陳娟娟 孫巖 何麗莉 王宇靜 周小艷 鐘育祥 李兆

作為終末期腎衰竭重要的腎臟替代治療方式，血液透析是一個連續(xù)、長期的治療過程，但血液體外循環(huán)時，與管路接觸，易導(dǎo)致凝血系統(tǒng)被激活，血栓形成，無法進行治療，需進行抗凝處理[1]。研究指出，無肝素血液透析治療抗凝效果并不理想，在透析中可能會出現(xiàn)凝血現(xiàn)象，導(dǎo)致血濾器因發(fā)生凝血更換，增加患者痛苦，加重醫(yī)療負(fù)擔(dān)[2]。枸櫞酸鈉可與鈣離子結(jié)合，起到局部抗凝的效果，且枸櫞酸鈉進入人體后即進入三羧酸循環(huán)而被代謝為碳酸根離子，并通過透析器清除體外，不會產(chǎn)生全身抗凝的作用，不影響機體正常的凝血功能[3]。但常規(guī)抗凝方案使用不含鈣的置換液，需補充鈣劑在靜脈端對低鈣血癥的發(fā)生進行預(yù)防，且抗凝效果尚不十分滿意[4]。據(jù)報道，在連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過患者的治療中枸櫞酸鈉分段式抗凝不會增加枸櫞酸鈉總輸出量，且無需額外補鈣，便可達到滿意的抗凝效果[5]。但現(xiàn)階段臨床關(guān)于不同濃度枸櫞酸鈉分段式抗凝的研究較少，不能有效指導(dǎo)血液透析患者抗凝方案的擬定實施?；诖?，本研究將重點觀察比較血液透析患者不同濃度枸櫞酸鈉分段式抗凝方案的抗凝效果?，F(xiàn)報道如下。

對象與方法

1 研究對象 本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核[2021-（倫審）-231]，并批準(zhǔn)實施，選取2019年1月～2021年1月在我院接受血液透析治療的150例患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為5組，每組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計生存期＞1年；有出血傾向；均接受血液透析治療；不宜使用普通肝素或低分子肝素。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝功能異常；合并低氧血癥；休克；合并惡性腫瘤；存在活動性出血。5組一般資料比較（P＞0.05），有可對比性。見表1。

表1 5組患者一般資料比較

2 方法 無肝素組用生理鹽水沖洗管路；2.5%和4%枸櫞酸鈉一段式抗凝組分別在透析器前泵入2.5%、4%枸櫞酸鈉；2.5%和4%枸櫞酸鈉分段式抗凝組分別在透析器前及靜脈壺處泵入2.5%、4%枸櫞酸鈉。治療過程中根據(jù)血清及濾器后的血鈣離子（Ca2+）濃度變化來調(diào)整枸櫞酸鈉和葡萄酸鈣泵入的速度，血清中 Ca2+的濃度控制在 0.85～1.2 mmol/L，濾器后Ca2+的濃度控制在 0.25～0.4 mmol/L，直到透析結(jié)束。

2.1 無肝素治療組：治療過程中每間隔30 min，應(yīng)用生理鹽水（100～200 mL）沖洗，并對凝血情況進行觀察。

2.2 一段式枸緣酸抗凝組：采用2.5%、4%枸櫞酸鈉抗凝劑（四川南格爾生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058912，規(guī)格200 mL∶8.0 g）在由動脈端以200 mL/h持續(xù)泵入。

2.3 分段式枸緣酸抗凝組：患者采用2.5%或者4%枸櫞酸鈉溶液(青山利康) 抗凝法，均排除了使用枸櫞酸鈉的禁忌癥，以血泵前泵（PBP泵）持續(xù)輸入，枸櫞酸鈉透析泵數(shù)為 180 mL/h速度持續(xù)泵入,同時在靜脈壺持續(xù)泵入2.5%、4%枸櫞酸鈉溶液，20 mL/h，濾器前（血泵前）和濾器后（靜脈壺前）分別連接微量輸液泵持續(xù)定量泵入2.5%、4%枸櫞酸鈉溶液。濾器前后泵入枸櫞酸鈉為9∶1，透析流速為 300 mL/min，監(jiān)測動、靜脈血氣分析，根據(jù)體外循環(huán)凝血和不同部位游離鈣離子濃度情況調(diào)整不同段枸櫞酸鈉用量。

3 評價指標(biāo) （1）抗凝效果：治療結(jié)束時采用生理鹽水回血，評估濾器和靜脈壺凝血情況，0級：抗凝好，管路及透析器少有幾絲纖維凝血或無凝血；Ⅰ級：管路及透析器幾條纖維凝血或少有部分凝血，靜脈壺內(nèi)有附壁血絲，殘留血液占濾器面積約1/3；Ⅱ級：靜脈壺內(nèi)可見血凝塊或殘留血液占濾器面積約1/2；Ⅲ級：血凝塊充滿靜脈壺或整個濾器被殘留血液阻塞，需更換濾器或管路。將0級、Ⅰ級歸為抗凝有效。（2）游離鈣離子（iCa2+）：從管路動脈端抽取5組患者的血液作為治療前標(biāo)本（T0），并在治療后第1 h（T1）、2 h（T2）、3 h（T3）、4 h（T4）在動脈端（A）采血口采集血液，同時抽取血液在濾器后（V），抽血前減慢血泵速度至100 mL/min持續(xù)5 min，抽取血液標(biāo)本5 mL，采用全自動生化分析儀測定游離鈣離子（iCa2+）濃度。（3）電解質(zhì)、凝血功能：從動脈段抽取血液作為治療前標(biāo)本（0 h）,于治療后第1、2、3、4 h，動脈端抽取血液5 mL，采用羅氏MODULAR-ISE900全自動生化分析儀測定鈣離子（Ca2+）、鉀離子（K+）、碳酸氫根（HCO3-）、pH、凝血酶原時間（Prothrombin time，PT）、凝血酶時間（Thrombin time，TT）、活化部分凝血活酶時間（Activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）。（4）透析充分性：參照《中國血液透析充分性臨床實踐指南》[6]評估5組患者透析充分性：每次透析尿素氮清除率為65%以上，或尿素清除量/體積比值超過1.3，無水鈉潴留，為充分性好。（5）不良反應(yīng)：治療過程中，統(tǒng)計5組不良反應(yīng)，包括出血加重、新發(fā)出血、新發(fā)電解質(zhì)紊亂。

4 統(tǒng)計學(xué)處理 數(shù)據(jù)分析使用SPSS 22.0軟件，計數(shù)資料（%）采用χ2檢驗,等級資料采用秩和檢驗，若期望值＜5則采用連續(xù)校正卡方檢驗，多組間率的比較采用Bonferroni方法校正，檢驗水準(zhǔn)α=原α水平/比較次數(shù)，即0.05/5=0.001；均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗全部計量資料，以表示符合正態(tài)分布，采用重復(fù)測量方差分析組間多個時點的比較，采用LSD檢驗兩兩比較。

結(jié)果

1 抗凝效果 4%枸櫞酸鈉分段式抗凝組抗凝效果優(yōu)于無肝素組、2.5%枸櫞酸鈉一段式抗凝組、4%枸櫞酸鈉一段式抗凝組，且抗凝總有效率高于無肝素組、2.5%枸櫞酸鈉一段式抗凝組、4%枸櫞酸鈉一段式抗凝組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；2.5%枸櫞酸鈉分段式抗凝組與4%枸櫞酸鈉分段式抗凝組抗凝總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 5組抗凝效果比較n（%）

2 凝血功能 時點與組別交互作用對血液透析患者的PT、TT、APTT、FIB影響無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。5組T0、T1、T2、T3、T4時的PT、TT、APTT、FIB比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；5組T0時的PT、TT、APTT、FIB與T1、T2、T3、T4時比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 5組凝血功能指標(biāo)比較（±s）

表3 5組凝血功能指標(biāo)比較（±s）

組別 時點 PT（s） TT（s） APTT（s） FIB（g/L）無肝素組（n=30） T0 13.00±2.0818.83±2.1730.30±3.014.32±1.20 T1 13.33±2.0118.93±2.1330.93±2.984.45±1.38 T2 13.33±2.0219.10±2.0231.07±2.974.60±1.41 T3 13.41±2.0318.90±2.3231.40±3.254.71±1.52 T4 13.93±1.8619.10±2.2932.38±3.354.90±1.652.5%枸櫞酸鈉一段式抗凝組（n=30） T0 12.93±2.1518.83±2.0930.43±3.074.28±1.31 T1 13.07±2.4318.93±2.4231.07±2.994.35±1.30 T2 13.37±2.5918.97±2.3131.27±2.954.52±1.42 T3 13.47±2.5819.00±2.3332.43±2.784.47±1.36 T4 13.57±3.0019.20±2.3132.54±3.704.50±1.394%枸櫞酸鈉一段式抗凝組（n=30） T0 13.03±2.1118.90±2.0729.87±3.184.19±1.26 T1 13.40±2.2719.07±2.1330.43±3.414.28±1.31 T2 13.57±2.3019.23±2.3031.27±3.524.47±1.40 T3 14.10±2.3519.17±2.4232.37±3.574.56±1.43 T4 14.30±2.9419.40±2.6232.37±3.074.45±1.502.5%枸櫞酸鈉分段式抗凝組（n=30） T0 13.23±2.2718.93±2.4230.10±3.474.23±1.29 T1 13.33±2.4119.13±2.2230.67±3.374.38±1.35 T2 13.67±2.5219.30±2.3931.37±3.614.53±1.41 T3 13.43±2.4119.47±2.6031.57±3.664.72±1.55 T4 13.47±2.3919.10±2.2932.07±4.004.60±1.524%枸櫞酸鈉分段式抗凝組（n=30） T0 12.83±2.0518.60±2.5030.13±3.394.13±1.35 T1 12.97±2.0819.10±2.0630.97±4.104.37±1.32 T2 13.30±2.4219.37±1.9031.40±3.654.25±1.38 T3 13.07±2.2919.40±2.2231.53±3.814.69±1.52 T4 13.40±2.2719.53±2.3731.93±3.604.47±1.38 F組別 P組別 1.2440.2950.3480.8450.3210.8640.5490.700 F時點 P時點 8.2240.0052.9530.08844.807＜0.0016.8690.010 F組別·時點 P組別·時點 0.5390.7080.2370.9170.3860.8180.1580.959

3 電解質(zhì)指標(biāo) 時點與組別交互作用對血液透析患者的K+、HCO3

–影響（P＜0.05）。單獨效應(yīng)分析表明，5組T0時的K+、HCO3–比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；T1、T2、T3、T4時，5組間的K+、HCO3–比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），2.5%枸櫞酸鈉分段式抗凝組低于無肝素組、2.5%枸櫞酸鈉一段式抗凝組、4%枸櫞酸鈉一段式抗凝組、4%枸櫞酸鈉分段式抗凝組（P＜0.05）；5組T0時的K+、HCO3–與T1、T2、T3、T4時比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；5組T0、T1、T2、T3、T4時的Ca2+、pH比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；5組T0時的Ca2+、pH與T1、T2、T3、T4時比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組電解質(zhì)指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組電解質(zhì)指標(biāo)比較（±s）

組別 時點 Ca2+（mmol/L） K+（mmol/L） HCO3–（mmol/L） pH無肝素組（n=30） T0 1.08±0.104.71±0.7319.42±3.227.32±0.11 T1 1.12±0.134.10±0.6521.08±3.307.36±0.13 T2 1.13±0.123.68±0.6223.45±3.177.38±0.10 T3 1.10±0.093.52±0.6324.15±3.267.41±0.11 T4 1.11±0.113.10±0.5724.84±3.137.42±0.102.5%枸櫞酸鈉一段式抗凝組（n=30）T0 1.09±0.094.68±0.7519.43±3.157.33±0.10 T1 1.13±0.104.23±0.5220.73±3.457.35±0.12 T2 1.14±0.114.01±0.5821.95±3.147.39±0.11 T3 1.15±0.103.85±0.6023.57±3.317.40±0.12 T4 1.13±0.133.54±0.5724.72±3.587.42±0.104%枸櫞酸鈉一段式抗凝組（n=30） T0 1.09±0.114.69±0.7019.41±3.227.31±0.10 T1 1.13±0.104.32±0.6320.67±3.317.34±0.11 T2 1.14±0.134.11±0.5821.83±3.117.36±0.12 T3 1.12±0.083.93±0.5723.45±3.527.38±0.11 T4 1.15±0.093.65±0.5724.37±3.197.40±0.102.5%枸櫞酸鈉分段式抗凝組（n=30）T0 1.09±0.104.72±0.6519.31±3.137.31±0.09 T1 1.13±0.104.55±0.6320.15±3.067.33±0.11 T2 1.14±0.134.33±0.6021.08±2.957.36±0.13 T3 1.15±0.124.10±0.4722.01±3.177.39±0.10 T4 1.12±0.113.92±0.4523.45±3.097.40±0.114%枸櫞酸鈉分段式抗凝組（n=30） T0 1.08±0.094.68±0.7119.32±3.107.32±0.12 T1 1.11±0.084.40±0.6320.39±3.177.35±0.11 T2 1.13±0.104.15±0.6021.58±2.967.37±0.10 T3 1.14±0.113.98±0.6223.17±3.457.39±0.11 T4 1.15±0.123.85±0.5424.08±3.067.41±0.09 F組別 P組別 0.6960.59616.404＜0.0014.4970.0021.1920.317 F時點 P時點 5.315＜0.00164.434＜0.001178.320＜0.00117.035 ＜0.001 F組別·時點 P組別·時點 0.5330.7113.4360.0100.5710.6840.0850.987

4 游離鈣離子 時點與組別交互作用對血液透析患者的A iCa2+、V iCa2+影響無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。5組T0、T1、T2、T3、T4時的A iCa2+、V iCa2+比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；5組T0時的AiCa2+、V iCa2+與T1、T2、T3、T4時比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 5組iCa2+比較（±s，mmol/L）

表5 5組iCa2+比較（±s，mmol/L）

組別 時點 A iCa2+ V iCa2+無肝素組（n=30） T0 0.90±0.120.39±0.07 T1 0.88±0.130.38±0.07 T2 0.85±0.100.35±0.06 T3 0.84±0.110.32±0.08 T4 0.83±0.100.31±0.072.5%枸櫞酸鈉一段式抗凝組（n=30）T0 0.91±0.110.37±0.08 T1 0.89±0.100.36±0.08 T2 0.87±0.120.35±0.09 T3 0.86±0.110.34±0.07 T4 0.85±0.110.32±0.084%枸櫞酸鈉一段式抗凝組（n=30） T0 0.89±0.100.39±0.08 T1 0.88±0.110.37±0.07 T2 0.85±0.130.36±0.09 T3 0.84±0.120.35±0.08 T4 0.83±0.100.33±0.09

續(xù)表5

5 透析充分性 5組患者透析充分性（尿素氮清除率、尿素清除量/體積）相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 5組患者透析充分性比較（±s）

表6 5組患者透析充分性比較（±s）

組別 例數(shù) 尿素氮清除率（%） 尿素清除量/體積無肝素組 3069.54±3.251.48±0.422.5%枸櫞酸鈉一段式抗凝組 3070.24±3.461.55±0.514%枸櫞酸鈉一段式抗凝組 3069.82±3.311.52±0.472.5%枸櫞酸鈉分段式抗凝組 3070.33±3.541.46±0.394%枸櫞酸鈉分段式抗凝組 3068.28±3.181.57±0.56 F 1.8220.284 P 0.1280.888

6 不良反應(yīng) 5組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

表7 5組不良反應(yīng)比較n（%）

討論

血液透析患者在治療過程中若采用肝素治療對凝血功能影響較小，但抗凝效果差，頻繁中斷治療，效率低下[7]。因此，在血液透析患者的治療中應(yīng)采取有效的抗凝措施。但若血液透析過程中抗凝不當(dāng)，易發(fā)生體外循環(huán)凝血，同時管路及濾器頻繁凝血、更換，不僅增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)，也是導(dǎo)致治療終止、增加患者病死率重要原因[8]。因此，尋找一種有效的安全、有效的抗凝方案對血液透析患者十分重要。

使用低分子肝素可引起或加重出血的風(fēng)險，而枸櫞酸鈉可與鈣離子結(jié)合，起到局部抗凝的作用，同時枸櫞酸鈉有較好的生物相容性，無肝素相關(guān)白細(xì)胞、血小板降低，可提高血液透析治療效果，延長濾器平均使用壽命，降低凝血發(fā)生率[9-10]。但常規(guī)的枸櫞酸鈉一段式抗凝方案較為復(fù)雜，枸櫞酸鈉除了與血液中的鈣離子結(jié)合外，還要和置換液中的鈣結(jié)合，導(dǎo)致濾器后的鈣離子較高，易出現(xiàn)靜脈端凝血[11]。而枸櫞酸鈉分段式抗凝是在原有濾器前持續(xù)輸入枸櫞酸鈉的基礎(chǔ)上，在靜脈壺部位追加少量枸櫞酸的抗凝，濾器前后枸櫞酸鈉泵入速度為9∶1，與一段式比較枸櫞酸鈉分段式抗凝總量并未增加，但9∶1的泵入速度同樣達到了濾器的抗凝效果，且靜脈壺抗凝效果明顯[12-13]。4%枸櫞酸鈉分段式高濃度抗凝可保持體外循環(huán)中的充分抗凝，毒素清除滿意，但在治療過程中需補鈣、檢測血氣等，操作過程較為復(fù)雜，且患者易出現(xiàn)低鈣血癥、代謝性堿中毒等，臨床應(yīng)用存在一定局限[14]。而2.5%枸櫞酸鈉分段式抗凝在血液透析患者透析過程中無需輸注稀鹽酸，通過減慢置換液速度，加快透析液速度便可糾正代謝性堿中毒，促使順利透析[15-16]，說明2.5%枸櫞酸鈉分段式抗凝方案或可在血液透析患者的抗凝治療中獲益，本研究結(jié)果顯示，4%枸櫞酸鈉分段式抗凝組抗凝總有效率高于無肝素組、2.5%枸櫞酸鈉一段式抗凝組、4%枸櫞酸鈉一段式抗凝組，2.5%枸櫞酸鈉分段式抗凝組與4%枸櫞酸鈉分段式抗凝組抗凝總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明血液透析患者在透析器前及靜脈壺處泵入2.5%和4%枸櫞酸鈉抗凝效果相當(dāng)，證實上述推測。此外本研究發(fā)現(xiàn)不同濃度枸櫞酸鈉分段式抗凝方案對患者血液透析的充分性均較好。

枸櫞酸鈉抗凝引起的低鈣血癥、代謝性酸堿中毒均與枸櫞酸鈉代謝有關(guān)，枸櫞酸鈉在骨骼肌、肝臟和腎臟代謝主要為碳酸氫根，其中心肌毒性和低鈣血癥均是由于枸櫞酸與鈣離子螯合引起[17]。與4%枸櫞酸抗凝相比，2.5%枸櫞酸鈉分段式抗凝方案在透析過程中使用低濃度枸櫞酸鈉置換液，易于控制，可很好地完成血液透析中的代謝控制，減少代謝性堿中毒、新發(fā)電解質(zhì)紊亂的發(fā)生率。同時2.5%枸櫞酸鈉分段式抗凝方案置換液配置方便，在配置過程中差錯率低，同時易于控制，保證滿意的溶質(zhì)清除率，保證血液透析的順利進行[18-19]。由此，說明2.5%枸櫞酸鈉分段式抗凝或可減少血液透析患者透析過程中的不良反應(yīng)。本研究通過對比5組凝血功能、電解質(zhì)指標(biāo)、iCa2+及治療過程中不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，2.5%枸櫞酸鈉分段式抗凝可有效調(diào)節(jié)血液透析患者的電解質(zhì)水平，但在改善凝血功能、iCa2+及降低不良反應(yīng)方面并無優(yōu)勢，可能與本研究樣本量有關(guān)，后續(xù)研究還需進一步增加樣本量，觀察5種抗凝方案在血液透析患者中的安全性。

綜上所述，血液透析患者在透析器前及靜脈壺處泵入2.5%枸櫞酸鈉抗凝效果滿意，可有效調(diào)節(jié)患者的電解質(zhì)水平，且有一定的安全性，具有臨床推廣價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突