張杰 武立達(dá) 錢玲玲 王如興

心肌細(xì)胞動(dòng)作電位(AP)的平臺(tái)期由內(nèi)向L-型鈣電流和外向鉀電流形成,但是在AP的平臺(tái)期時(shí)也有內(nèi)向流動(dòng)的微小鈉電流,可持續(xù)整個(gè)平臺(tái)期,影響AP 的形態(tài),即晚鈉電流。正常情況下晚鈉電流很小,而在一些病理情況下,如心肌缺血缺氧、心力衰竭(簡稱心衰)、氧化應(yīng)激和長QT 間期綜合征3(LQT3)時(shí),晚鈉電流增加,引起AP時(shí)程(APD)延長,從而誘發(fā)心律失常[1]。筆者對(duì)晚鈉電流致心律失常的機(jī)制及藥物靶向治療進(jìn)展作一綜述。

1 晚鈉電流的形成

心肌細(xì)胞AP快速上升期后絕大部分鈉離子通道迅速轉(zhuǎn)變?yōu)橥耆Щ畹臓顟B(tài),至細(xì)胞膜完全復(fù)極化后才恢復(fù)。但有一部分鈉通道在失活后仍保持開放或重新開放,從而允許在平臺(tái)期的鈉離子內(nèi)流,即晚鈉電流,其在AP 復(fù)極過程及之后持續(xù)數(shù)百毫秒[2]。正常情況下,晚鈉電流波幅很小,在大鼠心室肌細(xì)胞中,晚鈉電流的波幅約為峰鈉電流的0.1%,在人心室肌細(xì)胞中,晚鈉電流的波幅可達(dá)峰鈉電流的1%[3]。增加的晚鈉電流可持續(xù)整個(gè)AP 平臺(tái)期,在很大程度上決定了AP的形態(tài),調(diào)節(jié)APD,在早后除極、晚后除極和觸發(fā)活動(dòng)中起重要作用[1]。

由SCN5A 編碼的電壓門控鈉通道1.5(Nav1.5)是心臟最主要的鈉通道亞型,經(jīng)典觀點(diǎn)認(rèn)為心肌中的晚鈉電流由Nav1.5產(chǎn)生,而最新研究發(fā)現(xiàn)先前認(rèn)為由Nav1.5產(chǎn)生的鈉電流僅部分對(duì)河豚毒素(TTX)敏感,另一部分對(duì)TTX 不敏感,提示晚鈉電流可能存在兩種成分,這另一種成分可能就是 由SCN10A 編 碼 的 Nav1.8 鈉 電 流[4]。研 究 發(fā) 現(xiàn)SCN10A-/-(Nav1.8的基因敲除)小鼠心肌細(xì)胞的晚鈉電流較野生型小鼠降低,證實(shí)了Nav1.8對(duì)晚鈉電流的貢獻(xiàn)[5－6]。與Nav1.5介導(dǎo)的鈉電流相比,Nav1.8電流的激活與失活要慢的多,其激活電位顯著的向更正的膜電位移動(dòng),電流峰值出現(xiàn)在＋20 m V,而Nav1.5電流的峰值多在－30 m V。兩種通道亞型在晚鈉電流的形成中所占的比例也存在較大差異,當(dāng)刺激電壓為－70 m V 時(shí),Nav1.8激活的晚鈉電流僅占7.3%±1.3%,而當(dāng)刺激電壓增大到0 m V,這一比例增大到了39.2%±6.2% ,這或許與Nav1.8的激活特征有關(guān)[6]。

2 引起晚鈉電流增加的因素

電壓門控Na＋通道形成大分子復(fù)合物,每個(gè)復(fù)合物由一個(gè)成孔α亞基及 包 括β1、β2、β3 和β4 的 調(diào) 節(jié) 亞 基 組 成,α亞基決定了鈉通道的亞型,其中包含著藥物毒素的受體位點(diǎn)。鈉通道復(fù)合物還與SNTA1、CAV3 和鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)等蛋白共裝配,這些蛋白進(jìn)一步影響其表達(dá)或功能[2]。目前晚鈉電流增大的機(jī)制明確認(rèn)為有三種:①窗口電流增加(來自穩(wěn)態(tài)激活曲線和失活曲線的變化);②鈉通道失活延緩;③鈉通道從失活中恢復(fù)加速[7]。缺血缺氧、心衰等疾病狀態(tài),內(nèi)源性因子及某些藥物毒素均可影響鈉通道復(fù)合物的功能,通過上述機(jī)制增大晚鈉電流,與晚鈉電流增加有關(guān)的因素見表1。

表1 與晚鈉電流增加有關(guān)的因素

2.1 基因突變

與Nav1.5α亞單位相關(guān)的SCN5A 突變可導(dǎo)致晚鈉電流增加,而與Nav1.5相關(guān)的4個(gè)β亞基中,異源SCN4B-L179F的表達(dá)使LQT10 的晚鈉電流增加了8 倍[2]。SCN5AR680H、R680H＋S1103Y(共表達(dá))和R680H/S1103Y(位于同一cDNA)使晚鈉電流增加為野生型的2.1、3.4和3.6倍[10]。SCN5A 和LQT9突變Cav3-F97C 共表達(dá)使晚鈉電流增加 為Cav3-WT 的2 倍[11]。R800L-SCN5A 和A261VSNTA1的聯(lián)合突變顯著提高晚鈉電流峰鈉電流比值,為野生型的5.6倍,延長了APD 并導(dǎo)致長QT 綜合征發(fā)生。

2.2 內(nèi)源性因子

晚鈉電流也受內(nèi)源性因子的調(diào)節(jié)。一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)、Ca2＋、Ca MKⅡ、蛋白激酶C(PKC)可影響通道蛋白的翻譯后修飾,單獨(dú)或協(xié)同調(diào)節(jié)Na＋通道功能。Dallas等[12]發(fā)現(xiàn)NO介導(dǎo)的Nav1.5亞硝化,可誘導(dǎo)并增加晚鈉電流。而CO 可激活一氧化氮合酶,通過NO 途徑增加晚鈉電流,此外,CO 還可通過Ca MKⅡ-δ和Nav1.5的磷酸化機(jī)制增加晚鈉電流[13]。Ma等[14]研究表明佛波酯可在正常鈣離子水平激活PKC,增加晚鈉電流。當(dāng)鈣離子濃度升高時(shí)(從0.1到0.3,0.6,1.0μmol/L),晚鈉電流進(jìn)一步增高,而抑制PKC可以部分降低晚鈉電流,表明PKC介導(dǎo)的Ca2＋升高是晚鈉電流增加的途徑之一。Ca MKⅡ-δ是心臟Ca MKⅡ的主 要 亞 型,它 可 通 過 磷 酸 化Nav1.5 的Thr594 和Ser516 位點(diǎn)來增加晚鈉電流。Nav1.5的Ser571是新發(fā)現(xiàn)的Ca MKⅡ的磷酸化位點(diǎn),研究者發(fā)現(xiàn)在應(yīng)激反應(yīng)及缺血再灌注損傷模型中,Ca MKⅡ通過磷酸化Ser571增加晚鈉電流,使APD 和QT 間期延長,從而增加了心律失常事件發(fā)生的易感性[15－16]。Greer-Short等[17]則發(fā)現(xiàn)CaMKⅡ通過磷酸化Ser571增加晚鈉電流,使心房肌細(xì)胞Ca2＋循環(huán)異常、電生理改變和心房顫動(dòng)(簡稱房顫)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,但Ser571磷酸化增加晚鈉電流的機(jī)制仍有待研究。

2.3 其它因素

Hegyi等[18]研究發(fā)現(xiàn)β-腎上腺素能受體(β-AR)的刺激及其下游信號(hào)可通過蛋白激酶A(PKA)和Ca MKⅡ途徑調(diào)節(jié)晚鈉電流產(chǎn)生和幅度變化。PKA 介導(dǎo)的晚鈉電流增加主要在AP的平臺(tái)早期,而Ca MKⅡ則主要在AP的平臺(tái)晚期和快速復(fù)極期間升高晚鈉電流。研究還發(fā)現(xiàn)直接電刺激EPAC(c AMP激活的交換蛋白)可增強(qiáng)β-腎上腺素誘導(dǎo)的晚鈉電流增加,NADPH 氧化酶2產(chǎn)生的活性氧也參與異丙腎上腺素誘導(dǎo)的AP早期晚鈉電流的激活。而一氧化氮合酶抑制劑可抑制β-腎上腺素誘導(dǎo)的CaMKⅡ依賴的晚鈉電流增加作用。磷脂酰肌醇3-激酶α(PI3Kα)是一種在心臟中具有高活性的原癌基因。藥物抑制PI3Kα的活性可激活晚鈉電流,導(dǎo)致肌漿網(wǎng)Ca2＋負(fù)荷增加和QT 間期延長而致心律失常[9]。

3 晚鈉電流致心律失常的機(jī)制

晚鈉電流致心律失常機(jī)制如圖1所示,主要包括:①延長APD,觸發(fā)早后除極(EAD)。晚鈉電流對(duì)心律失常發(fā)生的影響首先在于其對(duì)AP 平臺(tái)期的影響。正常情況下,AP平臺(tái)期的凈電流很小,幾乎為零。因此,即使是相對(duì)較小的晚鈉電流增加也可以顯著延長APD,這些效應(yīng)在外向鉀電流減少及心動(dòng)過緩的情況下更加明顯。APD 的延長為L-型Ca2＋通道提供了從失活中恢復(fù)的時(shí)間,由之產(chǎn)生的內(nèi)向鈣離子流可觸發(fā)EAD 以及增加心肌復(fù)極的離散度,從而促進(jìn)折返性電活動(dòng)形成。②鈉離子內(nèi)流引起細(xì)胞內(nèi)鈉超載,通過鈉鈣交換使細(xì)胞內(nèi)Ca2＋增多,鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào),引起DAD。③AP4相舒張期去極化增加,導(dǎo)致心肌細(xì)胞自律性異常,觸發(fā)自動(dòng)除極,尤其易于發(fā)生在靜息電位低的心肌細(xì)胞。此外增加的晚鈉電流還增加心室肌細(xì)胞跨室壁復(fù)極離散度及相關(guān)的QTc離散度,具有潛在誘導(dǎo)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速(簡稱室速)的發(fā)生[19]。

圖1 晚鈉電流觸發(fā)心律失常的可能機(jī)制示意圖

Fischer等[20]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子增多通過以下兩種機(jī)制增加心房肌細(xì)胞的肌漿網(wǎng)鈣漏,誘發(fā)DAD 促進(jìn)心房顫動(dòng)(簡稱房顫)的發(fā)生:①激活Ca MKⅡ,使肌漿網(wǎng)蘭諾定受體2(RyR2)的Ser2814位點(diǎn)過磷酸化,促進(jìn)舒張期Ry R2通道開放,引起肌漿網(wǎng)鈣漏增加,釋放Ca2＋火花。②刺激腺苷酸環(huán)化酶5或6,增加細(xì)胞內(nèi)的c AMP,激活蛋白激酶A,進(jìn)而增加PLN(Ser16)的磷酸化,從而促進(jìn)肌漿網(wǎng)鈣離子攝取,維持肌漿網(wǎng)鈣負(fù)荷,并使Ca MKⅡ依賴的肌漿網(wǎng)鈣漏持續(xù)發(fā)生。在鈉離子超載情況下,Ca2＋通過NCX 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),激活Ca MKⅡ。而Ca MKⅡ又磷酸化Nav1.5 使晚鈉電流增加。在此情況下,細(xì)胞內(nèi)離子失衡形成一個(gè)正反饋,使Ca MKⅡ激活、肌質(zhì)網(wǎng)Ca2＋泄漏和晚鈉電流增加持續(xù)發(fā)生。

4 以晚鈉電流為靶點(diǎn)的心律失常治療

4.1 經(jīng)典鈉通道阻滯劑

臨床上相關(guān)的小分子鈉通道抑制劑包括局麻藥、抗驚厥藥和抗心律失常藥,如利多卡因、卡馬西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪和美西律。這些小分子的鈉通道阻滯劑與鈉離子通道所謂的“局部麻醉(LA)位點(diǎn)”結(jié)合,該結(jié)合位點(diǎn)處的氨基酸殘基在不同的Nav亞型之間高度保守[21]。正因?yàn)槿绱?“經(jīng)典”的鈉通道阻滯劑特異性低,并非作用于特定的亞型,而是在一定程度上抑制所有亞型,即對(duì)峰鈉電流和晚鈉電流都有抑制作用,而對(duì)晚鈉電流通常有更強(qiáng)的抑制作用。如利多卡因抑制晚鈉電流和峰鈉電流的半效濃度分別為29、367 μmol/L,心得安抑制晚鈉電流和峰鈉電流的半效濃度為3、26μmol/L,奎尼丁抑制晚鈉電流和峰鈉電流的半效濃度為12、11μmol/L,而雷諾嗪抑制晚鈉電流和峰鈉電流的半效濃度分別為17、1329μmol/L[22]?？梢娊?jīng)典的鈉通道阻滯劑的特異性顯著小于雷諾嗪。

4.2 選擇性晚鈉電流阻滯劑

4.2.1 雷諾嗪 與利多卡因、苯妥英鈉等鈉通道阻滯劑類似,雷諾嗪同樣通過與心臟Nav1.5通道的LA 位點(diǎn)結(jié)合而抑制鈉電流,但是其對(duì)晚鈉電流更有選擇性。Kloner等[23]研究表明小劑量的雷諾嗪(4μmol/L)在急性缺血/再灌注狀態(tài)下具有明顯的抗心律失常作用,研究者將20只大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組與給藥組,兩組發(fā)生各種心律失常的比例分別為9/10和3/10(P＝0.02),室速的發(fā)生率分別為6/10和0/10(P＝0.01),其機(jī)制主要與抑制晚鈉電流有關(guān)。Morita等[24]在24只離體灌流的老年大鼠心臟上,進(jìn)行了左室心外膜表面電壓和細(xì)胞內(nèi)鈣離子的同步光學(xué)標(biāo)測和微電極記錄。分別采用快速起搏及0.1 mmol/L H2O2誘導(dǎo)心室顫動(dòng)(簡稱室顫)發(fā)生?？焖倨鸩?只大鼠的心臟中有7只誘發(fā)了持續(xù)性室顫(持續(xù)超過3 min只能電復(fù)律終止),10μmol/L 的雷諾嗪應(yīng)用使這7個(gè)心臟由持續(xù)性室顫轉(zhuǎn)變?yōu)槠骄掷m(xù)(24±8)s的非持續(xù)性室顫。暴露于H2O2使8例老年鼠心臟均發(fā)生持續(xù)性多起源室顫,10μmol/L 雷諾嗪灌流(1.1±0.4)min終止了室顫的發(fā)作且在灌流的1 h內(nèi)未出現(xiàn)EADs,而8個(gè)心臟中的7個(gè)在雷諾嗪沖洗后平均(36±10)min出現(xiàn)自發(fā)性室顫。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)雷諾嗪是通過將觸發(fā)病灶的數(shù)量減少到維持室顫所需的臨界值以下從而抑制多起源室顫的發(fā)生。除了基礎(chǔ)研究外,雷諾嗪還是首個(gè)進(jìn)入臨床研究的晚鈉電流抑制劑。

一項(xiàng)雙盲HARMONY2期臨床試驗(yàn)納入了134名陣發(fā)性房顫和植入起搏器的患者,持續(xù)監(jiān)測12周的治療期內(nèi)房顫負(fù)荷(AFB)。患者被隨機(jī)分為安慰劑、雷諾嗪(750 mg,每日2次)、決奈達(dá)隆(225 mg,每日2次)及雷諾嗪(750 mg,每日2次)與決奈達(dá)隆(150 mg或225 mg,每日2次)聯(lián)用組。結(jié)果顯示兩種藥物單用與安慰劑組相比不能顯著降低AFB,而聯(lián)合治療組中,雷諾嗪＋決奈達(dá)隆(225 mg組)和雷諾嗪＋決奈達(dá)隆(150 mg組)分別比安慰劑組降低了59%(P＝0.008)和43%(P＝0.072),且患者對(duì)這兩種組合耐受性均很好,在安全性方面,各給藥組均對(duì)QT 間期無影響[25]。同年在另一項(xiàng)RAFFAELLO 實(shí)驗(yàn)研究了不同劑量雷諾嗪治療房顫的效果。研究納入了持續(xù)性房顫(7天至6個(gè)月)的患者,在成功電復(fù)律2 h 后,將患者隨機(jī)分為安慰劑、雷諾嗪375 mg、500 mg和750 mg,每日2次組。體表心電圖顯示雷諾嗪在各給藥劑量下均未延長QTc間期(與安慰劑組相比,P＞0.4),在服用至少一劑研究藥物的238名患者中,安慰劑組和雷諾嗪375 mg/500 mg/750 mg組的房顫復(fù)發(fā)率分別為56.4%、56.9%、41.7%和39.7%。提示兩個(gè)較高劑量的雷諾嗪具有抗心律失常效果,預(yù)計(jì)可使房顫復(fù)發(fā)率降低大約35%[26]。

在一項(xiàng)RAID 研究[27]中,1 012例植入了埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)的患者被隨機(jī)分為雷諾嗪(1 000 mg,每日2次)組和安慰劑組,主要終點(diǎn)是需要適當(dāng)?shù)腎CD 治療的室速或室顫或死亡。雷諾嗪組與安慰劑的主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)比為0.84(95%CI:0.67～1.05P＝0.117)。與安慰劑組相比,雷諾嗪組顯著降低了需要ICD 治療的復(fù)發(fā)室速或室顫的風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)比:0.7,95%CI:0.51～0.96;P＝0.028)。然而雷諾嗪治療的其它效果并不顯著。Gong等[28]在對(duì)8 項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析中發(fā)現(xiàn),雷諾嗪可顯著降低不同臨床情況下房顫的發(fā)生率,如急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心臟手術(shù)后和房顫電復(fù)律后。此外,雷諾嗪和胺碘酮聯(lián)合使用與胺碘酮單獨(dú)使用相比,房顫轉(zhuǎn)復(fù)率高1.23倍(95%CI:1.08～1.40),轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間明顯縮短約10 h。

4.2.2 GS967 GS967是一種三唑并吡啶衍生物,目前大量研究提示GS967可顯著改善心肌細(xì)胞電重構(gòu)。Belardinelli等[29]首次發(fā)現(xiàn)GS967可抑制ATX-Ⅱ誘導(dǎo)的兔心室肌細(xì)胞晚鈉電流增加(半效濃度0.13μmol/L)和舒張期胞內(nèi)鈣濃度增加,促進(jìn)兔心室肌細(xì)胞APD 縮短及舒張期鈣瞬變減少。此外,GS967還減弱氯非銨對(duì)兔心室肌細(xì)胞延遲整流鉀電流的抑制,致兔體表心電圖QT 間期縮短(P＜0.01),進(jìn)而顯著降低尖端扭轉(zhuǎn)性室速的發(fā)生(P＜0.05)。此后,Alves等[30]在腎上腺素誘導(dǎo)的豬自發(fā)性室速模型中發(fā)現(xiàn),GS967通過選擇性抑制心肌細(xì)胞晚鈉電流,致T 波電交替(TWA)的幅度降低(降幅最高可達(dá)62%),從而顯著抑制腎上腺素誘發(fā)的自發(fā)性室性心律失常的發(fā)生(P＜0.05)。Bonatti等[31]發(fā)現(xiàn)GS967可抑制缺血引起的左房和左室交替波的增加,降低缺血引起的去極化異質(zhì)性和復(fù)極不均一性,減少了缺血誘發(fā)的心電不穩(wěn)定性。此外,在慢性房室傳導(dǎo)阻滯(CAVB)犬模型中,體內(nèi)外試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)GS967 顯著縮短了復(fù)極時(shí)間,并且GS967完全消除了多非利特誘導(dǎo)的CAVB犬尖端扭轉(zhuǎn)性室速的發(fā)生(10/14 vs 0/14,P＜0.05),而這被證實(shí)與GS967降低復(fù)極空間離散度有關(guān)[32]。然而,目前關(guān)于GS967的作用機(jī)制尚不明確,初步研究表明GS967可能對(duì)Nav1.5的失活區(qū)域具有高度的親和力,加速鈉電流慢失活的門控特性,進(jìn)而延緩其失活后恢復(fù)的過程[33]。

4.2.3 伊拉嗪(又名GS-6615) 伊拉嗪是一種新發(fā)現(xiàn)的鈉電流抑制劑,與傳統(tǒng)的鈉通道阻滯劑相比,其與LA 結(jié)合位點(diǎn)的相互作用速度更快,具有較高的晚鈉選擇性。El-Bizri等[34]使用膜片鉗技術(shù)對(duì)表達(dá)野生型人心臟Nav1.5和21種LQT3突變體細(xì)胞的離子流進(jìn)行記錄,發(fā)現(xiàn)伊拉嗪可抑制ATX-Ⅱ增加的晚鈉電流,半效濃度為(0.62±0.12)μmol/L。Bacic等[35]在13只閉胸麻醉的豬模型中靜脈注射腎上腺素以誘導(dǎo)自發(fā)性室速,右室腔內(nèi)心電圖記錄發(fā)現(xiàn)靜脈注射伊拉嗪可以使室速的發(fā)生率降低56%(P＝0.004),腎上腺素誘導(dǎo)的TWA 峰值降低64%(P＜0.001)。Fuller等[36]進(jìn)行類似研究發(fā)現(xiàn)GS967減少了腎上腺素誘導(dǎo)的房性早搏3倍以上(P＜0.04),腎上腺素聯(lián)合乙酰膽堿在7只豬中均誘發(fā)出了房顫,而伊拉嗪抑制了全部動(dòng)物房顫的發(fā)作(P＝0.04)。除了雷諾嗪外,伊拉嗪是目前唯一進(jìn)入了三期臨床的晚鈉電流阻滯劑。一項(xiàng)三期單盲研究(NCT02300558)納入了41名LQT3的患者,單盲給藥24 周,第1 天給予48 mg的安慰劑,第2天給予負(fù)荷劑量48 mg的伊拉嗪,從第3天到12周給予3 mg伊拉嗪,每日1次,12周至24周予6 mg的維持劑量,每日1 次。主要觀測研究起始至24 周的平均日間QTc。結(jié)果顯示伊拉嗪使平均QTc減少了8.5 ms(P＜0.01)且僅有一位患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的不良反應(yīng)(腎結(jié)石)。在一項(xiàng)TEMPO2 期臨床試驗(yàn)中(NCT02104583),313 名植入ICD 的受試者被隨機(jī)分成伊拉嗪(3 mg,6 mg,每日1次)和安慰劑組,主要觀測24周內(nèi)ICD 電擊事件的發(fā)生率,結(jié)果表明應(yīng)用伊拉嗪相較安慰劑組增加了電擊事件的發(fā)生,因此在2016年底,伊拉嗪的所有相關(guān)研究被終止。

4.2.4 F15845 F15845對(duì)藜蘆堿誘導(dǎo)的晚鈉電流的半效抑制濃度為3.25μmol/L,而當(dāng)濃度為10μmol/L 可以抑制峰鈉電流23%[37]。F15845的相關(guān)研究較少,筆者查詢到的最后一次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)表于2010年,該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)F15845降低了藜蘆堿和ΔKp Q 突變(可引起LQT3)增加的晚鈉電流,在冠狀動(dòng)脈結(jié)扎造成的缺血兔模型中,F15845(從2.5 mg/kg起)呈劑量依賴性的降低了室速和室顫的發(fā)生率[38]。

4.2.5 GS-462808 GS-462808是Koltun等[39]在GS967的分子基礎(chǔ)上進(jìn)一步加工而得到的一種化合物,膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)GS-462808對(duì)晚鈉電流的半效抑制濃度為1.9μmol/L,加大濃度至10μmol/L 時(shí)可抑制10%的峰鈉電流,與GS967相比,其對(duì)心臟選擇性更高,僅阻斷8%的腦Nav1.1電流。隨著在毒理實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出肝臟毒性,GS-462808的進(jìn)一步研究被終止。

4.3 Nav1.8抑制劑

Yang等[6]用膜片鉗技術(shù)觀察Nav1.8的特異性阻滯劑A-803467對(duì)心肌細(xì)胞鈉電流及APD 的影響。結(jié)果顯示低劑量(30nmol/L)的A-803467 顯著降低了兔心室肌細(xì)胞的晚鈉電流,縮短了APD 并抑制了ATXⅡ誘發(fā)的小鼠和兔心室肌細(xì)胞EADs的發(fā)生。Pabel等[5]發(fā)現(xiàn)A-803467 或PF-01247324(另一種Nav1.8阻滯劑)可顯著降低人心房肌的晚鈉電流(約50%),抑制舒張期肌質(zhì)網(wǎng)Ca2＋漏,降低了舒張期鈣波的頻率,抑制了遲后除極和自發(fā)AP的發(fā)生。這些結(jié)果在SCN10A-/-小鼠中被進(jìn)一步證實(shí)。更重要的是,SCN10A-/-小鼠房顫誘發(fā)率及持續(xù)時(shí)間均顯著低于野生型小鼠,Nav1.8的基因敲除表現(xiàn)出了強(qiáng)大的降低房顫發(fā)生的作用。

4.4 SGLT2抑制劑(SGLT2i)

SGLT2i,即鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2 抑制劑,是臨床上常用的新型降糖藥,國內(nèi)外已上市的SGLT2i包括恩格列凈、達(dá)格列凈、坎格列凈等6種。近年來研究發(fā)現(xiàn),SGLT2i同樣具有強(qiáng)大的心血管保護(hù)作用,可改善糖尿病伴心衰患者的預(yù)后。Philippaert等[40]采用膜片鉗技術(shù)、鈣成像和全心臟灌流技術(shù)研究了SGLT2i在心衰,基因突變的心肌細(xì)胞中的作用。研究表明10μmol/L的恩格列凈可減少心衰小鼠心肌細(xì)胞及含有LQT3突變R1623Q 或ΔKPQ 的心臟Nav1.5通道的晚鈉電流,恩格列凈、達(dá)格列凈、坎格列凈均可選擇性抑制H2O2誘導(dǎo)的晚鈉電流(半效濃度分別是0.79、0.58和1.26μmol/L),對(duì)峰鈉電流的影響較小。研究還發(fā)現(xiàn)恩格列凈與Nav1.5的LA 結(jié)合位點(diǎn)相互作用,1μmol/L 恩格列凈使藜蘆堿誘發(fā)的自發(fā)鈣瞬變的發(fā)生率降低了46%,而對(duì)正常狀態(tài)的心肌細(xì)胞鈣瞬變無明顯影響。

4.5 其它非抗心律失常藥物

姜黃素是多離子通道阻滯劑,可同時(shí)阻滯晚鈉電流(半效濃度為7.53μmol/L)和峰鈉電流,且對(duì)晚鈉電流的抑制作用是峰鈉電流的52.97倍[41]?；惫麎A呈濃度依賴性抑制晚鈉電流及反向鈉鈣交換電流,減輕了細(xì)胞內(nèi)鈣超載,從而具有抗心律失常的作用[42]。Abrams等[43]發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長因子13(FGF13)直接與小鼠心肌細(xì)胞的Nav1.5 的C 端相連,可抑制IQ/AA 突變心肌細(xì)胞的晚鈉電流。Matasic等[44]研究發(fā)現(xiàn)NAD＋的前體煙酰胺核苷可通過多種機(jī)制對(duì)Nav1.5起差異性調(diào)節(jié),降低新生大鼠心肌細(xì)胞的晚鈉電流,縮短小鼠心室肌細(xì)胞QTc間期,補(bǔ)充煙酰胺核苷可能是一種新的抗心律失常治療策略。

5 結(jié)語

目前大量實(shí)驗(yàn)室研究已證實(shí)心肌細(xì)胞晚鈉電流增加是多種心臟疾病致心律失常發(fā)生的重要原因,抑制晚鈉電流可顯著減少多種房性和室性心律失常的發(fā)生。以晚鈉電流為靶點(diǎn)的藥物或?qū)樾穆墒С５闹委熼_辟一條新的渠道,為此需要進(jìn)行更多的臨床實(shí)驗(yàn)以評(píng)估其安全性和有效性。此外,Nav1.8在心律失常發(fā)生中的具體作用,其它非心臟鈉通道亞型是否也參與心肌晚鈉電流的形成,這些都值得進(jìn)一步的探討和研究。