王麗君 歐洲 魏明 楊秀 黃悅 翟志遠(yuǎn) 許富貴 佟強(qiáng) 鄭金龍 薛劉軍

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)星形細(xì)胞病是一組累及腦膜、腦、脊髓及視神經(jīng)的綜合征，其影像學(xué)特點(diǎn)為側(cè)腦室旁放射狀線樣強(qiáng)化病灶[1-2]，該病于2016年由梅奧診所首先報(bào)道并命名[3]。近年來(lái)，該疾病的報(bào)道日益增多。現(xiàn)對(duì)南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院診斷的兩例自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的臨床資料總結(jié)并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高神經(jīng)科醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)告患者1男，50歲，因“發(fā)熱伴頭痛10 d”于2020-08-15入作者醫(yī)院。10 d前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，每次持續(xù)數(shù)小時(shí)，發(fā)熱時(shí)間不固定，無(wú)規(guī)律性，熱峰39.1℃，予退熱藥物后體溫可降至正常，藥效減退后仍間斷發(fā)熱，伴頭痛，惡心、嘔吐，頭痛特點(diǎn)為滿頭痛，脹痛，頭痛程度能忍受，并有頭部及上肢不自主抖動(dòng)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對(duì)癥治療，效果欠佳，來(lái)院前1 d出現(xiàn)排尿困難，意識(shí)模糊，胡言亂語(yǔ)，來(lái)作者醫(yī)院急診以“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：病毒性腦炎？”收入院。病程中伴腹脹，食欲欠佳，無(wú)肢體抽搐。否認(rèn)高血壓、糖尿病病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史。體格檢查：T 39.1℃，P 72次/min，R 17次/min，Bp191/100 mmHg，意識(shí)模糊，定向力下降，雙側(cè)瞳孔2.5 mm，對(duì)光反射靈敏，伸舌不合作，疼痛刺激可見(jiàn)四肢躲避動(dòng)作，雙側(cè)腱反射(++)，雙側(cè)巴賓斯基征陽(yáng)性。頸部抵抗，頦胸距2指。腹部膨隆，腸鳴音減弱。入院后當(dāng)日急查血清鈉123.0 mmol/L(137～145 mmol/L；括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)為正常參考值范圍，后文同)，血清氯化物86.3 mmol/L(99～110 mmol/L)，肝腎功能正常。C反應(yīng)蛋白80.4 mg/L/(0～5 mg/L)。游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)1.82 pmmol/L(3.1～6.8 pmmol/L)。丙肝抗體、梅毒螺旋體抗體、人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體、抗核抗體(ANA)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)均陰性，抗nRNP抗體和抗Sm抗體弱陽(yáng)性。結(jié)核感染T細(xì)胞實(shí)驗(yàn)(T-spot)陰性。血清腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原(CA199、CA50、CA72-4)、癌胚抗原(CEA)、非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原211、游離前列腺抗原(FPSA)、總前列腺抗原(TPSA)、神經(jīng)元特異烯醇化酶(NSE)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)及胃泌素釋放肽前體均陰性。胸部CT提示兩肺感染性病變。2020-08-17行腰穿查腦脊液：壓力220 mmH2O(80～180 mmH2O)，細(xì)胞數(shù)73×106/L〔(0～10)×106/L〕，單個(gè)核細(xì)胞比例97%，蛋白2.59 g/L(0.12～0.60 g/L)，氯化物104 mmol/L(120～130 mmol/L)，糖2.05 mmol/L。入院當(dāng)日予抗病毒治療，入院后第3天出現(xiàn)雙下肢無(wú)力、意識(shí)障礙加重，腹部膨隆加重。行腹部立位X線平片及腹部CT檢查示腸梗阻；頭顱磁共振(MRI)增強(qiáng)掃描顯示側(cè)腦室周圍放射狀線樣強(qiáng)化(圖1)；脊髓MRI檢查未見(jiàn)明顯異常。腦電圖顯示兩側(cè)額區(qū)、枕區(qū)少量散在4～7 Hz低中波幅θ波。雙下肢體感誘發(fā)電位顯示右踝部刺激脛神經(jīng)后出現(xiàn)N35、P40、N50波形分化，重復(fù)性差，提示右下肢體感傳導(dǎo)中樞性受損。進(jìn)一步檢測(cè)血清及腦脊液相關(guān)抗體，水通道蛋白4(AQP4)抗體、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)抗體、髓鞘堿性蛋白(MBP)抗體及寡克隆帶均陰性，抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸1型(AMPA1)受體抗體、抗AMPA2抗體、抗γ-氨基丁酸B型(GABAB)受體抗體、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI1)抗體、抗接觸蛋白關(guān)聯(lián)蛋白2(CASPR2)抗體均陰性，抗GFAP抗體血清陰性，腦脊液弱陽(yáng)性(滴度 1∶1；東南大學(xué)神經(jīng)精神疾病研究所，CBA方法檢測(cè))，最終修正診斷為自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病，予大劑量甲潑尼龍沖擊治療，于入院1周及2周后再次復(fù)查腦脊液，細(xì)胞數(shù)及蛋白水平逐步下降(表1)，4周后復(fù)測(cè)腦脊液GFAP抗體轉(zhuǎn)為陰性，患者癥狀明顯改善，好轉(zhuǎn)出院。6個(gè)月后電話隨訪，該患者在外院行經(jīng)支氣管鏡下肺組織活檢術(shù)，病理結(jié)果診斷為肺部小細(xì)胞肺癌。

圖1 患者1 頭顱MRI T1增強(qiáng)表現(xiàn)：軸位顯示兩側(cè)側(cè)腦室旁線樣強(qiáng)化(A圖中箭頭所示)；矢狀位顯示側(cè)腦室旁(箭頭)放射狀線樣強(qiáng)化(B圖中箭頭所示)

表1 兩例自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病患者腦脊液實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化

患者2男，43歲，因“發(fā)熱伴頭痛10 d”于2020-11-03入作者醫(yī)院?；颊呷朐?0 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷發(fā)熱，每次發(fā)熱持續(xù)數(shù)小時(shí)，發(fā)熱時(shí)間不固定，無(wú)規(guī)律性，熱峰39.0℃，予退熱藥物后體溫下降至37.5℃以下，伴頭痛嘔吐，滿頭痛，脹痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢測(cè)腦脊液示：細(xì)胞數(shù)66×106/L，葡萄糖3.04 mmol/L，氯化物 106.4 mmol/L，予以抗病毒等對(duì)癥支持治療。于入院2 d前出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，為求進(jìn)一步治療，來(lái)作者醫(yī)院急診，以“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染”入院。病程中患者無(wú)肢體抽搐，無(wú)尿便失禁。既往有高血壓病史，未規(guī)律治療。體格檢查：T 38.3℃，P 90次/min，R 15次/min，Bp 107/75 mmHg。嗜睡，雙側(cè)瞳孔2.5 mm，對(duì)光反射靈敏，伸舌居中，構(gòu)音正常，雙上肢肌力5級(jí)，雙下肢肌力4級(jí)，雙上肢不自主震顫，雙側(cè)巴賓斯基征陰性。腦膜刺激征陽(yáng)性。入院后檢測(cè)血生化，電解質(zhì)顯示血清鈉120.9 mmol/L，血清氯化物86.1 mmol/L，肝腎功能無(wú)異常。T-spot陰性。丙肝抗體、梅毒螺旋體抗體、HIV抗體及ANA抗體陰性。血清腫瘤標(biāo)志物(項(xiàng)目同病例1)均陰性。再次復(fù)查腦脊液(2020-11-04)：細(xì)胞數(shù)61×106/L，單核細(xì)胞比例98%，蛋白1.79 g/L，葡萄糖2.4 mmol/L，氯化物 102.1 mmol/L。入院后第3天患者排便困難，腹部CT檢查顯示腸道積氣，頭顱MRI平掃及增強(qiáng)顯示兩側(cè)側(cè)腦室旁放射狀線樣強(qiáng)化。頸椎MRI平掃T2序列顯示第 1～4頸髓增粗，髓內(nèi)片狀異常信號(hào)影。頸椎T1增強(qiáng)顯示脊髓中央管強(qiáng)化(圖2)。入院后仍考慮病毒性腦膜腦炎，給予抗病毒治療，2020-11-06進(jìn)行腦脊液宏基因二代測(cè)序(DNA+RNA)，檢出人皰疹病毒4型(EB病毒)?；颊呓邮芸共《局委煟Y狀改善不明顯，為進(jìn)一步鑒別診斷，2020-11-10檢測(cè)血清及腦脊液中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘、寡克隆帶及自身免疫性腦炎抗體，發(fā)現(xiàn)患者腦脊液GFAP抗體弱陽(yáng)性(滴度1∶10；CBA方法檢測(cè)，歐蒙實(shí)驗(yàn)室)，余抗體均為陰性，修正診斷為自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病，給予患者大劑量甲潑尼龍沖擊治療，于入院1周后及2周后再次復(fù)查腦脊液，細(xì)胞數(shù)及蛋白水平逐步下降(表1)，4周后復(fù)測(cè)腦脊液GFAP抗體，轉(zhuǎn)為陰性。患者癥狀改善，好轉(zhuǎn)出院。

圖2 患者2頭顱MRI T1增強(qiáng)掃描表現(xiàn)：軸位顯示兩側(cè)側(cè)腦室旁線樣強(qiáng)化(A圖中箭頭所示)，冠狀位顯示脊髓中央管強(qiáng)化(B圖中箭頭所示)

2 討論自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，該病多數(shù)有前驅(qū)感染癥狀，呈急性或亞急性病程，發(fā)病年齡多為中年，年齡8～103歲，中位年齡44歲。該病臨床癥狀多樣，常見(jiàn)的臨床癥狀為發(fā)熱頭痛，精神癥狀，意識(shí)障礙，尿便障礙等[1]。目前本病尚缺乏確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)。章殷希等[4]提出自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)急性或亞急性起病，臨床表現(xiàn)腦、腦膜、脊髓、視神經(jīng)受累或各種癥狀的組合；(2)MRI顯示腦室旁線樣放射狀強(qiáng)化和(或)脊髓長(zhǎng)節(jié)段受累伴中央強(qiáng)化病灶；(3 )腦脊液GFAP抗體陽(yáng)性；(4)腦活體組織檢查提示小血管周圍炎癥伴小膠質(zhì)細(xì)胞活化；(5)糖皮質(zhì)激素(下文簡(jiǎn)稱“激素”)治療有效；(6)排除其他可能疾病。本組兩例患者均為急性起病，發(fā)熱頭痛后出現(xiàn)意識(shí)障礙、尿便障礙、肢體無(wú)力等癥狀，符合腦膜腦脊髓炎表型；腦脊液GFAP抗體陽(yáng)性，頭顱MRI增強(qiáng)顯示兩側(cè)側(cè)腦室旁放射狀線樣強(qiáng)化，且對(duì)激素治療有效，符合上述自身免疫性GFAP疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。本組患者1不僅出現(xiàn)常見(jiàn)的發(fā)熱、頭痛、肢體無(wú)力等腦膜腦脊髓炎癥狀，還出現(xiàn)少見(jiàn)的錐體外系癥狀如肢體抖動(dòng)[5]，與既往的報(bào)道相符。

自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病具體發(fā)病機(jī)制不詳，目前認(rèn)為病毒感染可能為始動(dòng)因素。文獻(xiàn)報(bào)道該病可繼發(fā)于皰疹病毒感染之后[6]。本組患者2的腦脊液二代宏基因測(cè)序檢測(cè)出EB病毒，提示病毒感染可能為其誘發(fā)因素。另有報(bào)道腫瘤及自身免疫性疾病可能為該病的原因[7]，本組患者1血清抗nRNP抗體及抗Sm抗體弱陽(yáng)性，也提示免疫因素在該病發(fā)病中起到一定作用?；颊?第6個(gè)月隨訪時(shí)于外院診斷為肺部小細(xì)胞肺癌，提示對(duì)該病患者應(yīng)定期進(jìn)行腫瘤篩查。

文獻(xiàn)報(bào)道自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的MRI影像學(xué)特征為垂直于腦室的線樣放射狀血管周圍強(qiáng)化和(或)脊髓長(zhǎng)節(jié)段受累伴中央強(qiáng)化病灶[8]，梅奧診所研究發(fā)現(xiàn)該病頭顱MRI增強(qiáng)掃描顯示側(cè)腦室周圍放射狀強(qiáng)化率為53%[1]，本組兩例患者頭顱MRI增強(qiáng)均顯示兩側(cè)側(cè)腦室旁放射狀強(qiáng)化，患者2脊髓MRI可見(jiàn)脊髓中央管強(qiáng)化，與上述文獻(xiàn)相符。

自身免疫性GFAP星形膠質(zhì)細(xì)胞病患者腰穿查腦脊液，壓力一般正常或輕度升高，白細(xì)胞數(shù)和蛋白水平升高，呈炎性改變。據(jù)報(bào)道，腦脊液GFAP抗體陽(yáng)性在診斷自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病中具有高度靈敏性和特異性，且腦脊液GFPA抗體陽(yáng)性率明顯高于血清[9]。本組兩例患者腦脊液GFAP抗體為弱陽(yáng)性，而血清抗體為陰性，與上述報(bào)道一致。通過(guò)激素治療本組2例患者腦脊液細(xì)胞數(shù)及蛋白水平逐漸下降，提示該病對(duì)激素治療敏感。本組2例患者均于甲潑尼龍沖擊治療后4周，復(fù)查GFAP抗體轉(zhuǎn)為陰性，提示激素治療敏感可能是該病的特征性表現(xiàn)之一，與Yang等[10]研究結(jié)果一致。

本組兩例患者疾病初期出現(xiàn)低鈉血癥，目前僅有少數(shù)研究報(bào)道自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病合并頑固性低鈉血癥，Kimura等[2]報(bào)道該病合并低鈉血癥的發(fā)生率為14.1%(8/57例)。本組兩例患者給予激素治療后，臨床癥狀改善，且血清鈉水平逐漸上升，提示血清鈉可能反映該疾病的轉(zhuǎn)歸，臨床應(yīng)予關(guān)注。

自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病的臨床表現(xiàn)及腦脊液改變?cè)谠缙谂c顱內(nèi)感染較難鑒別，甚至部分患者誤診為結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)，楊華才[11]通過(guò)比較自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病與TBM，發(fā)現(xiàn)TBM的腦脊液壓力、細(xì)胞數(shù)及蛋白水平更高。

綜上，自身免疫性GFAP星形細(xì)胞病是近年來(lái)新認(rèn)識(shí)的一種神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，神經(jīng)科醫(yī)師遇到表現(xiàn)為不明原因的腦膜腦炎、腦炎、脊髓炎或視神經(jīng)炎患者時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行腦脊液GFAP抗體檢測(cè)，如確診該病應(yīng)盡早開(kāi)始免疫治療，以改善癥狀及預(yù)后。