白(AFP)陰性，另1例為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)合并膽管癌栓，結(jié)合這2例病例資料對近年來HCC合并膽管癌栓的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧。

病 例 資 料

例1：男性，64歲，因“上腹部疼痛1 d”于2021年7月9日入院，1 d前因進(jìn)食油膩食物后出現(xiàn)上腹部脹痛不適，伴皮膚發(fā)黃。既往乙型肝炎病史30年。體檢：皮膚鞏膜明顯黃染，右上腹壓痛無反跳痛。完善相關(guān)實驗室檢查，結(jié)果見表1。B超：肝形態(tài)不規(guī)整，肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，膽囊壁毛糙。上腹部增強(qiáng)CT：匯管區(qū)-膽總管上段占位(圖1)；肝門區(qū)、肝內(nèi)膽管輕度擴(kuò)張；肝硬化；門靜脈期肝內(nèi)明顯強(qiáng)化灶；膽囊炎。MRI+磁共振胰膽管成像(MRCP)：匯管區(qū)膽管壁增厚，管腔狹窄伴彌散受限(圖2)；肝臟信號異常，考慮鐵過載；肝硬化；膽囊炎；左右肝管及左葉部分膽管擴(kuò)張。初步診斷：膽管占位性病變；膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎；梗阻性黃疸；乙型肝炎小三陽(HBsAg、HbeAb、HbcAb陽性)。行抗感染、護(hù)肝及退黃等治療，擬行經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管成像(ERCP)明確診斷，病人及家屬拒絕，經(jīng)上述治療后黃疸指標(biāo)及CA19-9降至正常，病人于2021年7月20日要求出院。

為進(jìn)一步明確診斷，病人于2021年8月6日再次入院，完善相關(guān)實驗室檢查，結(jié)果見表1。B超：肝硬化，膽囊壁毛糙，肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，膽總管內(nèi)異?；芈?。上腹部增強(qiáng)CT：肝內(nèi)散在結(jié)節(jié)樣小強(qiáng)化灶(圖3)；MRI+MRCP：匯管區(qū)-膽總管上段稍增粗伴肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，肝門部膽管癌(Ⅱ型)可能；肝硬化；膽囊炎。匯管區(qū)-膽總管上段占位伴彌散受限(圖4)；左右肝管及左葉部分膽管擴(kuò)張程度略減輕；肝硬化；肝臟信號異常，考慮鐵過載；膽囊炎。正電子發(fā)射斷層顯像-CT(PET-CT)：肝總管下段-膽總管起始部管壁增厚，早期相代謝輕度增高，延遲相代謝消退；肝內(nèi)膽管輕度擴(kuò)張，代謝不高；膽囊炎；全身其余部位未見惡性腫瘤征象。

表1 病人第1次及第2次住院常見實驗室檢查結(jié)果

病人于2021年8月13日在全身麻醉下行剖腹探查術(shù)，最終行S5段肝腫瘤切除術(shù)+膽囊切除術(shù)+肝內(nèi)病灶消融術(shù)+膽總管探查T管引流術(shù)。術(shù)中見肝臟呈肝硬化表現(xiàn)，未觸及明顯腫瘤，打開膽總管可見癌栓樣腫物(圖5)，送快檢報腺癌，肝臟來源可能性大，診斷為膽管癌栓。膽道鏡探查確認(rèn)膽管無殘留及浸潤后，置入T管。在肝表面行超聲探查，可及S3(1.2 cm)、S5(0.6 cm)及S8(0.8 cm)段小占位，結(jié)合術(shù)前CT及超聲相同征象，考慮為肝內(nèi)多發(fā)相同性質(zhì)腫瘤，切除S5段腫瘤，對S1、S8段腫瘤行射頻消融。術(shù)后病檢：(膽管內(nèi)腫物)符合HCC(圖6)。(S5段)高-中分化HCC；免疫組織化學(xué)：Hepatocyte、細(xì)胞角蛋白(CK)8/18(+)，Glypican-3(散在+)，CD10(散在+)，癌胚抗原(叢管狀+)，CK7、Arginase-1(部分+)，CK19(-)，CD34示竇周毛細(xì)血管化，AFP(-)，D2-40示脈管，Ki-67 LI約10%。術(shù)后恢復(fù)順利出院，定期隨訪，至今未見明顯復(fù)發(fā)。

例2：男性，93歲，以“劍突下疼痛3 d、加重1 d”于2021年9月1日入院，2014年診斷為HCC行肝癌切除術(shù)，術(shù)后行5次肝動脈栓塞化療(TACE)。體檢：皮膚、鞏膜輕度黃染，無壓痛和反跳痛。上腹部增強(qiáng)CT(圖7)：肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)，肝右葉局限性膽管擴(kuò)張；膽總管擴(kuò)張，腔內(nèi)密度稍高。實驗室檢查：總膽紅素126.7 μmol/L，直接膽紅素78.3 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶156.3 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶173.4 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶251.5 U/L，堿性磷酸酶184 U/L，大便潛血試驗及AFP、癌胚抗原、糖類抗原(CA)19-9均為陰性。診斷：HCC伴膽管癌栓；梗阻性黃疸。入院后暫予護(hù)肝、退黃、解痙等治療。MRI+MRCP(圖8)：肝多發(fā)占位；膽總管輕度增寬，下端局部增強(qiáng)病灶。經(jīng)治療后總膽紅素逐漸下降，結(jié)合病史考慮膽管癌栓脫落，繼續(xù)行護(hù)肝、退黃治療，肝功能進(jìn)一步恢復(fù)后行TACE及靶向免疫治療，治療后無明顯不良反應(yīng)，予以出院。

討 論

HCC合并膽管癌栓在臨床上并不常見，由Lin等[7]1975年首次報道，Lin等將伴有梗阻性黃疸的HCC歸為“黃疸型肝癌”(icteric hepatoma)[8]。膽管癌栓多發(fā)生于膽總管中上段，肉眼下特征為灰白或棕綠色柱狀或條索狀物質(zhì)，多數(shù)與膽管壁無緊密粘連，質(zhì)軟易碎[9]。根據(jù)所在位置可分為肉眼膽管癌栓(癌栓位于第一、第二級分支膽管或肝總管)和鏡下膽管癌栓(癌栓位于三級或更遠(yuǎn)端分支膽管)[10]，肉眼膽管癌栓由于常引起梗阻性黃疸而相關(guān)報道研究相對較多，鏡下膽管癌栓常于術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)，受關(guān)注較少。

膽管癌栓真正的形成機(jī)制尚不明確，先前研究表明可能為以下幾種發(fā)生機(jī)制[11]：(1)肝癌細(xì)胞直接侵入肝內(nèi)膽管；(2)肝癌細(xì)胞侵入靜脈及淋巴管后逆行侵犯膽管壁；(3)門靜脈癌栓侵犯鄰近膽管；(4)肝癌細(xì)胞沿神經(jīng)鞘的間隙侵入膽管壁；(5)肝癌細(xì)胞侵犯膽管的營養(yǎng)血管并穿破膽管上皮，進(jìn)入膽管腔內(nèi)。膽管癌栓是否侵犯膽管對癌栓擴(kuò)散方式、手術(shù)切除范圍以及腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移均有重大意義。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)[10， 12-13]，膽管癌栓一般不黏附在膽管壁上或僅以蒂黏附于膽管壁，可以輕松去除，因此膽總管切開取栓術(shù)+受累肝段肝切除術(shù)是一種合理的手術(shù)方式，但曾弘等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，膽管癌栓極可能以Paget病樣方式擴(kuò)散(膽管癌栓通過膽管上皮上下擴(kuò)散)，Peng等[15]研究發(fā)現(xiàn)膽管癌栓可能源于Hering管中的肝干/祖細(xì)胞，并且可能首先形成一些原發(fā)病變在肝內(nèi)膽管內(nèi)，因此目前對于是否切除肝外膽管仍存在爭議。

HCC合并膽管癌栓無特異性癥狀，一般以右上腹不適、腹痛、發(fā)熱、黃疸等為首要表現(xiàn)，癌栓可壞死脫落使膽管再通而形成波動性黃疸，有時癌栓脫落會引發(fā)胰腺炎為首要表現(xiàn)[16-17]。臨床上容易誤診為膽管癌、膽道結(jié)石、膽管炎等，特別是在肝內(nèi)腫瘤較小或未見明顯病灶、AFP陰性以及CA19-9異常升高的情況時，正如病例1，由于肝內(nèi)未見明顯病灶且AFP陰性，術(shù)前極易誤診為膽管癌。

術(shù)前診斷目前主要依賴于影像學(xué)檢查：(1)超聲能夠發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)較大腫物，膽管癌栓表現(xiàn)為管腔內(nèi)稍低回聲或等回聲的軟組織影，梗阻平面以上膽管擴(kuò)張，此外，彩色多普勒超聲可提示癌栓內(nèi)血供情況[12]，內(nèi)鏡超聲對于區(qū)分息肉型膽管癌也有一定價值[18]；(2)CT是常用的診斷方式之一，平掃期肝內(nèi)病灶和膽管癌栓的表現(xiàn)為低密度影，癌栓梗阻平面以上表現(xiàn)為膽管擴(kuò)張，增強(qiáng)檢查動脈期肝內(nèi)病灶和膽管癌栓表現(xiàn)為高密度影，靜脈期呈低密度影[19]；(3)MRI及MRCP診斷準(zhǔn)確率高，建議作為首選影像學(xué)診斷方法[20]，可清晰地顯示肝內(nèi)病灶、膽管癌栓的大小形態(tài)以及肝內(nèi)外膽管狀態(tài)等，MRCP檢查膽管內(nèi)充盈缺損、膽管顯像突然截斷﹑梗阻平面以上膽管擴(kuò)張等是膽管癌栓的典型表現(xiàn)；(4)ERCP可較為直觀地顯示膽管梗阻部位及狹窄程度，并可取活檢進(jìn)行病理檢查，但屬于有創(chuàng)檢查，可能會引起胰腺炎、感染、消化道穿孔等并發(fā)癥。對于膽管癌栓尚無特異性血清標(biāo)志物，多數(shù)病人常出現(xiàn)血清總膽紅素升高，可同時伴有堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶增高，但特異度不高。Tan等[21]報道L-瓜氨酸和D-天冬氨酸可能是膽管癌栓潛在的標(biāo)志物。膽道鏡檢查對于膽管癌栓的鑒別診斷具有重要價值，Inoue等[22]報道1例采用膽道鏡診斷膽管癌栓的病例，尤其是肝硬化病人，當(dāng)不能排除膽管癌栓時，應(yīng)考慮膽管鏡檢查，霉菌樣組織碎片是脫落的膽管癌栓的典型特征。結(jié)合病例1，對于肝內(nèi)未見明顯腫瘤合并膽管癌栓的病人，術(shù)前診斷極為困難，具有肝硬化病史或乙型肝炎病史的病人，即使AFP陰性，結(jié)合影像學(xué)典型表現(xiàn)也應(yīng)考慮膽管癌栓的潛在可能性，可行術(shù)中超聲或膽道鏡檢查進(jìn)一步明確診斷。

目前膽管癌栓的分型主要依據(jù)癌栓累及不同級別的膽管，國際上有Ueda分型[23]、Satoh分型[5]、日本肝癌研究小組分型[24]等，但沒有循證依據(jù)表明這些分型對于治療方式選擇和改善預(yù)后有重要意義[25]。國內(nèi)共識編寫委員會推薦使用程樹群團(tuán)隊提出的分型[20]，該分型是目前唯一同時包含膽管癌栓范圍和膽紅素的臨床分型，可在一定程度上指導(dǎo)治療方式選擇，提出將膽管癌栓分為肝內(nèi)型和肝外型[26]：(1)肝內(nèi)型(Ⅰ型)，即癌栓位于肝內(nèi)，其中Ⅰa型為膽管二級分支及以上癌栓，Ⅰb為膽管二級分支癌栓；(2)肝外型(Ⅱ型)，即癌栓位于肝/膽總管內(nèi)，其中Ⅱa型為總膽紅素<300 μmol/L，Ⅱb型為總膽紅素≥300 μmol/L。

手術(shù)治療為主的綜合治療是目前一線治療方式，治療原則是最大程度清除或控制肝癌及膽管癌栓，減少術(shù)后復(fù)發(fā)。主要手術(shù)方式有以下幾種：(1)肝癌切除+膽總管切開取癌栓術(shù)+T管引流術(shù)，適用于肝癌可切除且肝外膽管增粗并能觸及癌栓者；(2)肝癌切除+肝外膽管切除術(shù)+膽-腸吻合術(shù)，適用于術(shù)中快速病理證實膽管癌栓侵犯膽管壁或與膽管壁粘連致密，不易分離者；(3)膽總管切開取癌栓+T管引流術(shù)，適用于HCC體積過小而不能在術(shù)前、術(shù)中發(fā)現(xiàn)，或HCC鄰近重要血管難以切除以及肝功能儲備差等情況；(4)肝移植術(shù)，目前缺少相關(guān)治療的大宗報道，主要問題為術(shù)后腫瘤高復(fù)發(fā)率；(5)減黃手術(shù)，適用于Ⅱb型轉(zhuǎn)換為Ⅱa型進(jìn)行手術(shù)者，合并梗阻性黃疸時間超過4周或急性膽管炎或合并營養(yǎng)不良的高齡病人[20]；(6)射頻消融術(shù)，趙向前等[27]回顧14例病例發(fā)現(xiàn)，對于不能手術(shù)切除的肝癌合并膽管癌栓病人，射頻消融安全有效，能明顯減少取癌栓過程中出血。Cui等[28]發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮膽管內(nèi)射頻消融術(shù)和膽道金屬支架置入術(shù)在技術(shù)上可能是安全可行的選擇。此外，術(shù)后聯(lián)合TACE、放射治療、抗病毒治療以及靶向免疫治療，可在一定程度上降低復(fù)發(fā)率和改善病人生存[20]。

目前，合并膽管癌栓對HCC病人遠(yuǎn)期生存是否產(chǎn)生影響，以及膽管癌栓是否作為HCC的獨立危險因素，仍存在爭議。Navadgi等[29]的Meta分析顯示，HCC合并膽管癌栓病人與不伴膽管癌栓的HCC病人相比，兩者的術(shù)后1年和3年生存率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但前者的5年生存率較低。一項日韓多中心研究表明[30]，膽管癌栓對生存影響并沒有血管侵犯那么顯著，預(yù)后主要受腫瘤分期及肝功能影響，積極手術(shù)對HCC合并膽管癌栓病人遠(yuǎn)期生存有較大改善。但Orimo等[10]、Yang等[31]、Pang等[32]研究表明HCC合并膽管癌栓病人生存率明顯低于不伴膽管癌栓的HCC病人。Lu等[33]研究建議巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)(BCLC)增加膽管癌栓以更好地評估HCC病人預(yù)后。Yang等[34]研究表明肝切除術(shù)后合并膽管癌栓HCC病人的1、2、3年總生存率及無病生存率顯著低于合并門靜脈癌栓的HCC病人。由于此病發(fā)病率較低，往往大多數(shù)研究納入病例數(shù)較少，組間病例存在較大的異質(zhì)性，且大多數(shù)研究基于回顧性研究，因此仍需進(jìn)一步的大樣本高質(zhì)量研究論證。

HCC術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率很高，結(jié)合病例2，對于術(shù)后復(fù)發(fā)的病人，尤其是合并有黃疸者應(yīng)高度重視是否有膽管癌栓發(fā)生。部分病例肝內(nèi)原發(fā)灶不易發(fā)現(xiàn)，雖同時合并有膽石癥，臨床上仍需警惕膽管癌栓的可能。本組2例病人經(jīng)保守治療之后均不再腹痛、黃疸消退，例1病人治療后CA19-9降至正常，臨床表現(xiàn)上極似膽石癥?？傊?，盡管目前對于HCC合并膽管癌栓的診治有了一定的經(jīng)驗與共識，但膽管癌栓的形成機(jī)制尚不明確、術(shù)前誤診率較高、現(xiàn)有臨床分型還不完善、國內(nèi)專家共識循證等級還較低，這些仍需更多學(xué)者努力。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

(本文圖1～圖8見封四)