張遙 尹翮翔 王文君 徐雁

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，是青壯年非創(chuàng)傷性致殘的最主要原因[1]。一項(xiàng)基于住院患者的研究顯示，我國成人MS患病率為0.288/10萬，全國約有3萬例MS患者[2]。目前針對(duì)我國MS患者臨床結(jié)局和治療現(xiàn)狀的研究不多，且均以復(fù)發(fā)為終點(diǎn)，較少關(guān)注獨(dú)立于臨床發(fā)作以外的殘疾進(jìn)展和影像活動(dòng)。2021年中國MS患者生存報(bào)告顯示，62.8% 患者過去1年中至少復(fù)發(fā)1次，提示我國MS患者復(fù)發(fā)控制欠佳[3]。近年來，無疾病活動(dòng)(no evidence of disease activity，NEDA)已成為評(píng)估MS臨床結(jié)局的新指標(biāo)。其中，NEDA-3定義為同時(shí)在以下3個(gè)維度無疾病活動(dòng)，即無復(fù)發(fā)、殘疾進(jìn)展及磁共振成像(magnetic resonance imagine MRI)活動(dòng)性證據(jù)，在全球范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究[4]，但在我國至今僅有1篇報(bào)道涉及NEDA-3[5]，且我國MS患者總體實(shí)現(xiàn)NEDA-3(即NEDA-3達(dá)標(biāo))的情況不詳。治療方面，我國MS疾病修正治療(disease modifying treatment，DMT)選擇有限[6]，尚無針對(duì)醫(yī)生隨訪頻率和治療策略調(diào)整相關(guān)報(bào)道。

阿德爾菲(Adelphi)MS疾病特定計(jì)劃TM(disease specific programme，DSP)數(shù)據(jù)是一個(gè)包含醫(yī)生和MS患者的綜合數(shù)據(jù)，可從醫(yī)生和患者不同角度綜合、系統(tǒng)地反映MS患者臨床結(jié)局、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和醫(yī)生治療決策等情況[7-8]，該數(shù)據(jù)收錄了包括中國在內(nèi)的全球MS患者及其醫(yī)生的相關(guān)數(shù)據(jù)。一項(xiàng)基于其中中國MS患者數(shù)據(jù)的研究顯示，我國MS患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)隨擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)評(píng)分(expanded disability status scale，EDSS)增加而顯著增加[9]。本研究旨在通過二次分析阿德爾菲MS DSP數(shù)據(jù)中中國患者及其醫(yī)生相關(guān)數(shù)據(jù)，反映我國MS患者臨床結(jié)局和醫(yī)生治療決策現(xiàn)狀。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象本研究數(shù)據(jù)資料來源于阿德爾菲MS DSP數(shù)據(jù)(圖1)[8]。收集了2021年6月至8月期間我國9個(gè)省/直轄市(安徽、北京、廣東、湖北、江蘇、遼寧、陜西、上海和四川)三級(jí)醫(yī)院的神經(jīng)內(nèi)科與康復(fù)科醫(yī)生及其MS患者相關(guān)數(shù)據(jù)。醫(yī)生入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)能完成患者診療相關(guān)信息記錄；(2)每個(gè)月至少診療3例MS患者；(3)積極參與MS治療和管理?；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)2017年McDonald 診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]確診為MS；(2)年齡≥18歲；(3)自出生以來一直在中國大陸生活；(4)康復(fù)科醫(yī)生入組的MS患者EDSS評(píng)分≥6。

注：MS：多發(fā)性硬化；EDSS：擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)評(píng)分；DSP：疾病特定計(jì)劃 圖1 阿德爾菲MS DSP方案的三個(gè)階段

1.2 方法DSP數(shù)據(jù)變量收集資料，包括：(1)患者人口學(xué)資料、診斷過程、臨床癥狀、復(fù)發(fā)相關(guān)數(shù)據(jù)、EDSS評(píng)分、MRI結(jié)果、治療過程和并發(fā)癥等；(2)醫(yī)療資源利用情況(如藥物、住院、就診咨詢、檢測及其他家庭護(hù)理等)；(3)患者自我報(bào)告數(shù)據(jù)(如患者對(duì)疾病狀態(tài)的自我評(píng)估、治療方式偏好、生活質(zhì)量、因MS而造成的工作和生活場所的改變、MS相關(guān)的非醫(yī)療直接花費(fèi)、工作生產(chǎn)力情況等)。

本研究終點(diǎn)主要包括患者臨床結(jié)局、隨訪頻率和醫(yī)生治療策略調(diào)整。臨床結(jié)局用NEDA-3評(píng)估，定義為無臨床復(fù)發(fā)、無MRI病灶活動(dòng)并無殘疾進(jìn)展。其中，無MRI病灶活動(dòng)定義為過去12個(gè)月內(nèi)無任何新T1、T2或Gd增強(qiáng)病灶。殘疾進(jìn)展定義為：若基線EDSS評(píng)分≤5分，則EDSS較基線評(píng)分增加至少1分；若基線EDSS評(píng)分>5分，則EDSS評(píng)分較基線評(píng)分增加至少0.5分[11]。

本研究對(duì)復(fù)發(fā)緩解型MS(relapsing remitting MS，RRMS)、繼發(fā)進(jìn)展型MS(secondary progressive MS，SPMS)、原發(fā)進(jìn)展型MS(primary progressive MS，PRMS)三組不同疾病亞型的患者進(jìn)行包括年齡、性別、就業(yè)情況、首診情況等基線資料進(jìn)行了組間比較，對(duì)各亞型患者不同種DMT藥物使用的比例、啟動(dòng)用藥時(shí)間與治療滿意度進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)與組間比較；評(píng)估了患者臨床復(fù)發(fā)、殘疾進(jìn)展與MRI病灶活動(dòng)患者比例，并計(jì)算了NEDA-3達(dá)標(biāo)率；并對(duì)當(dāng)使用DMT的患者出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)、殘疾進(jìn)展與MRI病灶活動(dòng)時(shí)醫(yī)生是否改變治療決策的比例進(jìn)行了分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，三組均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者采用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，三組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，三組比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料與診療情況具體見表1。本研究共納入160名醫(yī)生和956例MS患者。在956例患者中，女性患者654例(68.4%)，平均年齡(43.1±12.3)歲；770例(80.5%)患者為RRMS，103例(10.8%)患者為SPMS，83例(8.7%)患者為PRMS；從發(fā)病到首診時(shí)間平均為(0.14±0.18)年；116例(14.1%)長期生病、退休或失業(yè)的患者報(bào)告該狀態(tài)由MS導(dǎo)致。

表1 患者的人口學(xué)資料與診療情況

(1)在隨訪方面，88%醫(yī)生以每3～6個(gè)月/次的頻率對(duì)患者進(jìn)行臨床評(píng)估，95%醫(yī)生以每3～12個(gè)月/次的頻率行MRI評(píng)估。在過去12月內(nèi)，患者平均就診次數(shù)為(6.4±4.7)次，MRI檢查次數(shù)平均為(1.7±0.8)次，EDSS評(píng)估次數(shù)中位數(shù)(四分位數(shù))為0.0(0.0，1.0)次；其他評(píng)估認(rèn)知功能(如數(shù)字符號(hào)模式試驗(yàn)和信息處理速度等試驗(yàn))和上肢功能(9孔柱試驗(yàn))的檢查在臨床中應(yīng)用較少。

(2)在DMT用藥方面，287例(30.1%)患者接受DMT治療〔其中51例(5.3%)患者超適應(yīng)證應(yīng)用利妥昔單抗〕，272例(28.5%)患者接受除DMT以外的超適應(yīng)證藥物治療(包括免疫抑制劑嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤與環(huán)磷酰胺)，395例(41.4%)患者未接受任何預(yù)防復(fù)發(fā)治療。在所有RRMS中，28.0%(215例/769例)患者接受規(guī)范DMT；在所有SPMS與PPMS患者中，接受規(guī)范DMT的比例分別為36.9%(38例/103例)與41.5%(34例/82例)。接受規(guī)范DMT的患者比例在RRMS、SPMS、PPMS三組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，兩兩比較結(jié)果顯示RRMS患者接受正規(guī)DMT治療的比例顯著低于PPMS患者(P<0.05)。所有患者開始DMT的時(shí)間中位數(shù)(四分位數(shù))為確診后2.5(1.0，5.4)年。與RRMS(P<0.01)和PPMS(P<0.05)患者相比，SPMS患者啟動(dòng)DMT的中位時(shí)間顯著偏晚，為確診后9.0(4.3，11.8)年。在DMT滿意度方面，研究顯示38.3%(363例)患者為中度-完全不滿意，三組患者間滿意度存在顯著差異(P<0.01)，兩兩比較結(jié)果顯示SPMS患者中度-完全不滿意比例〔53.5%(54例)〕顯著高于RRMS患者(P<0.01)。

2.2 臨床結(jié)局過去12個(gè)月內(nèi)，在臨床復(fù)發(fā)方面，874例參與調(diào)查的患者中，274例(31.4%)患者無復(fù)發(fā)，462例(52.8%)患者復(fù)發(fā)1次，138例(15.8%)患者復(fù)發(fā)≥2次，51.1%(447例)患者臨床復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度為中重度；在殘疾進(jìn)展方面，末次EDSS評(píng)分為(4.2±2.3)分，33.6%(184例)患者在過去12個(gè)月內(nèi)有EDSS進(jìn)展；在MRI病灶活動(dòng)性方面，最后3次MRI檢查顯示，出現(xiàn)新增或擴(kuò)大T1病灶、T2病灶、Gd增強(qiáng)病灶的患者比例分別為67.4%(584例)、68.8%(596例)和44.9%(389例)；540例數(shù)據(jù)信息完整患者中，過去12個(gè)月實(shí)現(xiàn)NEDA-3達(dá)標(biāo)率為27.4%(148例)。

在過去12個(gè)月內(nèi)無臨床復(fù)發(fā)的患者中，有17.5%(48例)患者有EDSS進(jìn)展，分別有55.5%(152例)、56.6%(155例)和29.6%(81例)患者在最后3次MRI檢查中出現(xiàn)新增或擴(kuò)大的T1病灶、T2病灶、Gd增強(qiáng)病灶。

2.3 醫(yī)生治療策略調(diào)整患者臨床復(fù)發(fā)1次時(shí)，57.8%(553例)患者的醫(yī)生與患者討論后更改治療方案；患者臨床復(fù)發(fā)2次時(shí)，94.4%(902例)患者的醫(yī)生經(jīng)與患者討論后或強(qiáng)烈建議調(diào)整方案；患者臨床復(fù)發(fā)3次時(shí)，100%(956例)患者的醫(yī)生會(huì)討論后或直接調(diào)整方案。60.9%(582例)患者的醫(yī)生在患者無復(fù)發(fā)但有殘疾進(jìn)展時(shí)選擇調(diào)整治療方案，但在無臨床發(fā)作僅有MRI新發(fā)病灶時(shí)，僅有37.9%(362例)患者的醫(yī)生會(huì)選擇調(diào)整治療方案。

3 討論

本研究首次全面報(bào)道了中國患者的診療現(xiàn)狀、臨床結(jié)局，以及國內(nèi)MS的治療決策調(diào)整情況。本調(diào)研結(jié)果顯示我國MS患者多發(fā)于青壯年女性，RRMS為主，與既往國內(nèi)研究結(jié)果保持一致[3，9]。在隨訪方面，國內(nèi)大部分醫(yī)生可達(dá)到對(duì)患者每3～6個(gè)月進(jìn)行1次臨床評(píng)估、每6～12個(gè)月進(jìn)行1次影像學(xué)評(píng)估，均達(dá)到國際推薦的隨訪頻率[12]。但在MS規(guī)范治療方面，國內(nèi)MS治療現(xiàn)狀尚不容樂觀。

3.1 DMT現(xiàn)狀國內(nèi)MS患者接受DMT比例不足，DMT啟動(dòng)延遲。首先，國內(nèi)接受規(guī)范DMT的患者比例僅為30.1%，遠(yuǎn)低于歐洲(高達(dá)90%)[13]。其次，目前國內(nèi)DMT啟動(dòng)存在延遲，平均長達(dá)2.5年，SPMS治療延遲更是長達(dá)8年。大量文獻(xiàn)證實(shí)，確診后盡早啟動(dòng)高效DMT較延遲治療更能使患者獲益[14]。國內(nèi)可選擇DMT藥物種類少，醫(yī)藥費(fèi)用負(fù)擔(dān)大，對(duì)疾病早期治療重視程度不夠，是大量中國MS患者未及時(shí)采取規(guī)范化DMT的重要原因。值得注意的是，對(duì)不同亞型患者DMT的使用調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)盡早啟動(dòng)DMT的RRMS患者卻有很高比例并未進(jìn)行任何預(yù)防復(fù)發(fā)的治療(43.6%)，而進(jìn)展型患者正規(guī)DMT比例反而高于RRMS(RRMS、SPMS、PPMS患者比例分別為 28.0%、36.9%、41.5%，P=0.011)。這可能源于疾病早期因癥狀較輕對(duì)早期啟動(dòng)DMT的重視不足，而當(dāng)患者進(jìn)入進(jìn)展階段殘疾較重時(shí)方開始重視規(guī)范的治療。第三，目前患者治療滿意度低，逾1/3患者對(duì)治療中度-完全不滿意，且SPMS患者比例顯著高于RRMS患者，這可能與SPMS患者啟動(dòng)DMT普遍延遲、療效欠佳、殘疾進(jìn)展快相關(guān)。當(dāng)然，由于本調(diào)查并未進(jìn)行基線資料比較，上述因果關(guān)系尚有待進(jìn)一步研究論證。綜上所述，確診后盡快啟動(dòng)規(guī)范化DMT，提高患者滿意度，是目前國內(nèi)MS治療領(lǐng)域亟待解決的問題。

3.2 臨床結(jié)局不同于以往僅關(guān)注臨床復(fù)發(fā)的國內(nèi)大樣本調(diào)研[3]，本調(diào)研首次從臨床復(fù)發(fā)、殘疾進(jìn)展與影像活動(dòng)三個(gè)維度來評(píng)價(jià)國內(nèi)MS患者的臨床結(jié)局。目前國內(nèi)2/3 MS患者在過去1年內(nèi)仍存在臨床復(fù)發(fā)。即使是過去1年內(nèi)無臨床復(fù)發(fā)，仍有超過半數(shù)在最近3次MRI中發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性病灶，17.5% 患者存在殘疾進(jìn)展，上述結(jié)果佐證了沉默的殘疾進(jìn)展與無癥狀影像學(xué)活動(dòng)病灶的存在[15]。歐洲大樣本研究亦支持無癥狀病灶的存在[16]，比例與本研究基本一致。近年來，國際上提出的NEDA綜合了臨床復(fù)發(fā)、殘疾進(jìn)展與影像活動(dòng)，已作為更高治療目標(biāo)廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)與實(shí)踐[5]。本研究是中國首次在大樣本MS中評(píng)估NEDA-3達(dá)標(biāo)狀態(tài)，即使在2020—2021年，我國NEDA-3達(dá)標(biāo)率(27.4%)仍遠(yuǎn)低于歐美國家數(shù)年前水平[17]。而本研究納入的醫(yī)生多來自三級(jí)甲等醫(yī)院，具有豐富診療經(jīng)驗(yàn)，數(shù)據(jù)已能夠代表國內(nèi)診治相對(duì)規(guī)范的水平。上述資料提示我國MS治療現(xiàn)狀距離治療達(dá)標(biāo)還有較大差距。

3.3 DMT換藥決策在換藥決策方面，目前中國醫(yī)生仍以復(fù)發(fā)作為判斷療效和換藥的主要考慮因素，對(duì)于不伴復(fù)發(fā)的殘疾進(jìn)展和MRI病灶活動(dòng)的治療調(diào)整相對(duì)不積極。然而，美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(American Academy of Neurology，AAN)發(fā)布的DMT 實(shí)踐指南推薦DMT治療時(shí)間足夠達(dá)到完全起效并且依從性好的患者，如果在1年內(nèi)發(fā)生1次或多次復(fù)發(fā)，或兩個(gè)及以上明確的MRI新發(fā)病灶，或殘疾進(jìn)展，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮更換另一種DMT[12]。全球多中心數(shù)據(jù)庫MSBase研究顯示，當(dāng)MRI出現(xiàn)新病灶時(shí)，即使無復(fù)發(fā)，超過60% 正接受DMT的患者會(huì)調(diào)整用藥[18]。因此，本調(diào)查提示目前國內(nèi)對(duì)MS患者無臨床復(fù)發(fā)的影像活動(dòng)與殘疾進(jìn)展的關(guān)注度不足，對(duì)于NEDA-3不達(dá)標(biāo)患者存在治療惰性，相比國外指南與臨床實(shí)踐均更為保守。這種治療調(diào)整積極性方面的差別可能也與長期以來國內(nèi)相對(duì)有限的DMT選擇有關(guān)，是未來國內(nèi)DMT策略有待改進(jìn)的方面。

本研究局限性主要來源于阿德爾菲MS DSP研究設(shè)計(jì)本身：(1)橫斷面研究設(shè)計(jì)不能進(jìn)行因果推斷。(2)MS患者分布在9個(gè)省/直轄市的三級(jí)醫(yī)院，存在一定選擇偏倚。但該研究設(shè)計(jì)通過如下方法在一定程度上提高數(shù)據(jù)的代表性：(1)納入研究的醫(yī)院覆蓋了周邊部分區(qū)域患者；(2)采用連續(xù)取樣設(shè)計(jì)(納入MS患者為研究期間連續(xù)來研究中心就診的患者)，未主觀從中挑選患者以避免選擇偏倚。此外，本研究人口學(xué)和臨床特征與既往研究保持總體一致，亦提示該研究的數(shù)據(jù)具有較好代表性。

綜上，本研究是中國首個(gè)應(yīng)用阿德爾菲MS DSP方式，對(duì)MS患者進(jìn)行的多中心、大規(guī)模研究。結(jié)果顯示，國內(nèi)MS患者疾病活動(dòng)尚未得到充分控制，NEDA-3達(dá)標(biāo)率較低，與發(fā)達(dá)國家相比具有較大差距。上述結(jié)果可能與國內(nèi)MS患者接受DMT比例不足、DMT啟動(dòng)延遲以及在出現(xiàn)疾病活動(dòng)時(shí)醫(yī)生調(diào)整策略相對(duì)保守有關(guān)，這增加了我國MS患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致長期預(yù)后不良。隨著越來越多新的DMT藥物可及和藥物轉(zhuǎn)換策略的優(yōu)化，我國MS患者長期預(yù)后將會(huì)迎來新轉(zhuǎn)機(jī)。