蘇 醒，高學(xué)林，馬帥軍，胡 偉，郭 凡，張 瑞，秦衛(wèi)軍，王福利

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710032)

腺性膀胱炎(cystitis glandularis,CG)是一種膀胱黏膜增殖性、化生性病變，其典型病理特征為固有層中出現(xiàn)中央囊性擴(kuò)張的尿路上皮細(xì)胞巢，繼而囊腔襯里可化生為分泌黏蛋白的腺上皮細(xì)胞[1-2]。CG病因尚不明確，長(zhǎng)期慢性炎癥刺激如反復(fù)尿路感染、下尿路梗阻、留置導(dǎo)尿管及盆腔脂肪增多癥(pelvic lipomatosis,PL)等可能與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3-4]。對(duì)于保守治療無(wú)效的患者，經(jīng)尿道膀胱電切術(shù)(transurethral resection，TUR)切除病損是一種有效的治療方式，在最大程度切除病灶的同時(shí)，可對(duì)慢性刺激性合并癥進(jìn)行相應(yīng)的處理[5]。然而，無(wú)論是經(jīng)單純TUR或TUR+膀胱灌注化療，該病仍有一定的復(fù)發(fā)率，部分患者甚至出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量及身心健康[6-8]。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于CG患者術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的研究較少，且對(duì)于術(shù)后是否應(yīng)進(jìn)行化療藥物灌注尚有較大爭(zhēng)議。因此，本文回顧性分析近10年空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院收治的CG患者的臨床病理資料，探討術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 預(yù)處理變量的選擇根據(jù)我國(guó)專家共識(shí)推薦的CG預(yù)后危險(xiǎn)分層[5]，本研究首先將CG膀胱鏡下形態(tài)、病理類型及病變位置作為預(yù)處理變量。此外，臨床中我們發(fā)現(xiàn)男性、青壯年患者就診時(shí)病情較重，術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著高于女性、老年患者。因此，年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、病程、首發(fā)癥狀等一般情況可能與預(yù)后有關(guān)。持續(xù)的炎癥刺激在CG的發(fā)生及預(yù)后中起重要作用[3,9]。術(shù)前中性粒細(xì)胞絕對(duì)值/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值/單核細(xì)胞絕對(duì)值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)等是反應(yīng)患者全身炎癥反應(yīng)的成本低廉、易獲取的指標(biāo)，在多種惡性腫瘤的預(yù)后價(jià)值中已經(jīng)得到證實(shí)[10]。本研究擬探索該類炎癥標(biāo)志物在CG術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.2 一般資料2011年1月-2020年12月西京醫(yī)院泌尿外科電子病歷系統(tǒng)共記錄GC連續(xù)性病例332例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理活檢確診為CG；②手術(shù)方式為TUR；③年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理資料缺失；②合并膀胱腫瘤；③未行手術(shù)治療；④失訪病例(隨訪時(shí)間至少1年)。所有患者術(shù)前均行血、尿常規(guī)及泌尿系超聲檢查。最終納入GC患者230例，其中男性139例(60.4%)，女性91例(39.6%)；中位年齡44(18～77)歲；BMI 24.1(17.2～40.6)；首發(fā)癥狀：尿路刺激征(尿頻、尿急、尿痛)98例(42.6%)、無(wú)痛血尿50例(21.7%)、排尿困難15例(6.5%)、下腹不適11例(4.8%)、無(wú)明顯癥狀56例(24.4%)；病程6(1～180)月；合并PL 14例(6.1%)；術(shù)前 NLR中位值1.85(0.61～4.67)，PLR 108.79(12.22～255.65)，LMR 4.83(1.63～17.00)。

1.3 手術(shù)方法手術(shù)均使用30°膀胱電切鏡(Wolf)，電切功率130 W，電凝功率40 W，電切病灶及周圍黏膜1.0 cm，深達(dá)淺肌層。同時(shí)，對(duì)膀胱結(jié)石、前列腺增生、膀胱頸肥厚等合并癥進(jìn)行相應(yīng)處理。

1.4 病灶位置及病理類型本組病灶位置：三角區(qū)/膀胱頸123例(53.5%)、彌漫型(侵犯2壁以上)79例(34.3%)、其他位置(側(cè)壁、后壁或頂壁)28例(12.2%)；膀胱鏡下形態(tài)：慢性炎癥型(黏膜粗糙呈砂礫樣)34例(14.8%)、濾泡樣153例(66.5%)、乳頭瘤樣43例(18.7%)。病理類型：經(jīng)典型，囊腔襯里為立方/柱狀上皮細(xì)胞(圖1)，共202例(87.8%)；腸化生型，可見分泌黏蛋白的杯狀細(xì)胞(圖2)，共28例(12.2%)。

A：經(jīng)典型(HE，×40)；B：腸化生型CG(HE，×100)。

1.5 術(shù)后治療及隨訪術(shù)后143例患者行抗感染、中草藥等保守治療，87例于1周后給予膀胱灌注化療(吡柔比星30 mg，1次/月，共6次)。患者于術(shù)后第1年每3個(gè)月來(lái)院隨訪，后每年隨訪1次。每次隨訪均復(fù)查血、尿常規(guī)及泌尿系超聲，對(duì)其中有異常者行膀胱鏡檢查+活檢，根據(jù)病理結(jié)果判斷有無(wú)復(fù)發(fā)。本研究隨訪期開始時(shí)間為患者手術(shù)當(dāng)日，截止時(shí)間為患者出現(xiàn)CG復(fù)發(fā)或2021年12月前的末次隨訪。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)后復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組各因素的比較本組患者TUR術(shù)后53例(23.0%)復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間6(1～36)個(gè)月，平均7.1個(gè)月。未復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組患者BMI、病程、PLR及LMR(Mann-WhitneyU檢驗(yàn))，首發(fā)癥狀(Fisher確切概率法)，既往治療史、術(shù)后治療方式(Pearsonχ2檢驗(yàn))等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；年齡(t檢驗(yàn))、性別、病理類型、膀胱鏡下形態(tài)、病灶位置(Pearsonχ2檢驗(yàn))，合并PL(連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn))、NLR(Mann-WhitneyU檢驗(yàn))等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 腺性膀胱炎患者TUR術(shù)后未復(fù)發(fā)組與復(fù)發(fā)組一般資料比較 [例(%)]

2.2 TUR術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析單因素及多因素logistic回歸結(jié)果見表2。單因素分析結(jié)果表明，年齡、性別、合并PL、病理類型、膀胱鏡下形態(tài)、病灶位置、NLR等指標(biāo)與患者術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)(P<0.05)。進(jìn)一步多因素分析表明，年齡(P=0.001)、合并PL(P<0.001)、腸化生型CG(P=0.008)、膀胱鏡下形態(tài)(P=0.024)以及NLR(P<0.001)是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 TUR術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素及多因素logistic回歸分析

3 討 論

由于胚胎學(xué)特性，正常尿路上皮其具有向其他上皮組織轉(zhuǎn)化的巨大潛力，如鱗狀、柱狀或腎實(shí)質(zhì)上皮[11]。CG是一種良性、化生型尿路上皮病變，最早于1887年首次報(bào)道，其病因及生物學(xué)行為至今尚未完全明確[12]。國(guó)外流行病學(xué)資料顯示，CG的發(fā)病率約為0.1%～1.9%，并可累及各個(gè)年齡段[12]。近年來(lái)，隨著人們生活方式和環(huán)境的改變及泌尿外科腔內(nèi)技術(shù)的發(fā)展、病理診斷的提高，CG的發(fā)病率呈增多趨勢(shì)。文獻(xiàn)中報(bào)道的CG治療方式主要有單純膀胱灌注、單純TUR或手術(shù)后輔以膀胱灌注等。然而，無(wú)論采取何種手段，均不能有效阻止其復(fù)發(fā)。HU等[6]多中心納入278例經(jīng)TUR治療的CG患者，在中位隨訪27個(gè)月后，165例患者(59.35%)出現(xiàn)病理性復(fù)發(fā)或癥狀復(fù)發(fā)。姚友生等[13]對(duì)523例采取不同治療方法的女性CG患者進(jìn)行回顧性分析，在平均8年的隨訪期內(nèi)，各組患者均表現(xiàn)出不同程度的復(fù)發(fā)率。值得注意的是，我們的分析表明術(shù)后行化療藥物灌注并不能有效降低患者復(fù)發(fā)率，與以往的研究結(jié)果相符[5,14]。鑒于尚無(wú)明確證據(jù)表明CG與膀胱腺癌有關(guān)，我們認(rèn)為術(shù)后膀胱灌注有過度診療之嫌，并增加了患者的心理負(fù)擔(dān)。目前，如何識(shí)別高危復(fù)發(fā)患者并制定相應(yīng)的治療和隨訪策略，是一個(gè)亟待解決的臨床問題。

本研究表明，年齡與術(shù)后療效顯著相關(guān)，年齡越小復(fù)發(fā)的可能性越高。既往文獻(xiàn)已報(bào)道了許多青壯年患者經(jīng)TUR治療后反復(fù)復(fù)發(fā)的病例[15-17]。類似的，LEE等[18]回顧性分析年齡對(duì)鼻息肉切除術(shù)后療效的影響，結(jié)果顯示高齡患者的預(yù)后顯著優(yōu)于青壯年組及未成年組。此外，有研究表明上皮組織中增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)及Ki67等表達(dá)水平隨著年齡增長(zhǎng)而降低[19]。我們認(rèn)為，高齡患者往往合并前列腺增生、尿道肉阜、膀胱頸肥厚等器質(zhì)性病變，術(shù)中解除此類慢性刺激因素可有效預(yù)防復(fù)發(fā)。PL是一種病因不明的罕見疾病，其特征是盆腔中的脂肪組織過度生長(zhǎng)，進(jìn)行性壓迫輸尿管、膀胱、腸道及脈管系統(tǒng)，且75%的病例可合并CG等增殖性膀胱炎[20]。由于PL尚無(wú)有效治療方法，膀胱持續(xù)受到脂肪組織壓迫，導(dǎo)致黏膜充血水腫、尿路上皮細(xì)胞受損脫落，可誘發(fā)隨后的增殖及腺性化生[21]。本隊(duì)列中，合并PL患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)78.6%。因此，對(duì)于此類患者術(shù)后應(yīng)積極隨訪并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能，必要時(shí)可行尿流改道術(shù)。

CG兩種病理亞型的發(fā)病率、生物學(xué)行為和免疫表型有著顯著差異[21]。本研究中，腸化生型僅占所有患者的12.2%，且主要累及青壯年男性。然而多因素分析結(jié)果顯示，其術(shù)后復(fù)發(fā)率為經(jīng)典型CG的3.712倍，這與HU等[6]的多中心研究結(jié)果一致。此外，MORTON等[22]通過熒光原位雜交技術(shù)證實(shí)了腸化生CG的端粒長(zhǎng)度較鄰近正常尿路上皮細(xì)胞顯著縮短，且存在與尿路上皮癌相似的染色體異常。鑒于腸化生型患者術(shù)后易復(fù)發(fā)并存在惡變風(fēng)險(xiǎn)，臨床中應(yīng)對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期的規(guī)律隨訪。我國(guó)專家共識(shí)根據(jù)膀胱鏡下黏膜形態(tài)將CG分為低危型(慢性炎癥或小范圍濾泡樣改變)和高危型(紅潤(rùn)乳頭瘤樣)[5]。WEI等[23]研究發(fā)現(xiàn)高危型CG中PCNA與p53蛋白的表達(dá)水平顯著高于正常黏膜。本研究結(jié)果進(jìn)一步表明，膀胱鏡下形態(tài)是CG術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，乳頭狀瘤樣改變與不良預(yù)后顯著相關(guān)。

慢性炎癥在CG的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。炎癥的失控性發(fā)展以及促炎介質(zhì)的過度釋放與組織細(xì)胞增殖、化生、損傷與惡變密切相關(guān)[24]。QU等[9]對(duì)CG黏膜炎癥因子水平進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)組黏膜中IL-1、IL-6和TNF-α等表達(dá)水平顯著高于未復(fù)發(fā)組及健康對(duì)照組，且CG患者血清中相應(yīng)炎癥因子也呈升高趨勢(shì)。近年來(lái)，文獻(xiàn)中已廣泛報(bào)道了術(shù)前NLR、PLR、LMR等全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物在多種惡性腫瘤中的預(yù)后價(jià)值[10]。本研究發(fā)現(xiàn)NLR同樣是CG患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血液循環(huán)中相對(duì)增多的中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生大量IL-1、IL-6和TNF-α等促炎因子，進(jìn)而刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子分泌，可能導(dǎo)致術(shù)區(qū)病灶組織的增殖和復(fù)發(fā)[10]。

本研究存在以下局限性：①為單中心回顧性研究，且樣本量較小，可能無(wú)法很好的代表總體CG患者；②NLR等全身炎癥反應(yīng)標(biāo)志物可能受CG以外的其他炎性疾病或身體狀況的影響，從而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；③膀胱鏡下形態(tài)的判別具有一定的主觀性，還需進(jìn)一步多中心、大樣本研究。

綜上所述，年齡、合并PL、病理類型、膀胱鏡下形態(tài)以及術(shù)前NLR是CG患者TUR術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于高?；颊呷巳簯?yīng)積極隨訪并及時(shí)干預(yù)。此外，我們認(rèn)為膀胱化療藥物灌注并不能使患者顯著獲益。本研究結(jié)果還需進(jìn)一步的前瞻性、多中心數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。