施春燕，夏宗玲，王莉英

(1.蘇州大學附屬第三醫(yī)院心血管內科，江蘇 常州 213000； 2.蘇州大學附屬第三醫(yī)院藥學部，江蘇 常州 213000)

冠心病是嚴重威脅人類健康的疾病。行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者需要長期服用抗血小板藥，以降低支架內血栓形成的風險。替格瑞洛為新型抗血小板藥，對于急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)尤其是行急診PCI術的患者，國內外指南均推薦替格瑞洛為一線用藥[1-2]。在PLATO研究中，替格瑞洛組患者平均血尿酸濃度約升高15%[3]。血尿酸水平升高，會誘發(fā)患者痛風發(fā)作；同時，長期尿酸水平升高與心血管疾病之間存在密切關系，高尿酸水平與血管、心臟和腎臟的不良預后密切相關[4-5]。因此，服用替格瑞洛過程中出現(xiàn)的血尿酸水平升高成為值得臨床醫(yī)師關注的問題。目前，國內外關于替格瑞洛對不同時期血尿酸水平影響的報道尚不多見。本研究采用自身配對的方法，探討了AMI患者服用替格瑞洛后短期和長期血尿酸水平的變化，進而后期對替格瑞洛致尿酸水平升高的機制做進一步探討，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018—2019年我院AMI服用阿司匹林+替格瑞洛抗血小板(雙抗)治療并行急診PCI術的患者319例，分別于雙抗治療前，雙抗治療1周、1個月、3個月、6個月和12個月，以及停用替格瑞洛后(阿司匹林單抗治療)3個月監(jiān)測血尿酸、血肌酐水平。納入標準：年齡>18歲的男性或非妊娠期女性患者；已成功行PCI術并計劃服用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雙抗治療至少1年。排除標準：非首次服用替格瑞洛或對替格瑞洛過敏者；肝腎功能異常者；有高尿酸血癥病史者；預期壽命<1年者；接受利尿劑、降尿酸藥等對尿酸有影響的藥物治療者；合并嚴重感染性疾病、惡性腫瘤和凝血功能異常等疾病者；未按醫(yī)囑時間隨訪者。

收集患者的年齡、性別及主要病史等一般臨床資料，最終通過數(shù)據(jù)收集選取其中嚴格按醫(yī)囑隨訪的病例95例。其中男性患者81例，女性患者14例；年齡38～79歲，平均(57.06±11.12)歲?；颊叩幕举Y料見表1。

表1 患者的基本資料Tab 1 General data of patients

1.2 方法

記錄患者首次服用阿司匹林+替格瑞洛前(入院時)，服藥1周、1個月、3個月、6個月和12個月，以及停用替格瑞洛后(阿司匹林單抗治療)3個月時的血尿酸、血肌酐水平。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

雙抗治療后，患者血尿酸、血肌酐水平逐漸升高，雙抗治療1個月時達到峰值，后逐漸回落；雙抗治療12個月時，患者血尿酸、血肌酐水平趨于平穩(wěn)，與雙抗治療前及停用替格瑞洛后(阿司匹林單抗治療)3個月比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 患者服用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛期間血尿酸、血肌酐水平變化Tab 2 Changes of serum uric acid and serum creatinine levels in patients with acute myocardial infarction during

通過SPSS 24.0軟件的單因素方差分析結果顯示，雙抗治療1個月與雙抗治療前的血肌酐、血尿酸水平比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表3。方差齊，使用LSD兩兩事后比較，結果顯示，雙抗治療1個月、3個月和6個月時，患者血肌酐、血尿酸水平與雙抗治療前的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；雙抗治療12個月時，患者血肌酐、血尿酸水平與雙抗治療前、停用替格瑞洛后(阿司匹林單抗治療)3個月的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；雙抗治療1周、1個月、3個月、6個月和12個月時，患者血肌酐水平兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；雙抗治療1周、1個月、3個月、6個月和12個月時，患者血尿酸水平兩兩比較，僅雙抗治療1周與雙抗治療1個月時的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其余兩兩比較的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表3 組間單因素方差分析統(tǒng)計結果Tab 3 Statistical results of univariate analysis of variance

表4 使用最小顯著法進行單因素方差分析后不同分組間比較結果Tab 4 Comparison of results between different groups after one-way ANOVA using least significant method

3 討論

替格瑞洛作為新型抗血小板藥，具有起效快、作用強和個體差異小等優(yōu)點[6]。自替格瑞洛問世以來，針對該藥的各項研究結果證實，其有著比氯吡格雷更快、更強的抗血小板效應，以及更好的臨床獲益[3,7-8]。但在臨床應用中發(fā)現(xiàn)，很多患者在使用替格瑞洛期間血尿酸水平升高[9]。本研究結果顯示，AMI患者使用雙抗治療1個月、3個月和6個月時的血尿酸水平均較雙抗治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示AMI患者使用雙抗治療后血尿酸水平存在逐漸升高的情況，雙抗治療1個月時達到高峰后逐漸降低，雙抗治療12個月后逐漸趨于平穩(wěn)。AMI患者使用雙抗治療12個月時的血尿酸水平雖較雙抗治療前有所升高，但增幅較雙抗治療1個月時明顯下降，且與雙抗治療前的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與PLATO研究結果一致[3,10]。提示長期使用雙抗治療后，血尿酸水平的升高存在高峰平臺期，然后趨于平穩(wěn)下降，即患者對阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療引起的血尿酸水平升高有一定的耐受性，可能的機制包括疾病本身的因素和藥物因素2個方面。

疾病因素：研究結果顯示，AMI患者在局部缺血缺氧和炎癥反應的刺激下腺苷水平升高，而腺苷又間接使尿酸水平升高[11-12]。本研究選取的AMI患者在急性期缺血缺氧、炎癥反應嚴重，故服用雙抗藥物治療后短期內血尿酸水平升高，通過積極的血運重建及藥物治療，心肌缺血得到改善，隨著病程的延長，缺血缺氧及炎癥反應趨于穩(wěn)定及恢復正常，導致體內腺苷水平下降，可能是患者血尿酸水平逐漸降低進而趨于平穩(wěn)的原因。

藥物因素：文獻報道，小劑量阿司匹林長期治療亦可引起血尿酸水平升高[13-14]。為消除阿司匹林長期聯(lián)合用藥對本研究的影響，本研究采用自身前后對照研究方法，在患者雙抗治療1年后，繼續(xù)使用阿司匹林單抗治療3個月后再次監(jiān)測血肌酐、血尿酸水平，并與雙抗治療前，雙抗治療1周、1個月、3個月、6個月和12個月進行兩兩比較，結果顯示，阿司匹林單抗治療期間，患者血肌酐、血尿酸水平與雙抗治療1個月和3個月時的差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)，與雙抗治療前、雙抗治療12個月時的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示阿司匹林雖引起血尿酸水平升高，但不影響本研究結果。

PLATO研究[3,10]等國外相關研究結果顯示，使用阿司匹林+替格瑞洛治療的患者血尿酸水平明顯高于使用阿司匹林+氯吡格雷的患者；而停藥1個月后，使用上述兩種方案治療的患者，其血尿酸水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。說明使用替格瑞洛與高尿酸血癥的發(fā)生密切相關。

替格瑞洛引起血尿酸水平升高的發(fā)生機制：一方面，可能與替格瑞洛及其代謝產物分子成分中含有嘌呤成分相關，相當于增加了外源性嘌呤攝取[15]。另一方面，替格瑞洛通過誘導ATP釋放以及通過非鈉離子依賴性平衡核苷轉運體1通道抑制紅細胞腺苷再攝取，從而增加體內腺苷血漿濃度[16]；腺苷的底物為次黃嘌呤核苷酸，次黃嘌呤核苷酸可氧化形成尿酸，因此，腺苷可間接導致血尿酸水平升高[16-17]。此外，替格瑞洛及其主要活性代謝產物AR-C124910XX(M8)對參與腎近曲小管重吸收的尿酸鹽轉運蛋白1、有機陰離子轉運蛋白3都有弱抑制作用，導致腎尿酸清除減少，也導致體內尿酸水平升高[15,18]。

Nanhwan等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可通過腺苷受體依賴機制增加蛋白激酶通路的內皮型一氧化氮合酶在Ser1177位點的磷酸化活性，從而增加NO的釋放，發(fā)揮血管內皮保護作用。同時，NO通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，降低血尿酸水平[20-21]。這可能也是患者后期血尿酸水平降低的原因之一。

雙抗治療期間血尿酸水平升高的處置：PLATO研究結果顯示，替格瑞洛致血尿酸水平升高的1年隨訪中可以看出，這種增幅并不明顯，不需要因血尿酸水平升高而調整替格瑞洛的劑量。但PLATO研究中并未對替格瑞洛相關血尿酸水平升高的機制予以闡述，也未闡明服藥期間血尿酸水平改變的規(guī)律以及最大增幅出現(xiàn)的時間窗。本研究結果顯示，對于AMI患者，雙抗治療期間出現(xiàn)的血尿酸水平升高常在前3個月達到高峰，隨后呈逐步降低趨勢。對于痛風或基礎尿酸水平升高的患者，可在此期間予以降尿酸治療干預，或可有效減少痛風發(fā)作。

本研究同時觀察了患者服用阿司匹林+替格瑞洛1周、1個月、3個月、6個月和12個月時的血肌酐水平，與服藥前比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；停用替格瑞洛后3個月，患者血肌酐水平與服藥前的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。說明服用替格瑞洛會引起患者腎功能異常，這種腎功能異常是可逆的，在停藥3個月后逐漸恢復正常。引起血肌酐水平波動可能有3個方面的因素：(1)疾病的影響。AMI患者常合并多種基礎疾病，從而增加了腎損傷風險[22]；急性發(fā)病期有效循環(huán)血量不足，導致腎臟血流動力學異常，腎臟灌注不足，腎組織缺血缺氧，血肌酐水平升高。(2)對比劑。本研究入選的病例均為行急診PCI術的患者，術中對比劑的使用也會導致血肌酐水平升高[23]。(3)藥物因素。替格瑞洛可增加體內腺苷濃度，腺苷在腎組織中積聚，降低入球小動脈壓力和腎小球濾過壓，從而導致血肌酐水平升高[24]。

本研究尚存在不足之處：(1)入選病例數(shù)較少，可能存在偏倚。(2)在服藥后血尿酸水平的檢測時間方面，應再增加觀察點[如每次間隔1個月，并追蹤至停用替格瑞洛(阿司匹林單抗治療)12個月]，但基于患者的后期隨訪情況復雜，上述檢測有時難以達到。(3)對臨床事件的隨訪不足。

總之，服用替格瑞洛可引起急性心肌梗死患者短期血尿酸和血肌酐水平的顯著升高，峰值平臺出現(xiàn)在服藥1～3個月，但其對長期血尿酸水平的影響及機制仍需要大樣本研究進一步證實。