陳海曉，陳靜蕓，浦劍虹，嚴曉云，羌雯慧，蔡紅莉

無癥狀性頸動脈狹窄是指近6個月內僅有輕微頭痛、頭暈的臨床表現(xiàn)，無其他如短暫性腦缺血發(fā)作、卒中等頸動脈狹窄相關的神經(jīng)癥狀［1］。在臨床上無癥狀性頸動脈狹窄程度＜70%一般不作為手術的絕對指征［2］。但值得注意的是，頸動脈狹窄即使未達到手術標準，也可能發(fā)生缺血性卒中等嚴重并發(fā)癥。一旦發(fā)生缺血性卒中，局部腦組織可因缺血缺氧發(fā)生壞死，致死、致殘率極高。據(jù)報道，頸動脈狹窄是缺血性卒中的重要原因，25%～30%的缺血性卒中發(fā)生與頸動脈狹窄有關［3］。有研究表明，對頸動脈狹窄進行早期干預能在一定程度上降低缺血性卒中的發(fā)病風險［4］。但既往文獻大多局限于探討頸動脈狹窄并發(fā)缺血性卒中的機制和危險因素［5］，未能進一步構建其風險量化評估工具，故在個體化干預方面仍面臨較大困難?；诖耍狙芯恐荚跇嫿o癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中風險預測列線圖模型，以期為高危人群篩查和臨床早期干預提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年在南通市第一人民醫(yī)院體檢的無癥狀性頸動脈狹窄患者214例作為研究對象。納入標準：（1）近6個月內無明顯臨床表現(xiàn)，影像學檢查顯示存在頸動脈斑塊并造成管腔狹窄；（2）頸動脈狹窄程度＜70%；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）既往行頸動脈內膜剝落術、頸動脈支架成形術；（2）既往有心肌梗死、腦梗死、頸部化療史；（3）合并神經(jīng)脫髓鞘疾病、腦血管炎、淀粉樣病變等腦血管疾??；（4）合并惡性腫瘤、心肺肝腎器質性病變、免疫系統(tǒng)疾病及血液系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)南通市第一人民醫(yī)院倫理委員會審批（批號：20180814005），所有患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者入院后首次檢測的臨床資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙情況，糖尿?。崭寡牵?.0 mmol/L）、高血壓〔收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓＞90 mm Hg〕、高脂血癥（總膽固醇＞5.72 mmol/L和/或三酰甘油≥1.70 mmol/L）、高同型半胱氨酸血癥（同型半胱氨酸＞15 μmol/L）、貧血（血紅蛋白男性＜120 g/L，女性＜110 g/L）、低白蛋白血癥（白蛋白＜30 g/L）發(fā)生情況，頸動脈狹窄程度、斑塊超聲特點、使用他汀類藥物治療情況和使用抗血小板聚集藥物治療情況。采用彩色多普勒超聲儀（DC-N3S，生產(chǎn)廠家：深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）于最大斑塊位置判斷頸動脈狹窄程度，參照北美癥狀性頸動脈內膜切除試驗（North America symptomatic carotid endarterectomy test，NASCET）提出的標準［6］，狹窄程度=（1-最窄處的頸動脈血流寬度/狹窄遠端正常頸動脈直徑）×100%。

1.2.2 隨訪 體檢后6個月每月進行1次電話隨訪，了解患者病情變化。6個月后每3個月隨訪1次，并追蹤門診記錄，隨訪終點為確診為缺血性卒中，隨訪截至2022-04-30。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用LASSO回歸和多因素Logistic回歸分析探討無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的影響因素；采用R 3.5.3軟件和rms程序包構建列線圖模型。采用一致性指數(shù)（C-index，CI）、校準曲線和ROC曲線評估該列線圖模型的預測效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 214例患者中有41例發(fā)生缺血性卒中，發(fā)生率為19.2%。根據(jù)缺血性卒中發(fā)生情況將患者分為卒中組（n=41）和未卒中組（n=173）。兩組性別、年齡、BMI、吸煙率及糖尿病、高血壓、高脂血癥、貧血、低白蛋白血癥、使用抗血小板聚集藥物治療者占比比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；卒中組高同型半胱氨酸血癥、頸動脈狹窄程度≥50%且＜70%、斑塊超聲特點為非強回聲者占比高于未卒中組，使用他汀類藥物治療者占比低于未卒中組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.2 無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的預測因素篩選 將患者的臨床資料納入LASSO回歸分析，結果顯示，高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、頸動脈狹窄程度、斑塊超聲特點和他汀類藥物治療為無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的預測因素，見圖1。

圖1 LASSO回歸分析圖Figure 1 LASSO regression analysis

2.3 無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生缺血性卒中為因變量（賦值：是=1，否=0），以LASSO回歸分析篩選的預測因素為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，高同型半胱氨酸血癥、頸動脈狹窄程度≥50%且＜70%、斑塊超聲特點為非強回聲和未使用他汀類藥物治療是無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of ischemic stroke in patients with asymptomatic carotid stenosis

2.4 無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中風險預測列線圖模型的構建與驗證 根據(jù)多因素Logistic回歸分析結果構建無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中風險預測列線圖模型，見圖2。通過將原始數(shù)據(jù)重復抽樣1 000次對模型進行內部驗證，結果顯示，CI為0.804，校準曲線趨近于理想曲線，見圖3。ROC曲線分析結果顯示，該列線圖模型預測無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的AUC為0.800〔95%CI（0.759，0.842）〕，見圖4。

圖2 無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中風險預測列線圖模型Figure 2 Nomogram model for predicting ischemic stroke risk in patients with asymptomatic carotid stenosis

圖3 列線圖模型預測無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的校準曲線Figure 3 Calibration curve of nomogram model for predicting ischemic stroke in patients with asymptomatic carotid stenosis

圖4 列線圖模型預測無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的ROC曲線Figure 4 ROC curve of nomogram model for predicting ischemic stroke in patients with asymptomatic carotid stenosis

3 討論

卒中是全球第二大死亡原因，對公眾健康構成巨大威脅［7］。研究顯示，無癥狀性頸動脈狹窄是缺血性卒中的重要誘因［8］，因此無癥狀性頸動脈狹窄可作為卒中高危人群篩查的一個突破口。本研究結果顯示，無癥狀性頸動脈狹窄患者缺血性卒中的發(fā)生率為19.2%（41/214），其機制可能是由于患者頸動脈狹窄部位內膜脂質沉積，動脈彈性減弱，斑塊一旦破裂脫落可形成栓子，從而導致缺血性卒中［9］。

本研究單因素分析結果顯示，多數(shù)變量與缺血性卒中的發(fā)生可能無關，如果直接納入多因素Logistic回歸模型可能無法得到較好的預測結果，且變量之間會相互影響，可能導致有效變量被遺漏?；诖?，本研究采取LASSO回歸進行變量篩選，以避免后續(xù)模型的過擬合風險，提高其預測精度。LASSO回歸主要是在最小二乘法的基礎上增加一個懲罰項目，以控制參數(shù)λ進行高維變量的特征選擇。最終，本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，高同型半胱氨酸血癥、頸動脈狹窄程度≥50%且＜70%、斑塊超聲特點為非強回聲和未使用他汀類藥物治療是無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的獨立危險因素。張鷗等［10］研究報道，同型半胱氨酸水平異常升高是卒中的危險因素，本研究結果與之相似。同型半胱氨酸是一種由蛋氨酸代謝而來的血管損傷性氨基酸。高同型半胱氨酸血癥可引起機體氧化應激反應，損傷血管內皮，造成血小板聚集性增強，脂質在血管壁沉積，嚴重者可導致血栓形成，從而誘發(fā)卒中。HOWARD等［11］報道無癥狀性頸動脈狹窄程度與卒中風險密切相關，本研究結果與之相似。狹窄程度加重會造成狹窄段血液流速加快，而遠端血液因出現(xiàn)渦流現(xiàn)象，流速相對減緩，繼而引起腦組織血液灌注不足，導致分水嶺性腦梗死發(fā)生風險增加。KAMTCHUM-TATUENE等［12］報道有高危斑塊的患者同側缺血性腦血管事件發(fā)生率明顯高于無高危斑塊患者，本研究結果與之相似。斑塊超聲為強回聲一般是因為斑塊存在鈣化，脂質含量較少，這種硬斑不容易脫落或破裂。而低回聲的脂質性軟斑、扁平斑塊或回聲不均勻的混合型斑塊，均屬于不穩(wěn)定斑塊，其纖維帽薄，表面血流切應力高，易發(fā)生破裂脫落，可導致內膜中沉積的脂質被大量釋放，引起凝血功能激活，繼而誘發(fā)缺血性卒中。目前，對于斑塊不穩(wěn)定的頸動脈狹窄患者，手術的合理性仍存在爭議［13］，無癥狀性頸動脈狹窄患者大多傾向于保守治療，提示臨床應加強對此類患者的院外管理和監(jiān)督。研究表明，他汀類藥物可以降低腦血管意外發(fā)生風險［14］。他汀類藥物不僅能通過阻斷細胞內羥甲酸代謝途徑而抑制膽固醇合成，還能在一定程度上降低三酰甘油和低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，對穩(wěn)定動脈斑塊具有一定作用。本研究患者均自訴規(guī)律服藥，但具體服藥依從性對卒中風險的影響仍需進一步探究。

既往研究提出，有效的預測模型能夠識別卒中高風險的無癥狀性頸動脈狹窄個體，從而實現(xiàn)有針對性的干預［15］。JIANG等［16］采用機器學習模型預測缺血性卒中發(fā)生風險，雖然取得了一定的成果，但需要先根據(jù)臨床資料的相對權重和出現(xiàn)頻率進行特征選擇，互聯(lián)網(wǎng)操作復雜，外推性有限。POORTHUIS等［17］報道可采用風險評分預測無癥狀性頸動脈狹窄與鑒別診斷卒中高危人群，并證實其預測效能較好。相比之下，本研究基于危險因素構建的列線圖模型，不僅可視可讀，使用方便，臨床實操性更強，而且具有個體化預測和定量風險的能力，有助于識別缺血性卒中風險并進行優(yōu)化治療。同時，本研究還對模型進行了多維度驗證，結果顯示，CI為0.804，校準曲線趨近于理想曲線，表明該列線圖模型預測無癥狀性頸動脈狹窄患者缺血性卒中發(fā)生率同實際發(fā)生率的一致性較好，預測準確性良好。本研究ROC曲線分析結果顯示，該列線圖模型預測無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的AUC為0.800〔95%CI（0.759，0.842）〕，表明該列線圖模型的區(qū)分度良好。此外，該列線圖模型中的各項指標還可作為制定干預措施的參考，如指導患者通過飲食、生活習慣、藥物等合理控制同型半胱氨酸水平，重視頸部血管超聲檢查，對無手術適應證的無癥狀性頸動脈狹窄患者應進行定期隨訪，監(jiān)測其狹窄程度是否加重，有無不穩(wěn)定斑塊形成。對頸動脈狹窄患者強調他汀類藥物的使用，并隨訪監(jiān)督其用藥依從性。

綜上所述，臨床應重視高同型半胱氨酸血癥、頸動脈狹窄程度≥50%且＜70%、斑塊超聲特點為非強回聲和未使用他汀類藥物治療的無癥狀性頸動脈狹窄患者，警惕其發(fā)生缺血性卒中。本研究構建的列線圖模型能夠有效預測無癥狀性頸動脈狹窄患者發(fā)生缺血性卒中的風險。但本研究為單中心研究，樣本量有限，受試者臨床數(shù)據(jù)可能存在選擇偏倚；納入變量種類有限，隨訪時間較短，未獲取遠期預后；缺乏外部驗證，模型的外推性仍需結合多中心研究進一步論證。

作者貢獻：陳海曉、陳靜蕓、浦劍虹、羌雯慧進行文章的構思與設計、資料整理、研究的實施與可行性分析；陳海曉進行資料收集，撰寫論文；陳海曉、浦劍虹、嚴曉云進行統(tǒng)計學處理；陳海曉、蔡紅莉進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。