李晨 蘇海濱 胡瑾華 劉曉燕 關崇丹

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心肝病醫(yī)學部肝病科，北京 100039

患者， 男，46歲。 主因 “發(fā)現(xiàn) HBsAg 陽性 5年， 乏力 5月”，于2021年3月在解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心就診。 患者在2016年體檢時，發(fā)現(xiàn)HBsAg 陽性，無不適，未進一步診療。 2019年甘肅省定西市某醫(yī)院診斷為乙型肝炎肝硬化，給予恩替卡韋抗病毒治療。2020年10月出現(xiàn)乏力、納差、腹脹，查體脾左肋下2 cm 可觸及， 給予對癥處理后癥狀無明顯緩解。2021年2月在當?shù)刈≡褐委?，超聲檢查結果為肝硬化、脾大、少量腹水，胃鏡檢查結果為食管胃底靜脈曲張（輕度），診斷為乙型肝炎肝硬化失代償期，并建議行切脾治療。 患者為進一步就診來我院治療。 自2020年3月至本次入院體重下降7.5 kg。既往史、個人婚育史、家族史、流行病學史均無異常。

患者入院后查體：面色晦暗，皮膚、鞏膜輕度黃染，肝掌陽性，無蜘蛛痣。 全身淺表淋巴結無腫大。 心肺未見異常，肝頸靜脈回流征陰性。 腹部平軟，無腹壁靜脈曲張，無壓痛、反跳痛。 肝界正常，肝肋下及劍突下未及。 脾左肋下可至臍，且過腹中線，甲乙線 24 cm，甲丙線28 cm，丁戊線10 cm，邊緣鈍，質地韌，無觸叩痛。移動性濁音陰性，雙下肢無水腫?；灲Y果顯示，HBsAg、抗-HBe、抗-HBc 陽性，HBV DNA<20 IU/mL。生化結果顯示，ALB 35 g/L、TBil 29.7 μmol/L、直接膽紅素（DBil）11.9 μmol/L、ALT 12 U/L、AST 19 U/L、ALP 98 U/L、GGT 73 U/L、乳酸脫氫酶（LDH） 385 U/L、肌酐（Cre）72 μmol/L、凝血酶原時間 （PT）13.8 s、 國際標準化比值 （INR）1.21。 血常規(guī)：WBC 2.43×109/L、PLT 36×109/L、血紅蛋白（HGB）95 g/L、紅細胞壓積（Hct）34.2%、平均紅細胞體積（MCV）95 fL、平均紅細胞血紅蛋白量（MCH）28.2 pg、紅細胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）314 g/L、 網(wǎng)織紅細胞百分比 4.22%、 網(wǎng)織紅細胞絕對值0.155×1012/L、網(wǎng)織血小板1.9%。 紅細胞形態(tài)學檢查顯示，紅細胞形態(tài)不一、大小不等，偶見口型、盔型等形態(tài)。 紅細胞脆性試驗及直接抗人球試驗均陰性。 肝臟彈性：19.9 Kpa。 腹部超聲檢查顯示，肝硬化、巨脾（厚94 mm、長徑263 mm）、門靜脈高壓、側支循環(huán)開放。 腹部磁共振成像（MRI）結果顯示，肝硬化，巨脾，少量腹水；胃底靜脈曲張，脾靜脈曲張（圖1）。

患者HBV DNA 陰性， 脾臟近4 個月增大明顯、 直至巨脾，與肝炎肝硬化門靜脈高壓征的病情演變不相匹配，而且有口型、盔型等異形紅細胞形態(tài)。 因此考慮合并血液系統(tǒng)疾病可能性較大，進一步完善相關檢查。 外周血涂片：可見幼紅細胞、幼粒細胞；易見淚滴樣紅細胞（圖2）。 骨髓穿刺時有干抽現(xiàn)象。 骨髓細胞學檢查顯示，原始細胞易見，三系見不同程度病態(tài)，成熟紅細胞可見淚滴形。 骨髓病理學檢查顯示，重度纖維化伴水腫，部分細胞擠壓變形，造血組織疏松分布于纖維組織間。 免疫組化：CD34 陰性，CD3、CD20、CD235、CD61、CD31、CD10、MPO 均陽性。 網(wǎng)狀纖維染色（+++）。 基因檢測結果為JAK2 基因V617F 位點突變。 最終患者明確診斷為：⑴原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）；⑵乙型肝炎肝硬化失代償期。 給予恩替卡韋抗病毒治療， 紅細胞生成素提升血紅蛋白，JAK抑制劑蘆可替尼改善骨髓纖維化。 治療6 周后，患者不適癥狀均好轉，查體脾臟較入院時略有縮小，血紅蛋白穩(wěn)定在110 g/L以上，PLT 上升至 56.00×109/L，患者隨訪至 2022年 4月仍存活。

圖2 患者外周血涂片（可見淚滴樣紅細胞）

討 論

PMF 是由異常造血干細胞克隆性增殖導致的一種骨髓增殖性腫瘤，發(fā)病率為(0.4~0.6)/10 萬，50~70歲為高發(fā)人群，JAK2、MPL 和CALR 等基因位點突變是本病最主要的發(fā)病機制。 該病3年總生存率約為59%，中位生存期約為5.7年[1-3]。依據(jù)WHO-2016年診斷標準， 骨髓病理提示存在網(wǎng)狀纖維、基因學提示存在相關位點突變，是診斷本病的核心[4]。 相對西方患者，我國PMF 患者發(fā)病年齡偏小、全身癥狀少、脾腫大比例少、WBC 數(shù)值高、PLT 水平低、貧血及JAK2 突變更為常見[5]。本例患者不僅符合WHO-2016 診斷標準，也體現(xiàn)了我國患者的臨床特征，是一例較為典型且診斷確切的病例。 PMF治療主要針對貧血、脾大、髓外造血等進行對癥處理，JAK 抑制劑蘆可替尼可改善患者癥狀、延長生存時間。

PMF 可出現(xiàn)脾大、門靜脈高壓、白細胞及血小板減少、乏力、體重下降等表現(xiàn)，與肝炎肝硬化患者的癥狀體征較為相似[6]，當PMF 合并肝硬化時，極易導致PMF 的漏診及誤診。對于本例患者，我們以短時間形成巨脾這一與肝炎肝硬化不相符合的臨床特點為主要切入點，最終剝繭抽絲得到確診。 該患者HBV DNA 陰性、無感染表現(xiàn)、無瘧疾及血吸蟲病史、無類似家族史，可排除急慢性感染、遺傳性疾病。 患者心肺無異常、門-腔靜脈系統(tǒng)無梗阻、自身抗體陰性、無肌痛關節(jié)痛、未見脾占位，可排除淤血性、自免性、脾腫瘤及囊腫。 結合患者外周血涂片異常幼粒幼紅血象、貧血、LDH 增高，因此鎖定血液系統(tǒng)疾病，并考慮PMF 可能性較大，進而完善骨髓細胞學及活檢、基因檢測，最終明確診斷。

PMF 本身也是引起門靜脈高壓和肝硬化的病因之一。5%～10%的患者會發(fā)生肝硬化， 如果患者本身存在肝硬化基礎，也會使原有的脾功能亢進進一步加重[7]。 本例患者脾臟迅速增大、WBC 水平低于診斷標準，均考慮與此原因相關。 此外，此類患者是否需要接受脾臟切除仍然存在爭議。 目前切脾適應癥主要為：有癥狀的門脈高壓；藥物難治的顯著脾腫大伴有疼痛或合并嚴重惡病質；依賴輸血的貧血。 但手術存在一定風險，圍手術期死亡率為5%～10%，術后出現(xiàn)出血、血栓形成、膈下膿腫、PLT 及WBC 過高等并發(fā)癥的發(fā)生率約為50%[3]。 有研究顯示，高齡、PLT＜50×109/L、WBC＞25×109/L、重度纖維化、 存在原始細胞均是PMF 患者切脾的危險因素[8]。本例患者PLT 低下、重度纖維化，并存在原始細胞，使用蘆可替尼后脾臟有所縮小，因此并不適合進行切脾治療。

通過本病例，我們得到以下啟示：(1)對于肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)脾臟迅速增大，需要積極尋找病因；(2)根據(jù)脾臟增大程度和臨床特點，開展有針對性的檢查；(3)對于具有巨脾、LDH 增高、體重下降、外周血淚滴樣紅細胞的患者，需警惕PMF；(4)PMF 可導致門靜脈高壓， 甚至加重原有肝硬化；(5) 對于PMF 合并巨脾的患者，盲目切脾可能會造成不必要的損傷。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明李晨、蘇海濱：撰寫論文；胡瑾華：論文指導；劉曉燕、關崇丹：整理病歷資料