佘賽紅，馬京京，張 鳳，劉 培

(1.河北省第八人民醫(yī)院急診科，石家莊 050011； 2.保定市第二中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 保定 072750； 3.石家莊市第五醫(yī)院藥劑科，石家莊 050021)

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)主要是由于各種病因?qū)е碌哪X內(nèi)血管受累臨床綜合征，在老年群體中，CSVD的發(fā)病率逐年升高，直接導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙患者數(shù)居高不下[1]。CSVD引起的認(rèn)知功能障礙癥狀較輕微且呈隱匿性，患者記憶未受損，常不能及時重視，造成神經(jīng)功能損傷，對患者正常生活產(chǎn)生影響[2]。但目前尚不清楚CSVD認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機制。氫溴酸樟柳堿在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有獨特優(yōu)勢，可改善大腦血液循環(huán)，緩解血管痙攣、血管收縮障礙，在臨床上主要被用于治療血管性頭痛、視網(wǎng)膜血管痙攣和缺血性視神經(jīng)病變等[3]。天麻素具有鎮(zhèn)靜、降壓，改善血管的擴張、心肌微循環(huán)，提高供氧能力的作用，在臨床上被用于阿爾茨海默病、心腦血管疾病及糖尿病等的治療，單一使用易產(chǎn)生不良反應(yīng)[4]。目前，臨床有關(guān)天麻素聯(lián)合氫溴酸樟柳堿治療老年CSVD認(rèn)知功能障礙的相關(guān)報道較少。本研究采用天麻素聯(lián)合氫溴酸樟柳堿用于老年CSVD認(rèn)知功能障礙，觀察患者神經(jīng)功能以及其他臨床指標(biāo)的變化，探討臨床療效以及安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究納入的104例CSVD認(rèn)知功能障礙患者于2019年8月至2020年12月在河北省第八人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)進行治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國腦小血管病診治專家共識》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合認(rèn)知功能障礙臨床特征；患者知情同意并簽署同意書，本研究經(jīng)我院倫理會批準(zhǔn)通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血、顱內(nèi)腫瘤者；青光眼患者；肝腎功能障礙者；精神障礙、語言不通無法交流者；出血性疾病、腦出血急性期患者；對研究藥物過敏者。所有患者中，男性59例，女性45例；年齡65～73歲，平均(65.55±3.80)歲；病程9～16個月，平均(11.88±3.32)個月；文化程度：高中及以下22例，大專57例，本科及以上25例；合并癥：高血壓70例，高脂血癥62例，冠心病48例。依據(jù)治療方式的不同將患者分為對照組和研究組，各52例。兩組患者的一般資料具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法

兩組患者均進行控制血壓、血糖等常規(guī)治療。對照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服氫溴酸樟柳堿片(規(guī)格：1 mg)，1次1 mg，1日2次。研究組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上肌內(nèi)注射天麻素注射液(規(guī)格：2 mL∶ 200 mg)，1次100 mg，1周5次。兩組患者均連續(xù)治療1個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清神經(jīng)功能指標(biāo)及炎癥因子表達：于入組第2日及治療1個月后抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清白細(xì)胞介素6(IL-6)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和中樞神經(jīng)特異蛋白(S100β)表達水平(酶聯(lián)免疫試劑盒購自上海機純實業(yè)有限公司，型號為96 T)。另抽取患者空腹靜脈血3 mL為待檢樣品，分離血清，采用熒光偏振免疫分析法檢測血清同型半胱氨酸(Hcy)水平。

1.3.2 精神及認(rèn)知功能：采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評測量表(MoCA)評估治療前后兩組患者精神及認(rèn)知功能。MMSE評分共有30項內(nèi)容，包括記憶力、語言表達能力、回憶力、定向力、計算力和注意力6個認(rèn)知域組成，每項內(nèi)容回答錯誤得0分，正確得1分，神經(jīng)認(rèn)知功能越好則評分越高。MoCA量表包括命名、抽象能力、語言能力和執(zhí)行力等4個項目，30分為總分，評分越高提示患者認(rèn)知功能越好[6]。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

患者治療后MMSE、MoCA評分及神經(jīng)功能各項指標(biāo)顯著改善，血脂及炎癥因子表達有效緩解為顯效；治療后MMSE、MoCA評分及神經(jīng)功能各項指標(biāo)有所改善，血脂及炎癥因子表達有所緩解為有效；患者臨床癥狀治療后未有任何變化甚至較之前更為嚴(yán)重為無效[7]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)變化比較

兩組患者治療前NSE、S100β和BDNF表達的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后的NSE、S100β表達明顯低于治療前，BDNF表達高于治療前；且研究組患者治療后的NSE、S100β表達明顯低于對照組，BDNF表達高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)變化比較Tab 2 Comparison of neurological function indicators between two groups before and after treatment

2.2 兩組患者治療前后MMSE、MoCA評分變化比較

兩組患者治療前MMSE、MoCA評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后的MMSE、MoCA評分明顯高于治療前，且研究組患者治療后的MMSE、MoCA評分明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后MMSE、MoCA評分變化比較分)Tab 3 Comparison of MMSE and MoCA scores between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子表達水平比較

兩組患者治療前IL-6、Hcy水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后的IL-6、Hcy水平明顯低于治療前，且研究組患者治療后的IL-6、Hcy水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后炎癥因子表達水平比較Tab 4 Comparison of expression levels of inflammatory factors between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組、對照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.46%(7/52)、9.62%(5/52)，兩組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

2.5 兩組患者臨床療效比較

治療后，研究組患者的總有效率為94.23%(49/52)，明顯高于對照組的67.31%(35/52)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 6 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

3 討論

CSVD主要是由于顱內(nèi)小靜脈、微靜脈、毛細(xì)血管、微動脈和小動脈病理改變導(dǎo)致的腦血管疾病，雖然臨床表現(xiàn)較輕微，但已經(jīng)影響神經(jīng)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙，臨床表現(xiàn)為記憶力、注意力和語言等多個認(rèn)知域受損[8]。

NSE可作為評價病情變化、預(yù)后及藥物療效的指標(biāo)；S100蛋白是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化和成熟的標(biāo)志物，具有膠質(zhì)原性營養(yǎng)作用，能調(diào)節(jié)細(xì)胞的可塑性，并參與細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)[9]。S100蛋白與神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷有關(guān)，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生各種破壞性疾病時，釋放S100蛋白，S100蛋白含量變化可反映腦實質(zhì)性損害和脫髓鞘變化[10]。石偉綱等[11]的研究結(jié)果顯示，BDNF表達與非癡呆型CSVD的發(fā)生有關(guān)，其血清水平能夠反映認(rèn)知功能障礙程度。BDNF可以調(diào)節(jié)突觸可塑性，促進軸突生長、神經(jīng)元修復(fù)，進一步改善認(rèn)知功能。孟利芳等[12]的研究結(jié)果顯示，CSVD所致認(rèn)知功能障礙與血清BDNF水平存在相關(guān)性，即血清BDNF水平越低，認(rèn)知功能損害程度越重，其結(jié)果與本研究一致。本研究結(jié)果顯示，天麻素聯(lián)合氫溴酸樟柳堿治療CSVD認(rèn)知功能障礙，患者神經(jīng)功能各項指標(biāo)改善顯著，較單一治療效果更好。其作用機制可能是：氫溴酸樟柳堿可解除血管痙攣，改善大腦血液循環(huán)，具有保護腦細(xì)胞的作用；天麻素是天麻活性成分中含量最高的有效單體，對腦細(xì)胞損傷有保護作用；天麻素為肌內(nèi)注射，可促進藥物緩慢吸收，延長藥物作用時間，達到較好的治療效果，調(diào)節(jié)神經(jīng)功能指標(biāo)[13-14]。

血清炎癥因子參與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展。唐榮盛等[17]的研究結(jié)果顯示，血清學(xué)指標(biāo)Hcy、hs-CRP、IL-1、TNF-α水平的檢測可以提高CSVD認(rèn)知功能障礙的診斷效率。有研究結(jié)果顯示，患者腦內(nèi)炎癥反應(yīng)可以促進釋放多種炎癥因子，從而改變血腦屏障通透性，炎癥因子表達水平影響患者認(rèn)知功能障礙的病理機制[18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用麻素聯(lián)合氫溴酸樟柳堿治療CSVD認(rèn)知功能障礙患者，對炎癥因子的改善效果較好。分析其作用機制：氫溴酸樟柳堿片可有效提高藥物的吸收及利用，保護了血腦屏障，抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，拮抗氧化損傷，降低炎癥反應(yīng)。加之使用天麻素可增強腦組織內(nèi)膽堿酯酶的活性，清除腦內(nèi)的自由基，降低炎癥反應(yīng)，提高心腦血管順應(yīng)性，增加神經(jīng)細(xì)胞抗缺氧能力，在改善患者癥狀的同時促進疾病的恢復(fù)[19]。宋環(huán)霞等[20]的研究結(jié)果顯示，天麻素注射液可有效調(diào)節(jié)患者炎癥因子表達水平，提高認(rèn)知功能，減少神經(jīng)損傷和不良反應(yīng)，其結(jié)果與本研究一致。

本研究結(jié)果顯示，天麻素聯(lián)合氫溴酸樟柳堿治療對比單一治療，患者的總有效率顯著升高，尿失禁、頭昏和口鼻干燥等不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示天麻素聯(lián)合氫溴酸樟柳堿治療CSVD認(rèn)知功能障礙患者的臨床療效較好，有利于病情恢復(fù)，不良反應(yīng)較少，可縮短病程，安全性較好。

綜上所述，天麻素聯(lián)合氫溴酸樟柳堿治療CSVD認(rèn)知功能障礙患者，能有效改善神經(jīng)及認(rèn)知功能，療效較好。但本研究為小樣本研究，納入的病例數(shù)較少，結(jié)果可能存在一定的局限性，今后仍需要更多的研究進行證實。