呂孟澄 蔡星星 章悅 衛(wèi)杰

1 病例報告患者男性，48歲，因“進行性雙下肢麻木乏力20余天”于2020-07-26入溫州醫(yī)科大學(xué)附屬蒼南醫(yī)院?；颊叽舜稳朐?0余天前無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢乏力及末端麻木，無其他癥狀。癥狀進行性加重至上樓需拐杖支撐，麻木發(fā)展至大腿，2020-07-06于外院查頭顱及胸部CT：頭顱未見明顯異常；胸部可見雙側(cè)乳腺發(fā)育(圖1)，予營養(yǎng)神經(jīng)等治療后效果欠佳，遂來院診治，以“急性吉蘭-巴雷綜合征(GBS)？”收入。既往有高血壓病、頭部隱痛及雙側(cè)眼球外展受限病史3年，未正規(guī)治療，訴平時有視物成雙，但可正常生活。兩系三代否認遺傳病史，否認吸毒及酗酒史，否認口服激素類藥物及抗精神藥物史。查體：血壓 165/95 mmHg，全身皮膚未見色素沉著及紅斑，淺表淋巴結(jié)未及腫大，乳腺可見發(fā)育，心肺無特殊，其余內(nèi)科查體未見異常。?？撇轶w：神清，雙側(cè)眼球外展受限，其余腦神經(jīng)未見異常，雙上肢肌力5級，肌張力正常，腱反射減弱，雙下肢肌力3級，肌張力下降，腱反射未引出，四肢末端深淺感覺稍下降，雙側(cè)指鼻試驗陰性，雙下肢跟膝脛試驗無法配合，病理征及腦膜刺激征均陰性。

圖1 患者胸部CT(2020-07-06)表現(xiàn)：可見雙側(cè)乳腺發(fā)育(箭頭所示)

2020-07-27查血常規(guī)、葉酸、維生素B12、肝腎功能、電解質(zhì)及血脂系列、生殖全套(含催乳素、睪酮等)、甲狀腺激素、腫瘤標志物〔含糖類抗原199、甲胎蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、人細胞角蛋白21-1片段(CYFRA21-1)等〕、乙肝表面抗原及梅毒抗體未見異常；2020-07-28行腰穿查腦脊液：壓力185 mmH2O(正常參考值范圍<180 mmH2O)，蛋白0.508 g/L(正常參考值范圍0.15～0.45 g/L)，葡萄糖、白細胞計數(shù)、氯化物、潘氏試驗均未見異常。2020-07-29：胸腰椎MRI未見明顯異常。眼底檢查示：視盤隆起，界限不清，考慮視盤水腫。肌電圖示：重復(fù)電刺激(RNES)示：雙側(cè)尺神經(jīng)、腋神經(jīng)、面神經(jīng)未見異常；體感誘發(fā)電位：深感覺傳導(dǎo)通路損害，右側(cè)明顯；神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查提示：右側(cè)尺神經(jīng)及正中神經(jīng)、雙側(cè)脛神經(jīng)、右側(cè)腓淺神經(jīng)及雙側(cè)腓腸神經(jīng)動作電位(CMAP)波幅均下降，雙側(cè)腓總神經(jīng)、左側(cè)腓淺神經(jīng)CMAP未引出，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)均減慢，F(xiàn)波出現(xiàn)率未見下降，考慮四肢多發(fā)周圍神經(jīng)損害(累及感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)，脫髓鞘繼發(fā)軸索損害)。2020-08-05查血清M蛋白、周圍神經(jīng)節(jié)苷脂全套抗體均陰性；血清副腫瘤抗體：抗Sox1抗體陽性，其余抗GAD65抗體、Zic4抗體、Tr抗體、Ma1抗體、Ma2抗體、Amphiphysin抗體、CV2抗體、Ri抗體、Yo抗體及Hu抗體均陰性。最終診斷Sox1抗體陽性的副腫瘤性周圍神經(jīng)病(PPN)，建議丙種球蛋白治療，但家屬拒絕，遂予甲潑尼龍靜滴500 mg×5 d、240 mg×2 d、60 mg×1 d，并予蘭索拉唑針保胃，甲鈷胺針營養(yǎng)神經(jīng)，補鈣、補鉀等治療。共住院28 d，出院時下肢肌力4級，出院后改口服潑尼松40 mg 1次/d口服維持3個月，出院后約1個月至上級醫(yī)院行全身PET-CT(具體時間不詳)檢查，結(jié)果示未見明顯異常，未找到腫瘤證據(jù)。出院后16個月隨訪，患者癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查肺CT(具體時間不詳)仍未見腫瘤跡象。建議復(fù)查Sox1抗體，患者拒絕。

2 討論副腫瘤綜合征(PNS)是一種神經(jīng)系統(tǒng)多樣化表現(xiàn)的與腫瘤相關(guān)的神經(jīng)免疫性疾病，包括副腫瘤腦脊髓炎、亞急性小腦變性、Lambert Eaton綜合征(LEMS)、PPN等。

PPN是PNS的一個亞型，是一組預(yù)后較差的疾病，抗Hu、Sox1、CV2及amphiphysin抗體等均可侵犯周圍神經(jīng)，從而引起相關(guān)癥狀。其中Sox1抗體是一種能與小腦浦肯野細胞層Bergmann星形膠質(zhì)細胞核特異結(jié)合的自身抗體，主要以亞急性小腦變性、LEMS為多見，累及周圍神經(jīng)時可表現(xiàn)為長度依賴的感覺異常及肢體無力，肌束震顫，腱反射下降等下運動神經(jīng)元損害，重者可出現(xiàn)四肢近端及軀干肌肉萎縮。肌電圖表現(xiàn)為失神經(jīng)自發(fā)電位，CMAP下降，傳導(dǎo)速度下降。腦脊液常無殊，部分患者可有蛋白升高。如有原發(fā)腫瘤，則更加支持PPN的診斷。

本例患者雙下肢肌力下降、腱反射消失，伴有感覺障礙，病理征陰性，定位在周圍神經(jīng)，結(jié)合Sox1抗體陽性，最終診斷為PPN。此患者中年亞急性起病，需考慮炎癥性、酒精及中毒引起的周圍神經(jīng)病、神經(jīng)梅毒，腫瘤性等；該病易誤診為GBS等炎癥性周圍神經(jīng)疾病，但患者F波出現(xiàn)率未下降，M蛋白及神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陰性且Sox1抗體陽性故可排除。PPN與炎癥性周圍神經(jīng)病的治療大致相同，均可采用丙種球蛋白、血漿置換、糖皮質(zhì)激素沖擊等治療，但兩者遠期預(yù)后卻相差甚遠，故本患者后期隨訪中應(yīng)注意腫瘤篩查。其次患者RNES無高頻遞增的表現(xiàn)及自主神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，不符合LEMS合并感覺性周圍神經(jīng)病的診斷?；颊叻裾J飲酒史，結(jié)合其梅毒抗體、葉酸、維生素B12水平，可排除營養(yǎng)障礙導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病及神經(jīng)梅毒。另外，患者長期頭部隱痛、雙側(cè)展神經(jīng)麻痹可能原因為Sox1抗體介導(dǎo)的長期顱高壓，使展神經(jīng)受壓于雙側(cè)顳骨巖尖部。而患者為男性，卻出現(xiàn)乳腺發(fā)育現(xiàn)象，而甲狀腺功能及生殖全套正常，既往又未口服激素類藥物及引起催乳素升高的抗精神病藥等特殊藥物，可排除垂體功能障礙，考慮為遠隔效應(yīng)所致。故對于不明原因的乳腺發(fā)育，需考慮存在腫瘤遠隔效應(yīng)的可能。

既往3篇文獻報道共12例Sox1抗體陽性的PNS患者，但隨訪4年，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，累及周圍神經(jīng)時也表現(xiàn)為軸突損害和混合感覺運動癥狀[1-3]，本例患者與之相符。本患者未發(fā)現(xiàn)腫瘤，可能有以下原因：(1)隨訪時間較短。參照PNS診斷標準[4]，疑診PNS應(yīng)隨訪5年，此患者目前隨訪16個月，需繼續(xù)隨訪。(2)僅Sox1抗體陽性并不能反映腫瘤存在。劉競麗等[5]研究認為，Sox1抗體與VGCC抗體同時存在時引起LEMS，方可預(yù)測SCLC的可能。故Sox1抗體可能與副腫瘤神經(jīng)病變相關(guān)，也可能是由非副腫瘤疾病或免疫介導(dǎo)的一種抗體[1]。

目前對于PPN的治療包括兩方面：一是原發(fā)腫瘤的切除、放化療；二是免疫治療，包括糖皮質(zhì)激素沖擊、血漿置換、丙種球蛋白治療等。此外，還可予補充維生素、葉酸等對癥治療。本例患者予糖皮質(zhì)激素沖擊后癥狀好轉(zhuǎn)。

綜上，PPN臨床較罕見，易誤診為其他疾病，應(yīng)引起重視，對可疑患者積極篩查副腫瘤抗體，尋找原發(fā)腫瘤。對于未發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者，要積極尋找病因，分析原因，延長隨訪時間。