劉繼娟，趙新然，曾 倩，趙 娜

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院東院區(qū)婦科，河北 滄州 061000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)屬于內(nèi)分泌代謝失調(diào)性疾病，常見(jiàn)于育齡婦女。PCOS以稀發(fā)排卵或無(wú)排卵、卵巢多囊樣改變和高雄激素血癥等為主要臨床表現(xiàn)，但該病發(fā)病機(jī)制尚未有明確定論。相關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，約90%的排卵障礙性不孕與PCOS有關(guān)[1]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通常采用輔助生殖技術(shù)、手術(shù)和藥物促排等方案治療PCOS排卵障礙性不孕，但手術(shù)治療會(huì)嚴(yán)重?fù)p害患者的身體健康，且經(jīng)濟(jì)壓力大。西藥治療可能存在高排卵率、低妊娠率以及并發(fā)卵巢過(guò)度刺激綜合征和多胎妊娠概率增高等不良反應(yīng)[2]。近年來(lái)，中醫(yī)藥治療PCOS排卵障礙性不孕的優(yōu)勢(shì)凸顯，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PCOS排卵障礙性不孕的根本病機(jī)為腎虛血瘀，治療應(yīng)注重補(bǔ)腎活血[3]。鑒于此，本研究采用補(bǔ)腎化痰活血法聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療腎虛血瘀型PCOS排卵障礙性不孕，旨在探討其療效。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2019年6月至2020年6月在我院進(jìn)行治療的PCOS排卵障礙性不孕患者84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》(第4版)[4]中PCOS的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]中關(guān)于腎虛血瘀的辨證分型；年齡24～36歲；已婚女性，性生活正常，配偶生殖功能正常；簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期接受促性腺激素釋放激素拮抗劑或其他激素治療者；不孕原因?yàn)榕渑忌彻δ墚惓Ｕ?；其他原因如卵巢功能衰退引起的卵泡發(fā)育不良者；甲狀腺功能異常者；合并精神疾病者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組(42例)和B組(42例)。A組患者年齡24～35歲，平均(30.22±4.36)歲；不孕時(shí)間2～5年，平均(3.74±0.40)年。B組患者年齡25～36歲，平均(30.41±4.42)歲；不孕時(shí)間2～6年，平均(3.68±0.37)年。兩組患者年齡及不孕時(shí)間等一般資料具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：2021-KY-001.1)。

1.2 方法

(1)A組患者采用枸櫞酸氯米芬治療：月經(jīng)正常者在月經(jīng)周期第5日口服枸櫞酸氯米芬膠囊(規(guī)格：50 mg)，月經(jīng)周期不規(guī)律和閉經(jīng)者在黃體酮撤退性出血的第5日口服枸櫞酸氯米芬膠囊(規(guī)格同上)，1次50 mg，1日1次，持續(xù)用藥5 d后停藥，1個(gè)療程為3個(gè)月經(jīng)周期，共治療2個(gè)療程。(2)B組患者在A組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)腎化痰活血法治療，藥方組成為桃仁、香附各10 g，陳皮、山藥各12 g，山慈菇、皂角刺各15 g，補(bǔ)骨脂、淫羊藿各20 g，熟地黃30 g；將上述藥材加水煎煮至沸騰，去渣取汁，1日1劑，1日分3次服用，月經(jīng)期停藥，連續(xù)治療6個(gè)月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)治療前后采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，離心后取上清液冷凍保存，采用放射免疫法檢測(cè)血清甲狀腺激素水平，包括促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、三碘甲狀腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4)。(2)觀察兩組治療前后平均卵巢體積及子宮內(nèi)膜容受性，采用經(jīng)陰道彩超測(cè)定，包括平均卵巢體積、子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和子宮內(nèi)膜厚度，分別于治療前后的排卵后7～8 d各檢查1次。(3)觀察兩組治療前后卵巢排卵情況的變化，經(jīng)陰道彩超檢查，測(cè)定卵巢的主卵泡直徑、卵泡數(shù)目。(4)評(píng)價(jià)兩組患者治療期間的用藥安全性，包括頭痛、皮疹和便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

治療效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)：上冊(cè)》(第3版)[6]，分為4級(jí)：痊愈，經(jīng)相關(guān)治療后，患者臨床癥狀消失，在超聲檢查中發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡排出，并妊娠；顯效，經(jīng)相關(guān)治療后，患者相關(guān)伴隨癥狀消失，在超聲檢查中發(fā)現(xiàn)卵泡直徑為18～20 mm，子宮內(nèi)膜厚度約8 mm，分期為A/B期，但未妊娠；有效，經(jīng)相關(guān)治療后，患者伴隨癥狀部分消失，在超聲檢查中發(fā)現(xiàn)卵泡直徑<18 mm，子宮內(nèi)膜厚度為6～8 mm，分期為B/C期；無(wú)效，經(jīng)相關(guān)治療后，患者伴隨癥狀無(wú)明顯改善，在超聲檢查中未發(fā)現(xiàn)卵泡生長(zhǎng)，子宮內(nèi)膜無(wú)任何改變。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清甲狀腺激素水平比較

與治療前比較，兩組患者治療后的血清T3、T4水平明顯升高，血清TSH水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組患者治療后的血清T3、T4水平明顯高于A組，血清TSH水平明顯低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血清甲狀腺激素水平比較Tab 1 Comparison of serum levels of thyroid hormone between two groups before and after

2.2 兩組患者治療前后平均卵巢體積及子宮內(nèi)膜受容性指標(biāo)水平比較

與治療前比較，兩組患者治療后的平均卵巢體積明顯縮小，子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)明顯降低，子宮內(nèi)膜厚度、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組患者治療后的平均卵巢體積明顯小于A組，子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)明顯低于A組，子宮內(nèi)膜厚度、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)明顯高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后平均卵巢體積及子宮內(nèi)膜受容性指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of average ovarian volume and endometrial capacity between two groups before and after

2.3 兩組患者治療前后卵巢排卵情況比較

與治療前比較，兩組患者治療后的卵泡數(shù)目明顯減少，主卵泡直徑明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組患者治療后的卵泡數(shù)目明顯少于A組，主卵泡直徑明顯長(zhǎng)于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后卵巢排卵情況比較Tab 3 Comparison of ovarian ovulation between two groups before and after

2.4 兩組患者臨床療效比較

B組患者的總有效率(90.48%)明顯高于A組(73.81%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.977，P=0.046)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 4 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases(%)]

2.5 兩組患者用藥安全性比較

用藥期間，A組患者發(fā)生頭痛1例、皮疹1例和便秘2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.52%；B組患者發(fā)生頭痛2例、皮疹2例和便秘1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.90%；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.124，P>0.05)。

3 討論

PCOS為育齡婦女常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，與慢性無(wú)排卵和雄激素過(guò)多有關(guān)，約1/3的PCOS患者有不孕的問(wèn)題[7]。PCOS排卵障礙性不孕的發(fā)病是多因素的，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。既往研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能異常、高胰島素血癥和選擇性胰島素抵抗、腎上腺內(nèi)分泌功能異常、遺傳及免疫等因素與PCOS排卵障礙性不孕存在密切聯(lián)系[8-10]。使用促排卵藥物是治療PCOS排卵障礙性不孕的常用方法，其中枸櫞酸氯米芬對(duì)于雌激素有弱的激動(dòng)與強(qiáng)的拮抗雙重作用，其促排卵的作用機(jī)制有兩個(gè)方面，一方面是競(jìng)爭(zhēng)雌激素受體，使雌激素受體對(duì)下丘腦的負(fù)反饋減弱，從而釋放激素，促進(jìn)促黃體生成激素、促卵泡成熟激素分泌，提高卵巢活性，從而啟動(dòng)卵泡生長(zhǎng)和發(fā)育[11]；另一方面，垂體和卵巢受到弱雌激素的活性作用，其反應(yīng)性和敏感性明顯升高，從而促進(jìn)性激素合成與分泌，產(chǎn)生雌二醇正反饋效應(yīng)[12]。一般患者體內(nèi)的雌激素達(dá)到一定水平，性腺軸的正反饋功能達(dá)到一定程度，才適合服用枸櫞酸氯米芬，但該藥存在高排卵率、高流產(chǎn)率及低妊娠率的特點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果指出，枸櫞酸氯米芬促排卵率高達(dá)80%，但有10%～33.3%的患者自然流產(chǎn)，妊娠率<40%[13]。因此，尋找安全有效的治療方法對(duì)提高PCOS排卵障礙性不孕患者妊娠率具有重大意義。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PCOS排卵障礙性不孕屬于“不孕”和“月經(jīng)失調(diào)”等范疇?！端貑?wèn)·六節(jié)藏象論》中記載，“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也”。可見(jiàn)腎精虧耗，精血不旺，臟腑功能失調(diào)，氣化不利，水濕內(nèi)停而成痰濕，壅阻胞宮，引起不孕。故多數(shù)中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為，PCOS排卵障礙性不孕的根本病機(jī)為腎虛，而血瘀則貫穿疾病始終[14]。因此，筆者主張以補(bǔ)腎化痰活血法治療腎虛血瘀型PCOS排卵障礙性不孕。補(bǔ)骨脂、熟地黃、山藥和淫羊藿滋補(bǔ)腎經(jīng)，功擅溫腎暖宮、調(diào)經(jīng)育子；桃仁、香附活血化瘀；陳皮、山慈菇和皂角刺祛痰化瘀；全方共奏補(bǔ)腎化痰活血之功[15]。本研究中，觀察組患者的治療效果及治療前后卵巢排卵情況優(yōu)于對(duì)照組，提示補(bǔ)腎化痰活血法聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療PCOS排卵障礙性不孕效果良好，能促進(jìn)排卵。究其原因，補(bǔ)腎化痰活血法所用補(bǔ)腎藥含雌激素樣作用，能雙調(diào)節(jié)女性性腺軸；配伍活血藥，能進(jìn)一步加快卵巢局部血液循環(huán)，從而促使卵泡進(jìn)入生長(zhǎng)階段，誘發(fā)排卵；佐以化痰藥，能有效改善肥胖、多毛癥狀。

機(jī)體的生長(zhǎng)、能量代謝離不開(kāi)甲狀腺激素，且甲狀腺激素能影響血清性腺激素、生長(zhǎng)激素和TSH等激素分泌；此外,甲狀腺激素參與下丘腦-垂體等相關(guān)激素分泌軸的調(diào)控，以及體內(nèi)激素代謝和調(diào)節(jié)[16]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，育齡女性的受孕成功率及妊娠率受體內(nèi)T3和T4水平的影響，育齡女性的T3和T4水平升高>25%時(shí)，其受孕成功率可降低15%，且>30%的患者在妊娠12周前流產(chǎn)[17]。卵泡發(fā)育過(guò)程中，甲狀腺激素會(huì)抑制促卵泡素分泌及黃體生成素高峰形成作用，從而抑制卵泡發(fā)育，引發(fā)排卵障礙[18-19]。本研究觀察了兩組患者治療前后甲狀腺激素水平的變化，發(fā)現(xiàn)治療后B組患者血清T3、T4水平明顯高于A組，血清TSH水平明顯低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示補(bǔ)腎化痰活血法聯(lián)合枸櫞酸氯米芬能有效調(diào)節(jié)PCOS排卵障礙性不孕患者的甲狀腺激素水平。

子宮內(nèi)膜容受性被認(rèn)為是影響PCOS排卵障礙性不孕的重要因素之一，其指子宮內(nèi)膜允許胚泡著床的能力。相關(guān)研究報(bào)道，子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流參數(shù)可作為子宮血流供給及子宮內(nèi)膜容受性的重點(diǎn)評(píng)估指標(biāo)，有助于判斷卵子是否具有更高的受精、卵裂及種植的潛能[20]。中醫(yī)學(xué)注重整體觀念，辨證論治，給予腎虛血瘀型PCOS排卵障礙性不孕患者補(bǔ)腎化痰活血法治療，對(duì)子宮血流、子宮內(nèi)膜發(fā)育具有促進(jìn)作用，可保證子宮內(nèi)膜厚度維持種植窗內(nèi)的良好條件，提高妊娠率。本研究觀察了兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜受容性指標(biāo)水平變化，發(fā)現(xiàn)B組患者治療后的平均卵巢體積明顯小于A組，子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)明顯低于A組，子宮內(nèi)膜厚度、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)明顯高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示補(bǔ)腎化痰活血法聯(lián)合枸櫞酸氯米芬能有效改善子宮內(nèi)膜容受性，提高著床率。

綜上所述，補(bǔ)腎化痰活血法聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療腎虛血瘀型PCOS排卵障礙性不孕的效果良好，能促進(jìn)排卵，有效調(diào)節(jié)患者甲狀腺激素水平，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高著床率。