吳賢翔 孟開幸 吳少婷 王斌 吳忠一

心房顫動(簡稱房顫)可顯著增加缺血性腦卒中的發(fā)生風險已成為臨床共識,既往通常使用華法林來預防房顫患者的卒中風險,然而自從2010年以來,大量研究顯示新型口服抗凝藥預防卒中的安全性高于華法林,有效性不劣于華法林,且由于新型口服抗凝藥不需要定期監(jiān)測凝血指標,和食物及藥物之間相互作用小,因此被廣泛應用于臨床。房顫患者中大約有20%的患者有瓣膜性心臟病,有瓣膜性心臟病的患者通常年齡更大,且出血風險、卒中及系統(tǒng)性栓塞風險更高[1－2]。由于既往新型口服抗凝藥的大型臨床試驗納入的瓣膜性心臟病患者較少,故新型口服抗凝藥在房顫合并瓣膜性心臟病患者中應用的安全性和有效性仍不明確,筆者針對近年來新型口服抗凝藥對瓣膜性心臟病患者房顫的治療應用研究進展做一綜述。

1 大型新型口服抗凝藥臨床研究的事后分析

新型口服抗凝藥包括利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班和達比加群。ROCKETAF 研究[3]為利伐沙班的大型臨床研究,該研究共納入2 003例瓣膜性心臟病房顫患者(排除二尖瓣狹窄和人工瓣膜),89.6%為二尖瓣返流,研究發(fā)現(xiàn)利伐沙班和華法林在卒中或系統(tǒng)性栓塞、顱內(nèi)出血方面無顯著差異,利伐沙班組的大出血發(fā)生率更高,但并不增加死亡風險。艾多沙班的大型臨床研究納入了2 824例瓣膜性心臟病患者(除外中重度二尖瓣狹窄和機械瓣),80%的患者為二尖瓣返流,結果顯示艾多沙班和華法林組卒中或系統(tǒng)性栓塞、大出血發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學差異,但艾多沙班組的顱內(nèi)出血發(fā)生率更低[4]。阿哌沙班的大型臨床研究納入了4 808例瓣膜性心臟病房顫的患者,73.3%為二尖瓣返流,研究發(fā)現(xiàn)華法林與阿哌沙班對于患者的年卒中率、年出血率及年死亡率無顯著差別[2]。RE-LY 研究[5]是達比加群的大型臨床研究,事后分析納入了3 950例瓣膜性心臟病房顫患者,其中78.5%為二尖瓣返流,研究發(fā)現(xiàn)達比加群150 mg出血風險與華法林無顯著差別,但缺血性腦卒中和系統(tǒng)性栓塞事件風險低于華法林;達比加群110 mg缺血性腦卒中和系統(tǒng)性栓塞事件風險與華法林無明顯差別,但出血風險低于華法林。

綜上所述,這四項大型臨床研究均排除了二尖瓣狹窄和機械瓣的患者,主要納入的瓣膜性心臟病為二尖瓣返流,以上研究顯示這四種新型口服抗凝藥治療瓣膜性心臟病房顫患者的有效性不劣于,甚至優(yōu)于華法林,在安全性方面,利伐沙班的出血率相對較高,余三種新型口服抗凝藥的出血風險不高于華法林,達比加群110 mg的出血風險較華法林更低。

2 近年新型口服抗凝藥在瓣膜性心臟病房顫患者中應用的臨床研究

上述關于新型口服抗凝藥在瓣膜性心臟病房顫患者的研究相對較早,均在2015年前后發(fā)表,且瓣膜性心臟病房顫的患者在2 000例至4 800例左右,樣本量相對較少。近年來關于新型口服抗凝藥與華法林在瓣膜性心臟病房顫中應用的研究逐漸增多。Dawwas等[6]在一項研究中納入了56 336例瓣膜性心臟病房顫患者,研究發(fā)現(xiàn)新型口服抗凝藥與華法林相比可顯著降低卒中、系統(tǒng)性栓塞及大出血的發(fā)生風險。Briasoulis等[7]在另一項研究發(fā)現(xiàn)在瓣膜性心臟病房顫患者中,達比加群和利伐沙班與華法林相比均可顯著降低全因死亡風險,在消化道出血及缺血性腦卒中的發(fā)生方面無顯著差異。

此外最近也有一些基于亞洲人群的研究,一項來自臺灣的大型研究發(fā)現(xiàn)新型口服抗凝藥和華法林在瓣膜性心臟病房顫患者中缺血性腦卒中和出血方面無顯著差別,但新型口服抗凝藥可降低死亡風險[8]。Moon等[9]在一項基于韓國人群的研究對比了華法林和新型口服抗凝藥在EHRA2型心臟瓣膜病(包括二尖瓣返流、主動脈瓣狹窄和主動脈瓣返流)房顫患者中應用的安全性和有效性,使用傾向性評分降低混雜因素的影響,研究發(fā)現(xiàn)新型口服抗凝藥與華法林相比可顯著降低缺血性腦卒中和出血事件的風險。此外,該研究在探索性分析中納入了611例EHRA1型心臟瓣膜病(包括風濕性二尖瓣狹窄和人工瓣膜)房顫的患者,新型口服抗凝藥和華法林的缺血性腦卒中、顱內(nèi)出血、全因死亡無顯著差別,但新型口服抗凝藥治療的患者因胃腸道出血或大出血住院的比例更低。

綜上所述,近期相關的大型研究結論不盡相同,新型口服抗凝藥在瓣膜性心臟病房顫患者中的有效性和安全性較華法林更高,或不劣于華法林。最近的兩項薈萃分析也顯示新型口服抗凝藥在瓣膜性心臟病房顫患者中有更好的臨床效果,其缺血性腦卒中或系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生率更低,出血風險與華法林無顯著差別[10－11]。此外,上述一項探索性分析的結果也為新型口服抗凝藥在二尖瓣狹窄房顫中的應用帶來曙光。

3 新型口服抗凝藥在二尖瓣狹窄房顫患者中的應用

在不同類型的瓣膜性心臟病中,二尖瓣狹窄房顫的血栓栓塞風險最高,既往新型口服抗凝藥的大型臨床試驗排除了中重度二尖瓣狹窄的房顫患者,因此2020ESC 房顫診斷及管理指南不推薦這樣的患者使用新型口服抗凝藥治療[12]。然而在亞洲,二尖瓣狹窄發(fā)病率雖然呈下降趨勢,但仍較為流行,且華法林在亞種人群中使用的出血風險更高,因此探討新型口服抗凝藥在二尖瓣狹窄房顫患者中使用的安全性和有效性極為重要[13]。Kim 等[14]在一項來自韓國的研究納入了2 230例二尖瓣狹窄房顫的患者,研究發(fā)現(xiàn)新型口服抗凝藥與華法林相比血栓栓塞事件的年發(fā)生率更低,兩組的顱內(nèi)出血事件無顯著差異,提示新型口服抗凝藥用于二尖瓣狹窄房顫患者是有前景的。Zhou等[13]正在進行一項大型隨機對照研究,該研究對比了達比加群和華法林在中重度二尖瓣狹窄房顫的安全性和有效性,但結果尚未公布。綜上,新型口服抗凝藥在二尖瓣狹窄房顫中研究相對較少,其安全性和有效性仍需要大樣本臨床研究進一步評價。

4 新型口服抗凝藥在生物瓣房顫患者中的應用

近年來關于新型口服抗凝藥在生物瓣房顫患者中的研究逐漸增多,Duan等[15]在一項研究中納入了2 672例生物瓣房顫患者,分為新型口服抗凝藥和華法林抗凝,研究發(fā)現(xiàn)二者在預防缺血性腦卒中和系統(tǒng)性栓塞方面無顯著差異,但新型口服抗凝藥患者的出血風險更低(包括胃腸道出血、顱內(nèi)出血及其他位置出血)。然而最近新英格蘭雜志發(fā)表了一項隨機對照研究,結果顯示在生物瓣房顫患者中利伐沙班與華法林的出血風險無明顯差異,但利伐沙班的的卒中風險更低[16]。此外,ARISTOTLE 研究的事后分析和最近的一項薈萃分析均顯示新型口服抗凝藥和華法林在生物瓣房顫患者中的安全性和有效性無顯著差異[17－18]。

綜上,不同研究關于新型口服抗凝藥與華法林在生物瓣房顫患者中的安全性和有效性的結論尚不一致,有研究認為新型口服抗凝藥的安全性更高,也有研究認為其有效性更高,還有研究認為二者的安全性和有效性無明顯差異。因此,新型口服抗凝藥的安全性和有效性并不劣于華法林。

5 新型口服抗凝藥在機械瓣房顫患者中的應用

機械瓣較生物瓣使用年限更長,因此優(yōu)先推薦于預期壽命長的患者,然而機械瓣較生物瓣的卒中風險更高,因此常需要終身抗凝。2020年ESC房顫診斷及管理指南不建議將新型口服抗凝藥應用在中重度二尖瓣狹窄和機械瓣的患者,因為既往的新型口服抗凝藥的研究排除了上述患者,且有研究表明對于存在機械瓣膜的房顫患者,達比加群與華法林相比會增加出血和缺血事件的風險,由此機械瓣膜患者成為了新型口服抗凝藥的禁忌證[12,19]。

6 新型口服抗凝藥在主動脈瓣狹窄房顫患者中的應用

退行性主動脈瓣狹窄是老年人群最常見的瓣膜性心臟病,近年來雖然新型口服抗凝藥在非瓣膜性房顫患者中的使用逐漸增多,但其在主動脈瓣狹窄患者中的循證醫(yī)學證據(jù)仍不充足。Melgaard等[20]最近在一項觀察性研究中納入了3 726例主動脈瓣狹窄房顫的患者,平均隨訪3年,研究發(fā)現(xiàn)與華法林相比,使用新型口服抗凝藥患者的卒中風險更高,出血風險更低。然而Strange等[21]在另一項研究中納入2 677例瓣膜性心臟病房顫患者,有60%為主動脈瓣狹窄,研究發(fā)現(xiàn)華法林與Xa因子抑制劑的全因死亡率、卒中率和出血率無顯著差別。綜上,這兩項研究均為觀察性研究,結論尚不一致,需要大樣本隨機對照研究來進一步評估新型口服抗凝藥與華法林治療主動脈瓣狹窄的安全性及有效性。

在主動脈瓣狹窄患者中,經(jīng)導管主動脈瓣置換術(TAVR)被證明優(yōu)于內(nèi)科保守治療,并不劣于外科主動脈瓣置換,有研究統(tǒng)計TAVR 術患者中至少有40%合并房顫[22]。起初Seeger等[23]發(fā)現(xiàn)在TAVR 術房顫患者中,阿哌沙班與華法林相比術后30天出血風險更低,但二者術后1年的卒中、出血及死亡風險均無顯著差異。而后陸續(xù)有兩項研究發(fā)現(xiàn)新型口服抗凝藥和華法林在TAVR 術房顫患者中的安全性和有效性無明顯差異[24－25]。然而最近Tanawuttiwat等[26]發(fā)表了一項大型研究,納入了21 131 例TAVR 術房顫患者,包括術前存在房顫或術后在住院期間發(fā)生房顫的患者,研究發(fā)現(xiàn)新型口服抗凝藥和華法林在缺血性腦卒中方面無顯著差異,但新型口服抗凝藥顯著降低了患者的出血和死亡風險。

綜上所述,在機械瓣房顫患者中,達比加群與華法林相比出血風險和卒中風險增加,因此并不推薦在機械瓣患者中使用新型口服抗凝藥。在二尖瓣狹窄房顫患者中,目前有限的證據(jù)表明新型口服抗凝藥預防缺血性事件的有效性更高,但仍需要臨床研究進一步評價。在主動脈狹窄房顫患者中,研究結論仍存在爭議,但在TAVR 術房顫及其他類型的瓣膜性心臟病患者中,新型口服抗凝藥的安全性和有效性并不劣于華法林。