閆希貴，彭懷明，鄭勇，黃春萍，劉文民，楊德業(yè)

1.杭州師范大學附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，浙江 杭州 310015；2.亭湖區(qū)人民醫(yī)院 呼吸科，江蘇 鹽城 224001；3.杭州市疾病預防控制中心，浙江 杭州 310015

隨著冠心病發(fā)病率的增加及冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention, PCI）的發(fā)展，近10年我國PCI手術量保持在15%～20%的年均增長率[1]。目前，藥物洗脫支架（drug-eluting stent, DES）置入仍是PCI的絕對主導方式。支架依靠所攜帶的抗增殖藥物達到抑制平滑肌和內(nèi)皮細胞增殖的目的；抗增殖藥物需要聚合物才能結合于支架表面，并控制藥物以一定速度緩慢釋放。然而，支架的聚合物涂層和金屬殘留可引起炎癥反應，進而促進新生動脈粥樣硬化形成[2]。藥物涂層球囊（drug-coated balloon, DCB）無此殘留，僅在局部單次釋放抗增殖藥物，能快速吸收且達到長期抑制效果，從而減少內(nèi)膜炎癥反應、抑制血管內(nèi)膜增生、降低血栓形成風險[3]，可治療支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis, ISR）、冠脈原發(fā)小血管病變和分叉病變。此外，由于DCB治療后抗血小板治療時間短，雙聯(lián)抗血小板僅需1～3個月，故對于腎功能不全、老年及高危出血傾向的患者亦適用。

在臨床中，DCB也逐漸被應用到治療冠狀動脈大血管原位原發(fā)病變，但由于隨訪時間較短，相關研究的報道較少，其療效尚存在爭議[4]。此外，目前缺乏關于DCB治療冠狀動脈大血管原位長病變的相關研究。基于此，本研究選取杭州師范大學附屬醫(yī)院冠狀動脈大血管原位病變患者進行回顧性研究，探討DCB治療大血管原位原發(fā)病變，包括合并冠狀動脈彌漫性長病變的療效，旨在為DCB的臨床應用積累更多經(jīng)驗。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年4月至2020年12月在杭州師范大學附屬醫(yī)院心內(nèi)科診治的患者80例。納入標準：①DCB治療的冠狀動脈大血管原位原發(fā)病變，且均完成了冠脈造影（coronary artery angiography, CAG）復查；②根據(jù)國際DCB共識小組[5]和《藥物涂層球囊臨床應用中國專家共識》[6]推薦，冠狀動脈大血管病變（large vessel disease, LVD）定義為病變血管參考直徑≥2.8 mm。排除標準：①因ISR應用DCB治療的患者；②DCB術中予以補救性支架置入的患者。納入的冠心病患者均在術前簽署介入手術知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 收集患者的基線資料：包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、收縮壓（systolic blood pressure, SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）、心率（heart rate, HR）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c）、血脂、肌酐（creatinine,Cre）、尿酸（uric acid, UA）、左室射血分數(shù)（left ventricle ejection fraction, LVEF）、冠心病家族史、既往吸煙史、高血壓史、糖尿病史、PCI史、冠心病類型、DCB術中基線特征及術后抗栓策略等。

1.2.2 DCB介入治療流程：遵循以國際DCB應用共識為藍本發(fā)布的《藥物涂層球囊治療冠心病最新專家共識》[7]建議的操作流程。所有患者均進行標準的雙聯(lián)抗血小板治療，即拜阿司匹林100 mg 1次/d+氯吡格雷負荷量300 mg，后為75 mg 1次/d，或替格瑞洛負荷劑量180 mg，后90 mg 2次/d。由于病變預處理的滿意與否直接關系到DCB應用即刻成功率和遠期治療效果，因此預擴張球囊由小到大循序漸進對病變進行擴張，然后選用非順應球囊、雙導絲球囊、棘突球囊、切割球囊等特殊球囊進行病變預處理，隨后冠狀動脈內(nèi)給予適量硝酸甘油后進行評估。病變預處理后需滿足：殘余狹窄＜30%；TIMI血流3級；未出現(xiàn)血流限制性夾層。如滿足上述條件，則選用與血管直徑大小比例為1:1的DCB，長度比處理后的病變兩端各長2～3 mm，防止地理性缺失（geographic loss）；DCB以7～14 atm的壓力加壓擴張，擴張時間30～60 s，DCB治療后的成功標準與前述預處理滿足條件相同[6]。

1.2.3 隨訪及指標觀察：收集所有入選患者術前、術后即刻及隨訪三個不同時刻的CAG圖像，采用QCA分析軟件測量冠脈靶血管病變處的病變長度（mm）、參考血管直徑（mm）、最小管腔直徑（minimum luminal diameter, MLD）、直徑狹窄程度、面積狹窄程度、術后即刻內(nèi)徑獲得（acute gain）=術后即刻MLD-術前MLD、晚期管腔丟失（late lumen loss,LLL）=術后即刻MLD-術后隨訪MLD、凈內(nèi)徑獲得（net gain）=術后隨訪MLD-術前MLD。每處病變測量3次，取其平均值。測得3個不同時刻的數(shù)據(jù)后，進行前后對照，評估DCB療效；根據(jù)靶血管病變長度，將入選患者分成2組，即病變長度＜20 mm組（n=45）和病變長度≥20 mm組（n=35），比較2組數(shù)據(jù)，進而評估DCB治療冠狀動脈大血管原位長病變的療效。終點事件包括：靶血管病變血運重建（target lesion revascularization, TLR）和主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events, MACE）。TLR定義為：隨訪復查CAG提示靶病變直徑狹窄程度≥50%伴隨心肌缺血相關癥狀或無缺血癥狀但直徑狹窄程度≥70%，需要再次對靶病變進行處理；MACE定義為：急性心肌梗死、嚴重心律失常及心源性死亡等。

1.3 統(tǒng)計學處理方法 運用SPSS11.5 軟件分析，計量資料以±s表示，計數(shù)資料以例和率表示，患者參考血管直徑、最小管腔直徑、直徑狹窄程度、面積狹窄程度等指標在術前、術后即刻、隨訪三個不同時刻的比較采用配伍組設計的方差分析，兩兩比較采用LSD法。不同病變長度組間比較采用多元方差分析Hotelling’s Trace。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者的基線資料 本研究共入選80 例患者，年齡38～87歲，男57例（71.2%），女23例（28.8%）。患者病史、冠心病類型及血壓、HR、BMI、LVEF、HbA1C、血脂、腎功能等指標詳見表1。

2.2 患者DCB術的基線特征 入選患者的80處病變?nèi)繛閱为欴CB治療，未補救性置入支架，DCB直徑為3.0～3.5 mm。在預擴球囊的選擇上，20.00%使用了非順應球囊，26.25%使用了雙導絲球囊，23.75%使用棘突球囊，36.25%使用了切割球囊。DCB術中冠狀動脈靶病變夾層的發(fā)生率為8.75%（7/80），包括A型夾層2處，B型夾層2處和C型夾層3處，3例C型夾層的患者在術中評估血流儲備分數(shù)（FFR），均提示病變遠端血流不受限，未補救性植入支架（見表2）。

表2 80例患者DCB術的基線資料

2.3 不同病變長度患者基線特征比較 將病變長度＜20 mm組和病變長度≥20 mm組的基線資料進行比較發(fā)現(xiàn)，2組患者基線資料差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 2組不同病變長度患者基線資料比較

2.4 臨床隨訪及QCA分析結果

2.4.1 臨床隨訪結果：隨訪（15.89±9.34）個月。DCB治療后隨訪期間，無患者發(fā)生急性心肌梗死、嚴重心律失常、心源性死亡及卒中。所有隨訪患者中未出現(xiàn)再次靶血管病變血運重建病例。

2.4.2 患者靶血管相關指標在術前、術后即刻及隨訪時的比較：3個時間點之間靶血管參考血管直徑差異無統(tǒng)計學意義（F=2.615，P=0.076）。3 個時間點之間MLD差異有統(tǒng)計學意義（F=823.584，P＜0.001），其中，術后即刻和隨訪時MLD均遠大于術前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），而術后即刻與隨訪時MLD差異無統(tǒng)計學意義（MD=-0.014，P=0.774）。3個時間點之間直徑狹窄程度、面積狹窄程度差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），其中，術后即刻和隨訪時直徑狹窄程度、面積狹窄程度均遠小于術前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），術后即刻與隨訪時直徑狹窄程度、面積狹窄程度差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 80例患者冠狀動脈造影定量分析結果（±s）

表4 80例患者冠狀動脈造影定量分析結果（±s）

與術前比：aP＜0.05

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2.4.3 不同病變長度組患者靶血管相關指標比較：總體比較，病變長度≥20 mm的患者與＜20 mm的患者指標差異無統(tǒng)計學意義（F=1.822，P=0.062）。兩組各指標比較發(fā)現(xiàn)，病變長度≥20 mm組在術后即刻直徑狹窄程度、術后即刻面積狹窄程度、隨訪時直徑狹窄程度及隨訪時面積狹窄程度方面大于病變長度＜20 mm組，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。其余指標兩組間差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表5。

表5 不同病變長度組患者靶血管相關指標比較（±s）

表5 不同病變長度組患者靶血管相關指標比較（±s）

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3 討論

在過去的數(shù)十年里，冠狀動脈介入治療經(jīng)歷了“從無到有”的時代，時至今日DES置入仍應被看作是冠狀動脈介入治療的標準方案。然而，由于冠狀動脈內(nèi)永久殘留物的存在，支架內(nèi)再狹窄的風險仍居高不下。因此，如何在保證患者的安全性及治療有效性的前提下，實現(xiàn)冠狀動脈介入治療的“從有到無”，即減少甚至無器械遺留，是心臟介入醫(yī)師和冠心病患者本人均迫切需求的。DCB治療因無器械在體內(nèi)存留，被認為可以使ISR患者獲益，IA級證據(jù)[8]。2020年，DCB用于冠狀動脈疾病治療的國際共識指出：除ISR外，DCB可能適用于原位冠狀動脈疾病的治療[5]。特別是小血管（≤2.75 mm或＜2.8 mm）原位病變前期兩項大型試驗顯示，DCB治療效果不劣于第二代DES[9-10]；對于某些特殊患者來說，DCB治療較DES可能更具優(yōu)勢，比如冠心病合并糖尿病的患者，這類患者冠脈介入治療后并發(fā)癥發(fā)生率較高，DCB可能優(yōu)選于DES，但有待進一步研究證實；另外對于合并高出血風險的患者，原位病變予以DCB-only治療后，推薦雙聯(lián)抗血小板治療4周，出血事件發(fā)生率相對較低，DCB治療更顯優(yōu)勢；關于分叉病變，ESC指南建議主支置入DES，對邊支行DCB治療可能優(yōu)于血管成形術；對于急性冠脈綜合征患者，有研究[11-12]發(fā)現(xiàn)DCB的治療效果不劣于置入支架，但DCB應避免用于血管造影有明顯血栓的患者；此外，對于冠狀動脈大血管（≥2.8 mm）原位原發(fā)病變，指南指出DCB治療似乎安全有效，但目前仍證據(jù)不足。

在本研究中，所納入的冠狀動脈病變均符合大血管原位病變相關標準，研究結果顯示，患者術后即刻和隨訪時的MLD均明顯大于術前，且隨訪時的MLD較術后即刻差異無統(tǒng)計學意義，甚至在部分患者中隨訪時的MLD大于術后即刻；患者術后即刻和隨訪的管腔狹窄程度遠小于術前，隨訪時的管腔狹窄較術后即刻差異無統(tǒng)計學意義；此外，納入患者在隨訪過程中，無急性心肌梗死、嚴重心律失常、心源性死亡、卒中及嚴重出血等事件發(fā)生，無TLR病例出現(xiàn)，LLL為（-0.01±0.26）mm。以上結果均說明，DCB用于治療冠狀動脈大血管原位原發(fā)病變，管腔丟失及再狹窄率較低，治療安全、有效。

本研究結果與國內(nèi)外關于DCB處理冠狀動脈大血管原位病變的相關研究結果一致甚至更好[13-14]。其原因可能包括：第一，相對于其他研究，本研究在病變的預處理上更多選用了特殊類型的球囊。對于斑塊負荷較重、鈣化纖維化嚴重的病變，我們往往選擇直徑較小的球囊，逐級擴張，以便減少大血管的彈性回縮及嚴重夾層的出現(xiàn)。納入患者所使用的特殊球囊包括：非順應性球囊（16/80）、雙導絲球囊（21/80）、棘突球囊（19/80）及切割球囊（29/80）。這類球囊可增加靶病變的即刻管腔獲得，減少嚴重夾層及血腫的發(fā)生率，提高靶病變對于抗增殖藥物的攝取，從而提高了DCB的療效。在一項關于DCB治療冠脈大血管原位病變的研究中，納入222例患者，其中45例進行了CAG隨訪，術中40%的靶病變預處理選用了切割球囊或棘突球囊，平均隨訪10個月，無一例出現(xiàn)TLR及MACE[15]。第二，對于靶病變的處理，我們嚴格遵守相關操作流程。在對靶病變進行預處理后，造影結果需滿足以下條件，方可進行DCB治療，條件包括：殘余狹窄＜30%、TIMI血流3級、未出現(xiàn)血流限制性夾層等。本研究認為，在上述條件中，靶病變血管遠端血流是否達到TIMI血流3級尤為重要。相關專家共識指出，對于擬行DCB治療的靶病變，在進行預擴張后，若出現(xiàn)夾層或管腔擴張有限，測量其血流儲備分數(shù)（FFR）可能有用，F(xiàn)FR數(shù)值≥0.80，可能是恰當?shù)腫6]。另有一項動物實驗顯示，血流不受限的夾層有可能更好地促進病變對DCB抗增殖藥物的吸收及晚期管腔擴大[16]。在本研究中，有3例患者在預處理后出現(xiàn)C型夾層，但其遠端血流仍為TIMI血流3級，術中FFR數(shù)值均≥0.80，未補救性植入支架。最后，不同的心血管治療中心選擇藥物球囊的種類及工藝不同、隨訪時間不同及患者冠心病危險因素控制達標情況存在差異也許是本研究較其他相關研究結果更好的原因之一。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究對象術后即刻MLD為（2.56± 0.34）mm，CAG隨訪時MLD為（2.58±0.33）mm，LLL為（-0.01±0.26）mm。在納入的80處病變中，有39處（49%）造影隨訪時的MLD大于DCB術后即刻直徑[（2.68±0.26）mmvs.（2.46±0.32）mm，P＜0.001]，說明這部分患者的晚期管腔內(nèi)徑不僅沒有丟失，反而出現(xiàn)晚期管腔擴大現(xiàn)象（正性重構），這與國內(nèi)外學者的研究一致。KLEBER等[17]在對于DCB治療冠狀動脈小血管原位病變的相關研究中發(fā)現(xiàn)，部分患者（69%）發(fā)生管腔的正性重構現(xiàn)象[（1.75±0.55）mmvs.（1.91±0.55）mm，P＜0.001]，其中33%的患者病變晚期管腔內(nèi)徑獲得超過0.2 mm。國內(nèi)學者在關于DCB治療冠狀動脈大血管原位病變的臨床效果觀察中，也得出了同樣的結論[18]。這種現(xiàn)象的機制目前尚不明確，主要認為是DCB所攜帶的抗增殖藥物作用于血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞，使其局部部分凋亡并抑制其增生；再者可能與血管愈合和斑塊回縮相關。

冠狀動脈彌漫性長病變在冠心病中的占比為20%～30%。該類患者常合并多重危險因素，如糖尿病、慢性腎臟疾病、老年人和女性等，其病變特點多為鈣化、扭曲、成角和多支血管病變。因此在對該類病變行PCI術的過程中，易發(fā)生夾層、支架貼壁不良、慢血流和無復流等并發(fā)癥，也是PCI術后發(fā)生ISR、TLR、支架內(nèi)亞急性血栓等不良事件的重要原因。前瞻性PEPCAD I研究是DCB治療高危小血管病變的首個臨床研究，結果顯示，對冠狀動脈小血管長病變患者應用DCB-only治療，可減少術中、術后并發(fā)癥及LLL，降低MACE的發(fā)生率[19]。然而，目前鮮有關于DCB治療冠狀動脈大血管原位長病變的相關研究。本研究在關于長短病變的分組對比中顯示，病變長度≥20 mm的靶病變在術后即刻直徑狹窄程度、面積狹窄程度及隨訪時直徑狹窄程度、面積狹窄程度方面均大于病變長度＜20 mm組，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。但上述兩組病變在LLL方面差異無統(tǒng)計學意義[（0.003±0.3）mmvs.（-0.03±0.23）mm，P=0.615]。這表明，雖然受冠狀動脈大血管彌漫性長病變的自身病變特點所限，在DCB治療的過程中，對靶血管的預處理往往不能達到對短病變的擴張效果。但在長期隨訪過程中，長病變晚期管腔丟失與短病變相當，同樣未出現(xiàn)TLR及MACE病例。再者，相較于DES，DCB在抗栓時間、手術操作復雜程度及手術成功率等方面均存優(yōu)勢。綜上所述，在冠狀動脈大血管原位長病變的介入治療中，DCB治療可能是一種較好的選擇。

本研究的局限性同樣存在，首先，作為一項單中心的回顧性研究，病例數(shù)相對較少；其次，本研究只納入了DCB治療冠狀動脈大血管病變的數(shù)據(jù)，而沒有與DES相關數(shù)據(jù)的比較。所以，未來需要多中心隨機臨床試驗來進一步評估DCB與第二代DES治療冠狀動脈大血管原位病變及長病變的療效。