王賀，錢利武，闞紅衛(wèi)（安徽省藥品審評(píng)查驗(yàn)中心，合肥 230051）

藥用輔料指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑[1-2]，藥物的劑型與其給藥途徑和方法相適應(yīng)，藥用輔料賦予了藥物制劑必要的物理、化學(xué)或生物學(xué)性質(zhì)，確保藥物中的活性成分選擇性地運(yùn)送到患者的特定部位，以一定的速度和時(shí)間釋放，從而保證藥物的治療效果[3]。藥劑學(xué)在我國(guó)的發(fā)展源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，自先秦以來(lái)歷代醫(yī)學(xué)典籍中有湯、丹、丸、散、酒、醴、飲、膏等劑型的記載，古代中藥藥劑主要有液體和固體兩大類，丸、湯、飲、散等為內(nèi)服，敷、浴、蒸、熨、膏等為外用。

隨著藥劑學(xué)的快速發(fā)展，國(guó)內(nèi)外先后開發(fā)出不同類型的新劑型、新系統(tǒng)，如靶向技術(shù)（包括脂質(zhì)體制劑、納米制劑、微球微囊制劑及緩控釋制劑等），對(duì)藥用輔料的種類和質(zhì)量提出了新的要求，尤其是在藥物傳遞和滲透過程中起重要作用的高分子藥用輔料。監(jiān)管部門及藥用輔料的生產(chǎn)企業(yè)對(duì)輔料在藥物開發(fā)和生產(chǎn)中的重要性不斷加深，我國(guó)的藥用輔料迎來(lái)了高速發(fā)展的良機(jī)。

1 藥用輔料監(jiān)管相關(guān)法規(guī)

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》制定于1984年，在2001年和2019年進(jìn)行了修訂，在2013年和2015年就部分條款進(jìn)行了修正。1985年施行的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第七條規(guī)定“生產(chǎn)藥品所需的原料、輔料以及直接接觸藥品的容器和包裝材料，必須符合藥用要求”。1986年衛(wèi)生部發(fā)布的《藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定，不符合中藥、化學(xué)藥制劑的有關(guān)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的藥用原料、輔料不能使用。從廣義上說(shuō)輔料符合藥用要求指生產(chǎn)藥品所需輔料應(yīng)與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料一致，并且符合輔料國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。

1988年衛(wèi)生部頒布的《關(guān)于新藥審批管理的若干補(bǔ)充規(guī)定》，規(guī)定了新輔料的分類，對(duì)新輔料實(shí)施審批管理。2004年，在《國(guó)務(wù)院對(duì)確需保留的行政審批項(xiàng)目設(shè)定行政許可的決定》的文件中，保留了藥用輔料注冊(cè)的行政許可項(xiàng)目，明確了藥用輔料注冊(cè)審批的合法性。

2005年，在原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)藥用輔料注冊(cè)申報(bào)資料要求的函》中，要求對(duì)藥用輔料實(shí)施批準(zhǔn)文號(hào)管理，其中省級(jí)藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)輔料的審批，國(guó)家藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)新輔料及進(jìn)口藥用輔料的審批，并對(duì)申報(bào)資料作出明確要求。香精、添加劑、色素和試劑類等輔料允許使用食品級(jí)或者按國(guó)家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，與產(chǎn)品注冊(cè)一起審批。

2006年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，對(duì)于藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的機(jī)構(gòu)、廠房、設(shè)施、人員等方面進(jìn)行明確規(guī)范，要求各省結(jié)合本地實(shí)際情況參照?qǐng)?zhí)行。

2012年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局出臺(tái)《加強(qiáng)藥用輔料監(jiān)督管理有關(guān)規(guī)定》，要求嚴(yán)格藥用輔料的使用管理，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照藥品監(jiān)管部門核準(zhǔn)的處方工藝，使用符合要求的藥用輔料生產(chǎn)藥品。藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)對(duì)未取得批準(zhǔn)文號(hào)且歷史沿用的藥用輔料應(yīng)按照與藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)合同約定的質(zhì)量協(xié)議組織生產(chǎn)。

2015年國(guó)務(wù)院出臺(tái)了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》，明確藥用輔料由單獨(dú)審批改為關(guān)聯(lián)審評(píng)審批，2017年中共中央辦公廳辦和國(guó)務(wù)院辦公室發(fā)布了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，規(guī)定了經(jīng)關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的藥用輔料在指定平臺(tái)公示，供相關(guān)企業(yè)選擇。為貫徹落實(shí)國(guó)家關(guān)于藥品審評(píng)審批相關(guān)制度，2017年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》，規(guī)定已上市藥品中歷史沿用的其他符合藥用要求的藥用輔料，可繼續(xù)在原藥品中沿用，各級(jí)藥品監(jiān)管部門不再單獨(dú)受理藥用輔料的注冊(cè)申請(qǐng)，不再單獨(dú)核發(fā)相關(guān)注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件。藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度的實(shí)施，有利于建立以藥品上市許可持有人為責(zé)任主體的現(xiàn)代化藥品質(zhì)量管理體系，強(qiáng)化上市許可持有人對(duì)原輔料的審計(jì)和質(zhì)量管理，有助于推動(dòng)藥品質(zhì)量向更高水平發(fā)展。

2019年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局出臺(tái)了《關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》，要求原輔包的質(zhì)量、安全及功能應(yīng)該滿足藥品制劑的需要。原輔包登記人按登記技術(shù)要求在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心的登記平臺(tái)進(jìn)行登記，制劑注冊(cè)申請(qǐng)人提交注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)與平臺(tái)登記資料進(jìn)行關(guān)聯(lián)。藥品制劑獲得批準(zhǔn)時(shí)，即表明其關(guān)聯(lián)的原輔包通過了技術(shù)審評(píng)，登記平臺(tái)標(biāo)識(shí)為“A”。

2 國(guó)內(nèi)藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀

隨著藥品審評(píng)審批制度改革不斷深入，市場(chǎng)對(duì)高質(zhì)量藥用輔料的需求越來(lái)越迫切。輔料質(zhì)量水平的提高與制定的標(biāo)準(zhǔn)密切相關(guān)。目前，國(guó)內(nèi)藥用輔料存在多種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如藥典標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、食品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)、食品添加劑標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)登記標(biāo)準(zhǔn)等。在高端藥用輔料、注射用及生物制品等高風(fēng)險(xiǎn)品種的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)制定方面，現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)難以滿足行業(yè)發(fā)展需求[4]，存在較多問題。

2.1 《中國(guó)藥典》收載的品種有待提升

《中國(guó)藥典》自1977年開始收載，2010年版收載了132種，2015年版和2020年版分別收載了270種和335種，而美國(guó)藥典和歐洲藥典收錄的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)分別約為750種和1500種。 《中國(guó)藥典》收載的品種多為傳統(tǒng)的藥用輔料，新型輔料如脂質(zhì)體、固體分散體、前體藥物載體材料、拋射劑等很少涉及，與原料藥及制劑標(biāo)準(zhǔn)相比，藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)難以滿足制藥工業(yè)的需求，從而直接影響了產(chǎn)品及市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力[5]。

2.2 《中國(guó)藥典》收載的同品種的不同來(lái)源或規(guī)格有待細(xì)分

《中國(guó)藥典》2020年版四部中部分輔料在標(biāo)示項(xiàng)下要求標(biāo)示輔料的不同來(lái)源、類型或型號(hào)等信息，如可溶性淀粉存在不同的來(lái)源（玉米、木薯或馬鈴薯）、卡波姆共聚物具有不同的黏度類型（A型、B型或C型）、硅酸鎂鋁包括多種不同的型號(hào)（ⅠA、ⅠB、ⅠC或ⅡA）。同品種存在的多類型、多來(lái)源及多型號(hào)現(xiàn)象，與近年來(lái)輔料向系列化、精細(xì)化發(fā)展不相協(xié)調(diào)[6]，如在口服固體仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)藥用輔料聚乙二醇6000的不同來(lái)源與主藥相容性差異較大[7]，微晶纖維素型號(hào)對(duì)制劑的溶出影響較大等，影響制藥企業(yè)選用合適的輔料。

2.3 標(biāo)準(zhǔn)收載項(xiàng)目?jī)?nèi)容有待完善

在《中國(guó)藥典》中，輔料品種項(xiàng)下一般包括分子式、性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定、類別和貯藏等，未納入配伍禁忌、相互作用等內(nèi)容，實(shí)際生產(chǎn)中，原料藥與輔料、輔料與輔料之間可能存在相互作用，如低取代羥丙纖維素與堿物質(zhì)可發(fā)生反應(yīng)；硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑缺乏比容指標(biāo)，且可與強(qiáng)酸、可溶性鐵鹽等氣體金屬發(fā)生反應(yīng)；羥丙甲纖維素和一些氧化劑有配伍禁忌。部分輔料可在標(biāo)示項(xiàng)下，增加輔料配伍禁忌及相互作用。

3 藥用輔料面臨的主要問題

安徽省依據(jù)國(guó)家藥用輔料的分級(jí)注冊(cè)、分類管理，自2011年起共有13家企業(yè)申報(bào)注冊(cè)了已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥用輔料，涉及59個(gè)品種。安徽省是藥用輔料生產(chǎn)大省，在國(guó)內(nèi)藥用輔料供應(yīng)市場(chǎng)中擁有舉足輕重的地位，但也存在一些共性問題。

3.1 與《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》存在一定距離

盡管《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》頒布實(shí)施較早，但輔料生產(chǎn)企業(yè)對(duì)規(guī)范的理解不夠透徹，與規(guī)范的要求存在一定的差距，現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的主要問題有：設(shè)備方面，如檢驗(yàn)設(shè)備和器具未及時(shí)進(jìn)行檢定或標(biāo)定；物料方面，如未說(shuō)明使用的物料級(jí)別及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)管理方面，如生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)未見生產(chǎn)指令和設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)，批生產(chǎn)記錄中未注明設(shè)備編號(hào)、起始物料批號(hào)，工藝步驟未記錄所用的鈦棒過濾器等；質(zhì)量保證和質(zhì)量控制方面，如試液配制所用的樣品稱量和配制過程無(wú)詳細(xì)記錄等。

3.2 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量研究存在的問題

對(duì)原始物料未制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；工藝研究樣品設(shè)定的檢驗(yàn)指標(biāo)不合理；質(zhì)量研究未對(duì)檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，產(chǎn)品質(zhì)量研究中內(nèi)控檢測(cè)指標(biāo)的選擇依據(jù)不充分，重金屬的檢測(cè)方法不合理，與藥物相關(guān)的配伍試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料不充分等。

3.3 國(guó)內(nèi)外藥用輔料的生產(chǎn)現(xiàn)狀

國(guó)外藥用輔料發(fā)展迅速，尤其是發(fā)達(dá)國(guó)家，從地域分布來(lái)看，北美市場(chǎng)占據(jù)全球藥品市場(chǎng)近40%，美國(guó)為第一大市場(chǎng)[8]。中國(guó)藥用輔料發(fā)展速度落后于中國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展速度，藥用輔料產(chǎn)業(yè)的落后在很大程度上導(dǎo)致制劑研發(fā)能力與國(guó)際產(chǎn)生差距，如總體規(guī)模、市場(chǎng)份額、生產(chǎn)技術(shù)與國(guó)外輔料生產(chǎn)企業(yè)相比，其精細(xì)化程度不高，規(guī)模小，新品種少，生產(chǎn)時(shí)沒有嚴(yán)格執(zhí)行藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等[9-10]。隨著藥品輔料標(biāo)準(zhǔn)體系和制度體系的逐漸完善，行業(yè)的規(guī)模化程度、專業(yè)化程度逐漸提升，未來(lái)我國(guó)藥用輔料行業(yè)將逐漸邁入成熟階段。

4 應(yīng)對(duì)的策略措施

4.1 加強(qiáng)培訓(xùn)，提高產(chǎn)品質(zhì)量管理控制意識(shí)

監(jiān)管部門可對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行有針對(duì)性的培訓(xùn)，同時(shí)企業(yè)自身需要加強(qiáng)內(nèi)部質(zhì)量管理體系與生產(chǎn)質(zhì)量控制培訓(xùn)考核；在藥用輔料備案及與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)之前，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該主動(dòng)改變落后的生產(chǎn)工藝，加強(qiáng)自身質(zhì)量控制體系建設(shè)，提高企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，督促原材料供應(yīng)商提高產(chǎn)品質(zhì)量，完善物料質(zhì)量控制的手段和方法，提高質(zhì)量管理水平[11]。

4.2 提高《中國(guó)藥典》收載標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)量、規(guī)格和檢測(cè)項(xiàng)目

4.2.1 提高《中國(guó)藥典》收載標(biāo)準(zhǔn) 針對(duì)國(guó)內(nèi)藥用輔料《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)收載滯后的現(xiàn)狀，建議對(duì)符合其他標(biāo)準(zhǔn)層級(jí)的品種，組織相關(guān)專家進(jìn)行評(píng)估，經(jīng)確認(rèn)后補(bǔ)充進(jìn)入《中國(guó)藥典》；對(duì)已在藥品中使用但未列入任何標(biāo)準(zhǔn)的輔料，應(yīng)盡快對(duì)其質(zhì)量安全進(jìn)行合理評(píng)估，經(jīng)確認(rèn)后補(bǔ)充進(jìn)入《中國(guó)藥典》；對(duì)未在藥品中使用過的新輔料，企業(yè)可根據(jù)與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)的情況自行提出申請(qǐng)，監(jiān)管部門可組織專家進(jìn)行審評(píng)，經(jīng)論證審核后補(bǔ)充進(jìn)入《中國(guó)藥典》[12]；同時(shí)增加新型輔料（如微囊、脂質(zhì)體載體材料、成膜材料等）的收載力度[13]。

4.2.2 加深藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 企業(yè)需對(duì)登記備案的輔料進(jìn)行廣泛、充分、深入的研究，向精細(xì)化、專業(yè)化方向發(fā)展，以便給審評(píng)專家在關(guān)聯(lián)審評(píng)時(shí)提供更多的參考依據(jù)[14]，如參考外國(guó)藥典收載和文獻(xiàn)中提到的藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)項(xiàng)目、檢測(cè)方法、限度范圍等，對(duì)輔料的一些功能性相關(guān)指標(biāo)如比表面積、粉體流動(dòng)性、堆密度與振實(shí)密度、膨脹率或膨脹指數(shù)等作進(jìn)一步深入的研究，對(duì)于一些高分子化合物需要根據(jù)分子量和分子量分布、黏度等進(jìn)行系列化研究[15]，在藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)研究中，落實(shí)好“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)”要求，確保藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)謹(jǐn)性。

4.2.3 探索性研究實(shí)例 結(jié)合安徽省目前的實(shí)際情況，可以選擇一些典型的品種進(jìn)行相關(guān)調(diào)研和探索性研究，以便給監(jiān)管部門提供更多的參考依據(jù)。如阿奇霉素分散片中常用的崩解劑有交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉等，其中羧甲淀粉鈉在安徽省有多家企業(yè)生產(chǎn)，且各家處方、生產(chǎn)工藝不同，目前各家生產(chǎn)的阿奇霉素分散片的崩解時(shí)限和溶出度差異較大，可能與羧甲淀粉鈉的膨脹率或膨脹指數(shù)、水吸收速率、粉體流動(dòng)性、粒度和粒度分布等相關(guān)[16]，該品種的標(biāo)示項(xiàng)下，規(guī)定應(yīng)標(biāo)明原料淀粉的來(lái)源及型號(hào)、粒度和粒度分布，不同型號(hào)品種還應(yīng)標(biāo)明膨脹體積的標(biāo)示值或范圍。部分仿制藥與原研藥存在一定的差距，質(zhì)量參差不齊，主要體現(xiàn)在體內(nèi)生物等效性和體外溶出度上的差異[17-18]，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)可以從羧甲淀粉鈉的生產(chǎn)工藝、物料來(lái)源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的黏度、粒度和粒度分布及與其關(guān)聯(lián)的制劑生產(chǎn)工藝、體外溶出度、體內(nèi)生物等效性、制劑中使用方法和使用量等方面開展深入研究，為將來(lái)羧甲淀粉鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高及品種的細(xì)分提供更多的理論參考依據(jù)。

4.3 完善企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

輔料生產(chǎn)企業(yè)制訂內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，首先應(yīng)明確法定標(biāo)準(zhǔn)是定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)項(xiàng)目和指標(biāo)應(yīng)不少于或不低于法定標(biāo)準(zhǔn)，其次要考慮藥用輔料的功能與其物理、化學(xué)性質(zhì)及對(duì)應(yīng)制劑的生產(chǎn)工藝、輔料的使用量等因素，評(píng)估輔料需增加或提高的檢驗(yàn)項(xiàng)目，同時(shí)結(jié)合制劑進(jìn)行相關(guān)方法學(xué)驗(yàn)證，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)必須更高、更具有前瞻性[19-20]，如聚山梨酯80的使用限量和配伍禁忌等[21-22]。因此制劑企業(yè)應(yīng)同輔料供應(yīng)商一起對(duì)影響制劑的安全性和有效性的項(xiàng)目進(jìn)行深入研究以確保制劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

4.4 加強(qiáng)檢驗(yàn)方法研究

為加強(qiáng)藥用輔料的質(zhì)量控制，許多文獻(xiàn)在藥典收載方法的基礎(chǔ)上，探討了其他的檢驗(yàn)方法，如采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜法和原子吸收分光光度法等[23-24]對(duì)鉛、汞、鉻、砷及鎘等金屬雜質(zhì)進(jìn)行檢驗(yàn)，操作方法簡(jiǎn)便、快速、靈敏、適用性好。對(duì)于藥用輔料中有關(guān)物質(zhì)的研究，應(yīng)科學(xué)地認(rèn)識(shí)有關(guān)物質(zhì)的來(lái)源、數(shù)量和性質(zhì)，考慮到有關(guān)物質(zhì)的特點(diǎn)，應(yīng)選擇一些靈敏度高、專屬性強(qiáng)的檢測(cè)方法對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析[25-27]。藥用輔料檢驗(yàn)方法的開發(fā)還應(yīng)考慮到質(zhì)控項(xiàng)目與質(zhì)控限度的合理性、分析方法的可操作性及檢驗(yàn)成本等問題，確保藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可執(zhí)行性。

5 小結(jié)

藥品新劑型、新技術(shù)和新設(shè)備的不斷涌現(xiàn)及藥用輔料種類的增多[28]，極大地促進(jìn)了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，藥用輔料因其在制劑中的重要作用，越來(lái)越受到藥品科研單位、生產(chǎn)企業(yè)和機(jī)構(gòu)的關(guān)注。當(dāng)前，藥用輔料監(jiān)管法規(guī)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)正不斷健全和完善，藥用輔料迎來(lái)了發(fā)展的良機(jī)。同時(shí)，隨著新分子新材料的不斷開發(fā)與應(yīng)用，開發(fā)出新輔料將對(duì)藥用輔料的產(chǎn)業(yè)升級(jí)和高質(zhì)量發(fā)展起到積極地推動(dòng)作用。藥用輔料的監(jiān)管法規(guī)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將會(huì)得到進(jìn)一步提高和完善[29]，更好地服務(wù)于社會(huì)，保障人們的身體健康。