管玉瑤，鄒文（.山東省立第三醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 25003；2.山東大學(xué)第二醫(yī)院，濟(jì)南 250033）

藥物誘導(dǎo)的色素沉著占所有獲得性色素沉著病例的10%～ 20%[1-2]，常見的藥物包括細(xì)胞毒性藥物、鎮(zhèn)痛藥、抗心律失常藥、抗凝血藥、抗癲癇藥、抗瘧藥、抗菌藥物、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物、前列腺素類似物和精神藥物等。細(xì)胞毒性藥物特別是烷化劑和抗腫瘤、抗菌藥物導(dǎo)致的色素沉著常發(fā)生皮膚、指（趾）甲及黏膜色素改變[3-9]。

卡培他濱是口服化療藥物，在局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)直腸癌的治療中有重要地位，因口服制劑應(yīng)用方便，臨床應(yīng)用日益增多，與之相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)發(fā)生比例也逐漸增加。卡培他濱導(dǎo)致皮膚色素沉著的發(fā)生率約為3%[10]，而黑素細(xì)胞痣是其說明書中未記載的新的不良反應(yīng)?，F(xiàn)報(bào)道 1 例卡培他濱致皮膚色素沉著伴黑素細(xì)胞痣的病例，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)，以加強(qiáng)臨床對此類不良反應(yīng)的重視。

1 病例概況

患者，男，58 歲，因“確診乙狀結(jié)腸癌伴多發(fā)轉(zhuǎn)移1月余、化療并靶向治療2周期后”于 2020年12月24日入院。入院診斷：乙狀結(jié)腸癌（中分化腺癌Ⅳ期）[① 多發(fā)腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；② 彌漫性肝轉(zhuǎn)移；③ 肺轉(zhuǎn)移]、高血壓病2級(jí)（高危）。入院后給予貝伐珠單抗注射液、注射用奧沙利鉑、卡培他濱片（齊魯制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g/片；批號(hào)：0J1203DE3、0J1093DE3）、鹽酸苯海拉明注射液、鹽酸甲氧氯普胺注射液、維生素B6注射液、鹽酸帕洛諾司瓊注射液等對癥支持治療，卡培他濱片早1.5 g、晚2.0 g，治療2周后停藥1周，3周為一個(gè)療程。

患者入院完善相關(guān)檢查，體格檢查：體溫36.4℃，脈搏85次·min－1，呼吸16次·min－1，血壓123/85 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。手腳皮膚色素沉著，伴有多發(fā)棕黑色斑點(diǎn)。斑點(diǎn)經(jīng)皮膚鏡檢查顯示為平行脊型，為黑色素細(xì)胞痣。心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。輔助檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.71×109·L－1，中性粒細(xì)胞百分比61.3%，淋巴細(xì)胞百分比27.6%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.4×1012·L－1，血小板計(jì)數(shù)13×109·L－1，D-二聚體641.00 ng·mL－1，血鉀4.75 mmol·L－1，血鈉141 mmol·L－1，血氯107 mmol·L－1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶30 U·L－1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶47 U·L－1，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶173 U·L－1，堿性磷脂酶145 U·L－1，總膽紅素24.8 μmol·L－1，直接膽紅素10.7 μmol·L－1，糖類抗原72-4 275.00 U·mL－1，降鈣素原0.076 ng·mL－1，糖類抗原19-9 14 992.00 U·mL－1，癌胚抗原2101.00 ng·mL－1，糞便常規(guī)＋隱血示隱血實(shí)驗(yàn)陽性。胸腹CT示病情較前減輕。

患者2021年1月17日、2月6日行第4、5周期該方案化療，皮膚色素沉著以及黑色素細(xì)胞痣均未減輕消退。因復(fù)查腫瘤標(biāo)志物和胸腹CT考慮疾病進(jìn)展，2月27日以后調(diào)整方案為伊立替康、雷替曲塞化療聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療，未再使用卡培他濱。3月19日入院時(shí)皮膚色素沉著變淺，5月藥師電話隨訪，患者皮膚色素沉著以及黑色素細(xì)胞痣進(jìn)一步變淺但仍未消失。8月藥師電話隨訪，患者皮膚色素沉著以及黑色素細(xì)胞痣已消退。

2 國內(nèi)外文獻(xiàn)分析

檢索發(fā)現(xiàn)，國外有卡培他濱致皮膚色素沉著伴黑色素細(xì)胞痣的報(bào)道5例（見表1）[11-14]，潛伏期最短 3 d，最長達(dá) 9周，消退時(shí)間8 d到6個(gè)月。年齡分布37～58歲，均為女性。國內(nèi)未有相關(guān)報(bào)道。

表1 卡培他濱致色素沉著伴黑素細(xì)胞痣5例臨床資料

3 討論

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2005 版《藥品不良反應(yīng)/ 事件報(bào)告表》中藥品不良反應(yīng)/事件（ADR/AE）原則分析項(xiàng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析：

① 患者2020年11月13日開始使用卡培他濱治療，全身皮膚完好；治療2周期后出現(xiàn)手足皮膚色素沉著伴黑素細(xì)胞痣，用藥與皮膚損害的出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系。② 卡培他濱說明書中有皮膚色素沉著的不良反應(yīng)，該患者出現(xiàn)的皮膚色素沉著的不良反應(yīng)是已知的，而黑色素細(xì)胞痣是說明書中未記載的不良反應(yīng)。③ 該患者2021年2月20日停用卡培他濱片，3月19日入院時(shí)皮膚色素沉著及黑素細(xì)胞痣變淺，符合停藥后反應(yīng)減輕。④ 患者2021年1月17日第4周期、2月6日第5周期應(yīng)用卡培他濱片前后均存在皮膚色素沉著和黑素細(xì)胞痣，不能判斷是否是再次使用卡培他濱后激發(fā)。⑤ 患者出現(xiàn)皮膚損害的癥狀不能用原發(fā)疾病乙狀結(jié)腸癌以及轉(zhuǎn)移本身或其他短暫使用的藥品解釋（其他藥品說明書中未有相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道）。故皮膚色素沉著關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為很可能，黑色素細(xì)胞痣評(píng)價(jià)結(jié)果為可能。

皮膚不良反應(yīng)是卡培他濱常見的不良反應(yīng)，目前機(jī)制不明確?？赡芡ㄟ^線粒體功能障礙引起角質(zhì)細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致，或與日?；顒?dòng)機(jī)械壓力引起的小血管局部損傷有關(guān)。其他潛在的原因可能與卡培他濱主要通過位于手掌和腳底的汗腺消除有關(guān)[15-16]。有研究認(rèn)為皮膚色素沉著是獨(dú)立于手足綜合征的單獨(dú)癥狀，有不同的作用機(jī)制，也有研究認(rèn)為皮膚色素沉著通常與早期手足綜合征有關(guān)，可視為1級(jí)手足綜合征的初始癥狀的一種[17]。

卡培他濱引起黑素細(xì)胞痣的機(jī)制尚不明確?？赡芘c表皮損傷后局部生長因子的失調(diào)有關(guān)[18]。也可能是因?yàn)榭ㄅ嗨麨I導(dǎo)致腫瘤特異性淋巴細(xì)胞的破壞或功能喪失導(dǎo)致黑素細(xì)胞痣的發(fā)生[19]。還有研究報(bào)道因?yàn)楹谒丶?xì)胞中黑色素瘤生長刺激 活 性（melanoma growth stimulatory activity，MGSA）基因的異常，導(dǎo)致MGSA、MGSA信使RNA或MGSA蛋白的表達(dá)，從而刺激黑色素細(xì)胞向正常或非典型痣的分化、生長和發(fā)育[20]。Vena等[21]指出免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、化療藥物、靶向藥物、胰島素、甲狀腺素等藥物可引起爆發(fā)性黑素細(xì)胞痣，發(fā)病機(jī)制和臨床意義尚不清楚，爆發(fā)性黑素細(xì)胞痣患者患黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)尚未被闡明。需要關(guān)注激素因素、局部創(chuàng)傷或紫外線/陽光對藥物刺激黑素細(xì)胞和促進(jìn)痣活性的影響，建議采取光保護(hù)措施。為了排除惡性病變的存在，必須定期隨訪和皮膚鏡檢查，并對新出現(xiàn)的病變或最近發(fā)生變化的病變進(jìn)行徹底評(píng)估。

卡培他濱作為治療癌癥的重要藥物，在出現(xiàn)色素沉著和黑素細(xì)胞痣不良反應(yīng)時(shí)，權(quán)衡利弊，一般不會(huì)停用或減少劑量，除非黑素細(xì)胞痣有癌變的傾向[2]。預(yù)防卡培他濱誘導(dǎo)色素沉著及黑素細(xì)胞痣的方法是盡量減少日曬，采用溫水洗浴，使用溫性保濕、不添加香料和乙醇、非類固醇類的洗浴和護(hù)膚用品；清潔家居和餐具、洗衣時(shí)，需戴防水、保護(hù)性手套；避免頻繁洗手、洗??；避免接觸過冷或過熱的物體；避免極端的溫度、壓力和皮膚的摩擦；穿防護(hù)服、戴防護(hù)帽以及定期使用防曬霜[22]。激光治療將來有可能應(yīng)用于皮膚色素沉著的治療，但目前仍需要進(jìn)一步的評(píng)估。

卡培他濱是化療藥物中較常引起皮膚色素沉著的一類藥物，其潛伏期長、消退緩慢。目前仍未有有效的治療手段，可通過減少日曬預(yù)防。卡培他濱誘導(dǎo)正常和發(fā)育不良的黑素細(xì)胞痣的生長，以及小細(xì)胞性黑素細(xì)胞增生。黑素細(xì)胞痣發(fā)展成為黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)不定，對出現(xiàn)黑素細(xì)胞痣的患者需要定期檢查和加強(qiáng)隨訪，直至消退。對卡培他濱導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)，應(yīng)引起臨床醫(yī)師重視，在使用過程中應(yīng)加強(qiáng)對患者的宣教并積極做好防護(hù)措施。