羅文堅，張 婷，張 瑜，韓 靈，崔林剛，魏寅生，李 騰，楊治立，韓彥通，孟慶軍

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院：1.泌尿外科;2.外科重癥監(jiān)護室，河南鄭州 450052)

滑膜肉瘤(synovial sarcomas，SSs)是一種起源于間葉組織的具有高侵襲性的惡性腫瘤，約占軟組織肉瘤的8%～10%[1-2]。SSs主要發(fā)生于青少年或年輕成人的四肢和近端大關節(jié)，少見于頭頸部、心臟、十二指腸、胸膜、肺、縱隔、腹壁、前列腺、腎臟等[1,3-4]。原發(fā)性腎滑膜肉瘤(primary renal synovial sarcoma，PRSS)是一種極為罕見且預后不良的惡性腫瘤，文獻報道其死亡率約為29.0%，復發(fā)率約為39.8%[5]。ARGANI等[6]于1999年首次報道了PRSS，至今報道的病例數(shù)僅百余例，且多為個案報道，缺乏大樣本的單中心研究。目前國內外缺乏明確的PRSS診療指南，且極少有研究PRSS的預后及其影響因素的文獻報道。我們回顧性分析19例PRSS的臨床病理資料，根據(jù)隨訪結果對預后及影響因素進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料檢索本院2012年2月-2021年2月的病理數(shù)據(jù)庫，回顧性分析經病理檢查、免疫組化及基因檢測確診的19例PRSS患者資料。其中男性11例、女性8例。年齡16～53歲，平均(35.4±11.2)歲。首發(fā)癥狀多為無痛性肉眼血尿、腰腹部疼痛、腹脹、腹部隆起。腫瘤最大徑3.7～18.0 cm，平均(8.7±4.1)cm。5例(26.3%)確診時已有局部淋巴結轉移，6例(31.6%)在確診時已有遠處轉移。1例合并腎靜脈癌栓，2例合并腎靜脈及下腔靜脈癌栓，患者一般臨床資料詳見表1。19例均行全腹部平掃加增強計算機斷層掃描(computed tomography，CT)或CT尿路造影(CT urography，CTU)檢查，腫瘤表現(xiàn)為邊界不清的類圓形、囊實性混雜密度軟組織團塊影，其內偶可見鈣化影；增強后呈不均勻強化，實性部分呈不均勻輕度強化，強化程度低于腎實質，囊性低密度區(qū)無強化。平均平掃CT值為30 Hu，平均增強CT值為45 Hu(圖1)。

A：病例16的CT平掃圖像;B：病例16的CT增強圖像。

表1 19例PRSS患者臨床特征及隨訪情況

1.2 隨訪方法通過查閱住院或門診病歷及電話隨訪等方式對患者進行隨訪。隨訪開始日期為病理確診日期，術后每3個月隨訪1次，隨訪內容包括體格檢查、血液生化檢查、胸加全腹部增強CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等。隨訪終點為患者死亡、失訪或最后1次隨訪結束，結局事件為PRSS復發(fā)轉移或死亡，截止時間為2021年12月31日。

2 結 果

2.1 治療結果19例患者中有17例(89.5%)接受手術治療，且手術均順利完成，平均手術時間為(175.8±122.7)min，平均估計術中出血量為(230.3±241.6)mL，所有患者手術切緣均陰性，其中15例(78.9%)行根治性腎切除術，2例(10.5%)行腎部分切除術。另2例行腎穿刺活檢術，其中1例采用“異環(huán)磷酰胺+阿霉素”方案化療，另1例采用“阿霉素+達卡巴嗪”方案化療以及姑息性放射治療。術后輔助治療：15例根治性腎切除術后患者中10例選擇以異環(huán)磷酰胺為基礎的化療；其中1例輔以放射治療，1例在出現(xiàn)腹腔轉移后行腹腔轉移灶射頻消融術及阿帕替尼靶向治療，另1例出現(xiàn)肝轉移后行轉移灶射頻消融術加放射性粒子植入術并給予安羅替尼靶向治療。余5例根治性腎切除術患者及2例腎部分切除術患者術后未行任何輔助治療。

2.2 病理結果鏡下見腫瘤細胞主要由梭形細胞、短梭形細胞或卵圓形細胞構成，胞質少，細胞核呈卵圓形，核仁不明顯，易見核分裂象。腫瘤細胞呈束狀、片狀交錯排列。局部可見腺腔樣結構，并可見柱狀上皮被覆。囊性區(qū)可見多形細胞，胞質呈嗜酸性，部分患者可見上皮樣分化。其中以梭形細胞為主的單相型16例，以上皮和間葉雙向分化的雙相型2例，差分化型1例。Ki-67陽性指數(shù)5%～80%。免疫組化陽性標記物：EMA(18/18)、Vimentin(14/14)、CD99(15/15)、Bcl-2(15/16)、TLE-1(10/10)、CD56(7/7)。陰性標記物：SMA(13/16)、S-100(15/16)、CK(15/17)、CD34(13/18)、Desmin(14/14)、Syn(4/6)、Pax-8(6/7)、CD117(3/6)、STAT-6(10/10)、Myogenin(6/6)、CK7(3/4)、MyoD1(6/6)、WT-1(4/5)、HMB45(4/4)、CK8/18(4/4)、MelanA(3/3)、FLI-1(4/6)、Des(3/3)、SOX-10(5/5)、ERG(2/3)。熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)結果顯示19例均可見SYT-SSX基因融合(圖2)。

圖2 PRSS患者FISH可見SYT-SSX基因融合

2.3 隨訪結果19例患者術后均獲得隨訪，隨訪時間5～53個月，平均(36.0±4.5)個月(圖3A)。12例出現(xiàn)不同程度的病情進展，中位無復發(fā)生存期(relapse free survival, RFS)為4.4個月，平均(19.8±5.1)個月(圖3B)。其中常見復發(fā)轉移部位包括術區(qū)(3/12)、腹盆腔(6/12)、肝臟(3/12)、肺(5/12)、骨(5/12)、腹壁(2/12)、腹膜后(2/12)、淋巴結(2/12)、縱隔(1/12)等。8例死于腫瘤進展，其中2例未行手術者分別于確診后5.2個月、8.3個月死于腫瘤多發(fā)轉移；另6例行手術治療者平均于術后17.3個月死于多發(fā)轉移(P<0.001)。治療后1、3年總生存率分別為89.5%和52.7%，復發(fā)率為63.2%(12/19)，死亡率為42.1%(8/19)。

A：總生存曲線；B：無復發(fā)生存曲線。

2.4 PRSS患者RFS及總生存期(overall survival，OS)的單因素分析結果單因素分析顯示：性別、腫瘤最大徑、pT分期、淋巴結轉移、遠處轉移、靜脈癌栓、是否手術、吸煙史與RFS均顯著相關(P<0.05)；腫瘤最大徑、pT分期、遠處轉移、靜脈癌栓、吸煙史與OS均顯著相關(P<0.05，表2)。

表2 PRSS患者RFS及OS影響因素單因素分析結果

2.5 PRSS患者RFS及OS的多因素分析結果多因素分析顯示：性別(HR=7.112，95%CI：1.183～42.764，P=0.032)和腫瘤最大徑(HR=6.737，95%CI：1.186～38.263，P=0.031)是RFS的獨立危險因素；遠處轉移(HR=6.114，95%CI：1.647～22.700，P=0.007)和吸煙史(HR=4.297，95%CI：1.222～16.455，P=0.033)是OS的獨立危險因素。

3 討 論

PRSS好發(fā)于青年男性，多見于四肢近端大關節(jié)，平均發(fā)病年齡為38.6歲，中位年齡為36.2歲，男女比例約1.14∶1[2,5,7]。本研究發(fā)現(xiàn)女性患者RFS顯著高于男性，其平均RFS分別為27.7個月和10.7個月(P<0.05)。PRSS最常見的臨床表現(xiàn)為無痛性肉眼血尿、腰腹部疼痛、腹脹和腹部腫物等[2,5]；也有表現(xiàn)為腹膜后腫塊合并出血或失血性休克的報道[8-9]。其發(fā)病隱匿，多數(shù)確診時已處于進展期。

影像學檢查有助于PRSS的診斷，但需與臨床常見的腎透明細胞癌或非透明細胞腎癌進行鑒別。PRSS平掃CT表現(xiàn)為與腎實質分界不清的形態(tài)不規(guī)則或類圓形、囊實性、密度不均勻的軟組織腫塊影，可見鈣化影；增強掃描實性部分呈不均勻輕度強化，密度低于腎實質，囊性部分無強化[10]。多數(shù)PRSS腫瘤體積巨大，平均腫瘤最大徑為(10.1±4.9)cm[5]；本組腫瘤最大徑3.7～18.0 cm，平均(8.7±4.1)cm。腎透明細胞癌平掃CT多呈類圓形、邊界清楚的等、稍低或稍高密度影，伴出血、壞死液化時則呈不均勻密度；而非透明細胞腎癌多呈密度均勻的等、稍低密度影。腎透明細胞癌的CT增強掃描三期強化程度均明顯高于非透明細胞腎癌，前者呈“快進快退”不均勻強化且強化程度高于或接近腎實質，后者呈“漸進性”較均勻的輕度強化且強化程度低于腎實質[11-14]。

PRSS在組織病理學上可分為單相型、雙相型和差分化型，三者占比分別為75%、15%和10%[5,7]。大多數(shù)PRSS的免疫組化染色對CD99、Bcl-2、Vimentin、TLE-1、CD56陽性，EMA局灶陽性；而對S-100、SMA、AE1/AE3(CK)、CD34、Desmin、Pax-8、WT-1陰性。另外，本研究顯示PRSS對STAT-6、Myogenin、MyoD1、SOX-10、HMB45、CK8/18、MelanA、Des等標志物染色均為陰性。由于腎間葉源性腫瘤同樣具有與PRSS類似的免疫表型，需進行鑒別。原始神經外胚葉腫瘤(Primitive neuroecto-dermal tumor,PNET)對神經源性標志物NSE、Syn、CgA染色呈陽性，而對CK、EMA呈陰性。此外，PNET具有特征性的t(11;12)(q24/q22;q12)易位導致的EWS/FLI1基因融合[15]。平滑肌肉瘤對肌源性標志物SMA、Desmin、Caldesmon、Actin染色陽性，而Bcl-2、CK、Myogenin、CD34、S-100陰性[16-17]。脂肪肉瘤表現(xiàn)為特征性的MDM2基因擴增，Vimentin陽性、CDK4陽性，CD34、SMA、S-100、CK、HMB45陰性[17-18]。纖維肉瘤表達SMA、Vimentin，而Bcl-2、S-100、CK56、CK99陰性[19]。中胚層腎瘤表達Vimentin、Actin，不表達EMA。肉瘤樣腎細胞癌對CK、EMA等上皮性標志物和Vimentin、Pax-8、CD10陽性，但對CD99、CD56染色陰性[20-21]。

超過90%的PRSS患者可有t(X; 18)(p11.2; q11.2)特異性易位導致的SYT-SSX融合基因形成，最常見的亞型是SYT-SSX2[22]。因此，SYT-SSX融合基因檢測是診斷PRSS的金標準。FISH法檢測SYT-SSX融合基因是目前臨床最常用的，此外還有逆轉錄聚合酶鏈反應(reverse transcription poly-merase chain,RT-PCR)、細胞遺傳學技術等。據(jù)報道[23]，RT-PCR法檢測SSs中SYT-SSX融合基因的靈敏度顯著高于FISH法。有研究顯示[7,24-25]，腫瘤體積大、SYT-SSX1亞型的PRSS患者預后更差。

對于PRSS的治療，尚無規(guī)范的診療指南。根治性腎切除術是PRSS首選的治療方式，無論確診時是否有轉移都建議行該術式[26]。一項大樣本回顧性研究顯示[27]，原發(fā)腫瘤切除不完全是原發(fā)性腹膜后肉瘤預后不良的主要影響因素之一。因此，臨床中應盡可能避免對該類患者行腎部分切除術，以降低患者腫瘤復發(fā)及轉移率，延長生存期。應綜合患者術前CT、MRI等影像表現(xiàn)考慮，當腫瘤較大且呈囊實性、分界欠清、不規(guī)則、密度不均勻的軟組織腫塊影，增強掃描呈不均勻且低于腎實質的強化時應考慮PRSS的可能。本研究顯示，是否手術是PRSS復發(fā)轉移的影響因素，行手術治療者的RFS遠高于未行手術治療者，其平均RFS分別為22個月和5個月(P<0.001)。手術患者OS高于未手術者，分別為38.9和14.5個月，但兩者的生存率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.082)，這可能與未手術患者例數(shù)較少有關。

盡管化療在PRSS治療中的作用尚未明確，以異環(huán)磷酰胺為基礎的化療仍是目前臨床最常用的輔助化療方案。有文獻[28]報道，應用異環(huán)磷酰胺聯(lián)合阿霉素行4周期的術前新輔助化療能明顯縮小腫瘤體積約50%。WANG等[29]認為以異環(huán)磷酰胺為基礎的術后輔助化療能使PRSS患者有一定的臨床獲益。本研究發(fā)現(xiàn)化療不能提高PRSS患者的RFS和OS，不能使患者明顯受益。相反地，化療組的RFS和OS均低于未化療組。這可能與術后輔助化療者多已有遠處轉移且為晚期及化療自身的不良反應有關。

PRSS的預后差，文獻報道的復發(fā)率為29.6%～39.8%，死亡率為22.2%～29.0%[5,30]。國外一項大樣本量的系統(tǒng)回顧顯示，PRSS患者的中位RFS為25個月，中位OS為34個月[5]。國內文獻報道的平均生存期為25個月[17]。有研究表明，腫瘤大小、分級和解剖位置、確診年齡、手術切緣陰性和輔助放療是滑膜肉瘤的關鍵預后影響因素[2,31]。一項回顧性研究表明，PRSS遠處轉移者中位OS為6個月，而無轉移者的中位OS為37個月[5]。另一項納入64例PRSS的回顧性研究顯示[7]，無轉移患者中位RFS為33個月，而遠處轉移患者的中位OS僅6個月。本研究顯示，性別和腫瘤最大徑是PRSS患者RFS的獨立危險因素，確診時遠處轉移和吸煙史是OS的獨立危險因素。

本研究仍存在不足之處，該病罕見故樣本量小，存在一定的選擇偏倚，且本研究為單中心回顧性研究，隨訪時間較短。尚需多中心、更多病例數(shù)的納入和長期隨訪以進一步研究化療、免疫抑制劑和靶向藥物在PRSS預后中的作用。

總之，PRSS是一種臨床罕見且預后差的腫瘤，初診時多數(shù)已有遠處轉移。首選的治療方法是根治性腎切除術，術后復發(fā)率高。確診時遠處轉移和吸煙史是PRSS預后的獨立危險因素。