桂再歡，冷哲楓，戴元榮

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，浙江 溫州 325027

肺癌是世界上發(fā)病率和病死率最高的腫瘤之一，肺癌中有80%～90%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）[1]，而肺黏液腺癌則是一種少見(jiàn)的特殊類型的肺腺癌，其年輕患者更為罕見(jiàn)。由于肺腺癌對(duì)化療敏感性較差以及化療所帶來(lái)的不良反應(yīng)眾多，使得人們不斷探索更多肺癌治療的可能方法。自2004 年以來(lái)，研究者發(fā)現(xiàn)分子靶向治療作為驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的治療，具有“個(gè)體化”和“精準(zhǔn)化”的優(yōu)點(diǎn)，相比于傳統(tǒng)化療藥物有較好的療效。細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（cellarmesenchymal epithelial transition factor, c-MET）是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的酪氨酸激酶受體，位于人染色體7q21-q31，由α亞基和β亞基以二硫鍵形式連接[2]。c-MET通路異常激活主要包括MET14 外顯子跳躍突變、MET擴(kuò)增和MET蛋白過(guò)表達(dá)3 種類型，此三種突變均可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)存在c-MET擴(kuò)增的NSCLC可能對(duì)以間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）、ROS1為主要靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼敏感[3-5]。查閱PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)等文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)后，我們發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)關(guān)于克唑替尼治療c-MET擴(kuò)增和ALK融合的黏液腺癌患者的報(bào)道很少?，F(xiàn)筆者報(bào)告l例c-MET基因擴(kuò)增陽(yáng)性合并ALK融合陽(yáng)性的局部晚期肺黏液腺癌患者，經(jīng)克唑替尼治療1個(gè)月后，肺部病灶完全緩解。

1 病例資料

患者，女，26歲，因“體檢發(fā)現(xiàn)左肺部占位1 d”于2019年9月18日入院。胸部CT提示：左肺上葉占位性病變，大小為4.7 cm×3.5 cm，無(wú)咳嗽咳痰、胸痛咯血等不適。入院后于左肺下舌段行經(jīng)支氣管鏡肺活檢術(shù)，病理見(jiàn)少許游離黏膜上皮及纖維結(jié)締組織伴炎細(xì)胞散在，未見(jiàn)惡性腫瘤細(xì)胞；同日行肺穿刺活檢，病理報(bào)告：黏液腺癌。2019年9月25日PET/CT示左肺上葉后段不規(guī)則軟組織腫塊影，氟代脫氧葡萄糖（fludeoxyglucose, FDG）代謝增高。余器官FDG代謝未見(jiàn)異常。診斷為“左肺黏液腺癌”，術(shù)前分期T2bN0M0，IIA期。2019年10月8日于我院胸外科行“胸腔鏡下左肺上葉切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)”（見(jiàn)圖1）。術(shù)中見(jiàn)腫瘤大小為5.2 cm×3.8 cm×4.0 cm，術(shù)后病理報(bào)告：左肺上葉周圍型低分化黏液腺癌，癌組織侵及胸膜。支氣管淋巴結(jié)（0/4），左第5組淋巴結(jié)（0/2），左第6組淋巴結(jié)（0/2），左第7組淋巴結(jié)（2/7）癌轉(zhuǎn)移，左第10組淋巴結(jié)（0/1），左第11組淋巴結(jié)（0/1）。免疫組化結(jié)果顯示：CD31（-）、CD56（-）、CDX-2（-）、CK20（-）、CK7（+）、D2-40（-）、Ki-67（5%～10%+）、Musin-2（-）、NapsinA（+）、p40（-）、p63（-）、S-100（-）、TTF-1（+）、Villin（-）。術(shù)后分期為sT3N2M0，IIIB期。腫瘤組織基因檢測(cè)結(jié)果顯示：ALK（Exon19）-EML4（Exon21），突變豐度9.98%。

圖1 患者術(shù)前和術(shù)后胸部CT圖像

患者為局部晚期肺癌，因經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，拒絕靶向治療，2019年10月23日開(kāi)始予含鉑雙藥術(shù)后輔助化療，化療期間消化道反應(yīng)明顯，輔助化療4周期完成后繼續(xù)隨訪3個(gè)月，2020年5月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查胸部CT提示縱隔淋巴結(jié)腫大，為求進(jìn)一步評(píng)估，2020年5月28日再次行PET/CT提示縱隔雙側(cè)多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，縱隔淋巴結(jié)較前增大，提示疾病進(jìn)展。由于消化道反應(yīng)明顯，患者拒絕繼續(xù)化療，考慮基因檢測(cè)為ALK融合突變，予阿來(lái)替尼600 mg 2次/d。2021年8月復(fù)查CT示：右肺散在慢性感染及多發(fā)結(jié)節(jié)，縱隔淋巴結(jié)腫大，于我科住院抗感染治療5 d，并行超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration, EBUS-TBNA），7組及4R組淋巴結(jié)細(xì)胞蠟塊見(jiàn)NSCLC細(xì)胞，2021年9月8日復(fù)查胸部CT提示兩肺感染，多發(fā)結(jié)節(jié)，較2021年8月有所進(jìn)展，轉(zhuǎn)移可能，縱隔淋巴結(jié)腫大、融合。2021年9月15再次行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢，病理報(bào)告為中-低分化肺腺癌；免疫組化：CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（弱+）、CK5/6（-）、p40（-）、Ki-67（約80%+）。腫瘤組織基因檢測(cè)提示MET擴(kuò)增，拷貝數(shù)3.09，ALK（Exon20）-EML4（Exon20），突變頻率2.97%，ALK（Exon19）-EML4（Exon21），突變頻率9.95%，靶向治療療效評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展?；颊逜LK融合突變及c-MET基因擴(kuò)增，根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南，予克唑替尼250 mg，每天2次，口服，用藥1個(gè)月后于2021年11月23日行胸部CT提示較2021 年9 月8 日兩肺結(jié)節(jié)及縱隔、肺門淋巴結(jié)腫大基本吸收（見(jiàn)圖2）。隨訪至2022年2月19日，未復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

圖2 克唑替尼治療前后兩肺及縱隔轉(zhuǎn)移灶CT圖像比較

2 討論

近年來(lái)肺癌的靶向治療領(lǐng)域取得重大突破，靶向治療使得有相應(yīng)基因突變的肺癌患者生存期顯著延長(zhǎng)，大大提高患者的生存質(zhì)量?？诉蛱婺崾且环N小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2011 年8 月26日獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)使用[3-5]。目前已有研究證實(shí)對(duì)于ALK融合及ROS1 陽(yáng)性的晚期NSCLC患者而言，克唑替尼有良好的有效性及安全性。

針對(duì)MET14外顯子跳躍突變晚期NSCLC，有相關(guān)研究表明卡馬替尼和特泊替尼有一定的有效性及安全性[6-7]，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性MET14跳躍突變的NSCLC患者。但對(duì)于c-MET擴(kuò)增，各國(guó)指南尚無(wú)統(tǒng)一推薦藥物。有研究顯示克唑替尼治療c-MET原發(fā)擴(kuò)增和繼發(fā)擴(kuò)增的客觀緩解率分別為75.0%和50%，并且發(fā)現(xiàn)c-MET基因拷貝數(shù)≥9.0的肺癌患者經(jīng)克唑替尼治療后無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)[8]。相似地，蔣濤等[9]發(fā)現(xiàn)c-MET擴(kuò)增程度或影響克唑替尼的療效：在高度擴(kuò)增即c-MET/CEP7 比值＞5 的患者中，口服克唑替尼250 mg每天2次，其有效率高達(dá)67%，顯著高于中、低度擴(kuò)增的0%和17%的有效率。這提示克唑替尼可能是中、高度c-MET擴(kuò)增晚期NSCLC人群的潛在選擇。2022 年最新NCCN指南推薦克唑替尼、卡馬替尼及替泊替尼用于高水平的MET擴(kuò)增。

本病例的特點(diǎn)之一：病理類型為肺黏液腺癌，是一種少見(jiàn)的特殊類型的肺腺癌，國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道其約占肺癌所有病理類型的0.25%[10-11]。兩項(xiàng)回顧性研究總結(jié)了肺黏液腺癌的基因突變類型特點(diǎn)，認(rèn)為KRAS突變最為常見(jiàn)，其突變率分別為76%和71%[12-13]。有研究發(fā)現(xiàn)，ALK重排的患者占總原發(fā)性肺黏液腺癌患者的34.2%；而對(duì)于一般的NSCLC患者來(lái)說(shuō)，ALK重排僅占3%～8%；在肺腺癌患者中，其比例為13%。這說(shuō)明了ALK重排現(xiàn)象在原發(fā)性肺黏液腺癌較一般肺腺癌更為常見(jiàn)[14]。本例患者術(shù)后第一次基因檢測(cè)為少見(jiàn)的ALK融合突變，但患者因經(jīng)濟(jì)問(wèn)題而選擇術(shù)后輔助化療，疾病進(jìn)展后選擇阿來(lái)替尼治療，治療過(guò)程中規(guī)律隨訪至2021年8月出現(xiàn)兩肺及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，再次基因檢測(cè)提示ALK融合合并c-MET擴(kuò)增。盡管某些腫瘤患者最初對(duì)于TKI敏感，但最終會(huì)產(chǎn)生耐藥性。ALK-TKI耐藥機(jī)制包括ALK依賴性耐藥和非ALK依賴性耐藥，其中非ALK依賴性耐藥機(jī)制最常見(jiàn)的為替代或旁路信號(hào)通路的激活，目前已知的旁路機(jī)制包括MET、EGFR、SRC和IGF1R的激活，在大約一半的病例中，對(duì)第二代ALK-TKI的耐藥性是由于ALK激酶結(jié)構(gòu)域中的繼發(fā)性突變引起的[15]。此前已報(bào)道5%～20% EGFR-TKI耐藥病例出現(xiàn)MET擴(kuò)增，但MET擴(kuò)增對(duì)于ALK-TKI耐藥的作用機(jī)制尚未完全明確，基礎(chǔ)研究表明在ALK陽(yáng)性細(xì)胞系中表達(dá)ST7-MET可誘導(dǎo)對(duì)ALK-TKI的耐藥，這種耐藥又可被ALK/MET的雙重抑制劑所逆轉(zhuǎn)[16]。CHEN等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在一小部分晚期NSCLC患者中，c-MET過(guò)度表達(dá)與ALK重排共存。以上研究提示獲得性MET突變的患者可能從同時(shí)針對(duì)ALK/MET的靶向治療中獲益。

本例患者為青年女性，局部晚期肺黏液腺癌，4個(gè)周期含鉑雙藥化療失敗且不良反應(yīng)明顯，腫塊穿刺活檢，NGS提示ALK（Exon19）-EML4（Exon21），予阿來(lái)替尼靶向治療2個(gè)月后出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)及兩肺轉(zhuǎn)移，提示耐藥，后再次行轉(zhuǎn)移灶穿刺送檢NGS提示MET擴(kuò)增，合并ALK融合，予克唑替尼治療，1個(gè)月后兩肺轉(zhuǎn)移病灶及縱隔腫大淋巴結(jié)基本完全吸收，療效評(píng)價(jià)為完全緩解，用藥期間未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

從上述病例及相關(guān)文獻(xiàn)中我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肺腺癌伴ALK陽(yáng)性和c-MET擴(kuò)增NSCLC患者，克唑替尼靶向治療可能有效。當(dāng)NSCLC經(jīng)過(guò)一線靶向治療后出現(xiàn)獲得性c-MET擴(kuò)增，仍可能從其他靶向藥物治療中獲益。目前還需要更多研究來(lái)證實(shí)并探索其中可能存在的機(jī)制。