宋人杰 袁紫燕 張琪 于潔3) 薛洪惠 屠娟4)? 章東4)

1) (南京大學(xué)物理學(xué)院,近代聲學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,南京 210093)

2) (中國科學(xué)院蘇州生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所,蘇州 215163)

3) (江蘇省中醫(yī)院,南京 210029)

4) (中國科學(xué)院聲學(xué)研究所,聲場聲信息國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100190)

高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)治療過程中劇烈的空化效應(yīng)可能損傷靶區(qū)周圍健康組織,因此,亟需開發(fā)可對生物組織內(nèi)部聲空化效應(yīng)進(jìn)行高精度時(shí)空定量監(jiān)測的新型技術(shù)手段,方能確保臨床安全和有效.相對于傳統(tǒng)的商用超聲灰度值信號(hào),超聲射頻(RF)信號(hào)可以更好地保留聲波散射信號(hào)更多的細(xì)節(jié)信息.而信息熵作為非基于數(shù)學(xué)函數(shù)模型的統(tǒng)計(jì)參數(shù),可以表征由聲空化效應(yīng)引發(fā)的組織內(nèi)部散射體無序度演變狀態(tài).因此,本文提出了一種基于超聲RF 信號(hào)熵分析的聲空化實(shí)時(shí)監(jiān)測成像系統(tǒng),在此基礎(chǔ)上實(shí)時(shí)評(píng)估HIFU 引發(fā)的超聲空化區(qū)域時(shí)空演化行為.首先,通過改制后的B 超系統(tǒng)獲取凝膠生物仿體內(nèi)部由HIFU 引發(fā)的空化泡群產(chǎn)生的散射回波原始RF 信號(hào),利用二維均值濾波方法抑制HIFU 強(qiáng)聲束對聲空化監(jiān)測成像回波信號(hào)的干擾后,通過數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理擴(kuò)展RF 信號(hào)的動(dòng)態(tài)變化范圍,再基于滑動(dòng)窗信息熵分析重建熵值圖像,經(jīng)過二值化處理后即可實(shí)現(xiàn)對HIFU 作用下組織內(nèi)部聲空化區(qū)域的時(shí)空監(jiān)測.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,相比于傳統(tǒng)B 超灰度成像法,基于RF 信號(hào)熵分析的聲空化監(jiān)測成像算法可以更靈敏且精確地確定空化發(fā)生的起始時(shí)間和空間位置,有助于更好地保障HIFU 臨床治療的安全性和有效性.本文的工作為HIFU 治療過程中組織內(nèi)部聲空化區(qū)域的時(shí)空監(jiān)測提供一種具有極大應(yīng)用前景的技術(shù)手段,為聲空化生物效應(yīng)量-效評(píng)估體系的建立奠定了良好的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ).

1 引言

高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)作為一種無輻射、易操作、費(fèi)用較為低廉、可準(zhǔn)確聚焦于深部組織病灶的非侵入治療手段,在醫(yī)學(xué)超聲臨床治療領(lǐng)域日益獲得重視[1,2].由于生物組織中通常含有很多微小氣核或空穴,當(dāng)HIFU 聲束在組織中傳播時(shí),在聲波的負(fù)聲壓相,這些氣核會(huì)發(fā)生膨脹生成空化泡.在聲波驅(qū)動(dòng)下,空化泡會(huì)產(chǎn)生振蕩、膨脹、收縮以及內(nèi)爆等一系列動(dòng)力學(xué)過程.在此過程中,聲場能量可以被集中(聚焦)起來,伴隨空化泡崩潰瞬間,在液體中的極小空間內(nèi)將其高度集中的能量釋放出來,形成高溫、高壓、強(qiáng)沖擊波、或射流等物理?xiàng)l件,由此產(chǎn)生相應(yīng)的熱效應(yīng)導(dǎo)致組織溫度迅速升高形成凝固性壞死,或使處于空化核周圍的組織細(xì)胞壁和細(xì)胞膜被擊穿,導(dǎo)致細(xì)胞膜聲穿孔(sonoporation)[3-5].因此,聲空化效應(yīng)是HIFU 治療在腫瘤消融[6]、體外碎石[7]、止血[8]、溶栓[9]和組織毀損侵蝕[10]等領(lǐng)域得以廣泛應(yīng)用的重要作用機(jī)理.盡管如此,在HIFU 治療過程中,由于劇烈的瞬態(tài)空化效應(yīng)引發(fā)的快速升溫和劇烈機(jī)械效應(yīng)也可能會(huì)對靶區(qū)附近的正常組織產(chǎn)生不可逆損傷[11],必須對HIFU 治療過程中產(chǎn)生的聲空化效應(yīng)進(jìn)行實(shí)時(shí)量化監(jiān)控,方可達(dá)到安全、高效的治療效果.

然而,傳統(tǒng)的激光散射方法和高速攝影方法雖然可在實(shí)驗(yàn)中對液體或仿體中的聲空化動(dòng)力學(xué)行為進(jìn)行觀測,但無法應(yīng)用于活體組織[12,13].常用的被動(dòng)空化測量方法(passive cavitation detection,PCD)雖然靈敏度較高,但無法提供空化泡群的二維空間分布信息[14].而現(xiàn)有的商用B 超雖然可被用來觀測體內(nèi)高強(qiáng)度聚焦超聲聚焦區(qū)域,并根據(jù)其灰度的變化來評(píng)估空化泡的產(chǎn)生時(shí)間和范圍,但由于B 超灰度圖像經(jīng)過濾波、平滑等后處理程序,已丟失了很多有效信息(如相位變化等),由此生成的聲空化圖像解析度和精度都較低[15,16].因此,亟需開發(fā)可對HIFU 治療過程產(chǎn)生的聲空化效應(yīng)進(jìn)行高精度時(shí)空定量監(jiān)測的新型技術(shù)手段,并在此基礎(chǔ)上建立精確的聲空化生物效應(yīng)量-效評(píng)估體系,以確保臨床安全和有效.

近年來人們傾向于利用超聲原始射頻(radio frequency,RF)信號(hào)來提取和分析組織內(nèi)部散射體的微觀結(jié)構(gòu)特征[17-19].同時(shí),研究顯示,聲空化效應(yīng)的發(fā)生會(huì)改變生物組織內(nèi)散射體的排列,形成不同的組織微觀結(jié)構(gòu),增強(qiáng)其時(shí)空無序度,并導(dǎo)致該區(qū)域超聲回波信號(hào)的統(tǒng)計(jì)參量發(fā)生改變[20].而統(tǒng)計(jì)學(xué)研究表明,系統(tǒng)中隨機(jī)產(chǎn)生的不確定行為及其無序程度可以用信息熵的形式加以量化評(píng)估.作為概率密度的函數(shù),熵與統(tǒng)計(jì)模型的參數(shù)及包絡(luò)統(tǒng)計(jì)量相關(guān)[21],能夠反映肌肉組織[22]、眼球晶狀體[23]、人體肝部[24]等不同散射介質(zhì)的結(jié)構(gòu).我們前期關(guān)于B 超RF 信號(hào)的研究也表明,利用RF 信號(hào)的熵值圖像可以有效定征乳腺結(jié)節(jié)的良惡性[25].相比于經(jīng)過后處理的B 超灰度圖像信號(hào),原始RF 信號(hào)未經(jīng)過檢波、對數(shù)壓縮、圖像后處理等操作,保留了完整的回波信息,也避免了不同檢波方法產(chǎn)生不同包絡(luò)統(tǒng)計(jì)量所帶來的誤差,由此可極大程度地提高特征數(shù)據(jù)提取和表征的標(biāo)準(zhǔn)化程度[26].

本文提出了一種基于超聲RF 信號(hào)的信息熵統(tǒng)計(jì)分析算法,并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建了新型的HIFU聲空化時(shí)空監(jiān)測系統(tǒng).在實(shí)驗(yàn)中,采用凝膠仿體模擬人體組織散射環(huán)境,通過改制的商用B 超系統(tǒng)獲取HIFU 治療過程中聲空化區(qū)域產(chǎn)生的RF 回波信號(hào).利用二維均值濾波方法有效抑制HIFU 強(qiáng)聲波干擾,并通過滑動(dòng)窗處理RF 信號(hào)重建出組織熵值圖像.隨后,利用二值化方法區(qū)分空化與非空化區(qū)域,量化分析不同驅(qū)動(dòng)聲壓條件對聲空化區(qū)域時(shí)間演化行為的影響,并討論了RF 信號(hào)熵值成像法在聲空化時(shí)空監(jiān)測方面優(yōu)于傳統(tǒng)B 超灰度檢測方法的原因.本文的研究結(jié)果顯示,基于超聲RF 信號(hào)的熵值成像方法可以更精準(zhǔn)地反映HIFU治療過程中生物組織內(nèi)部聲空化區(qū)域的時(shí)空演化行為,由此可在HIFU 臨床治療策略的制定及反饋控制等方面展現(xiàn)出重要的研究價(jià)值和應(yīng)用前景.

2 材料與方法

2.1 凝膠仿體制備

本實(shí)驗(yàn)采用同類實(shí)驗(yàn)中廣泛應(yīng)用的聚丙烯酰胺凝膠作為組織模擬仿體.100 mL 聚丙烯酰胺凝膠的組成包括71.61 mL 蒸餾水、0.84 mL 10%(體積比)過硫酸銨(Ammonium Peroxodisulfate,APS)、10 mL 三羥甲基甲烷氨(Tris(hydroxymethyl)aminomethane,TRIS,1 mol/L,pH=8.0)、0.05 mL四甲基乙二胺(N,N,N,N-Tetramethyl-Ethylenediamine,TEMED)和17.5 mL 的40% (體積比)丙烯酰胺(acrylamide).在制備過程中,將以上所有成分的混合物倒入一個(gè)70 mL 的方形塑料槽中,輕輕攪拌10 min,然后靜置,直到凝固并冷卻[27].

2.2 實(shí)驗(yàn)儀器及設(shè)備

實(shí)驗(yàn)裝置框圖如圖1 所示.使用1.12 MHz 的聚焦換能器(直徑為10.0 cm,幾何焦距為10.0 cm,—6 dB 焦域大小為4 mm)進(jìn)行HIFU 輻照.在實(shí)驗(yàn)過程中,由任意波形發(fā)生器(Agilent 33250A,USA)產(chǎn)生一個(gè)1.12 MHz 正弦脈沖信號(hào),脈沖重復(fù)頻率設(shè)定為100 Hz.為了研究驅(qū)動(dòng)聲壓對聲空化時(shí)空演化行為的影響,在不同的實(shí)驗(yàn)組中,聲壓的峰值負(fù)壓P被分別設(shè)置為6.25 和8.75 MPa.該信號(hào)經(jīng)過一個(gè)53 dB 的功率放大器(2200L,Electronics and Innovation,Ltd.,NY)放大后,經(jīng)阻抗匹配電路驅(qū)動(dòng)HIFU 換能器.將仿體浸沒于注滿除氣水的水槽中,并固定在一個(gè)可調(diào)平臺(tái)上.隨后,將改造后可獲取原始RF 信號(hào)的便攜式B 超系統(tǒng)(EC50 A,ECARE,珠海,中國)的配套線陣探頭

圖1 實(shí)驗(yàn)原理圖Fig.1.Diagram of experimental schematic.

(L12-5,ECARE,珠海,中國)固定在三維計(jì)算機(jī)控制運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)(Newport ESP7000,USA)支架上并置于凝膠頂部.主控計(jì)算機(jī)通過Labview 軟件(NI Corp.,TX,USA)控制三維機(jī)械運(yùn)動(dòng)平臺(tái)的移動(dòng).經(jīng)三維空間校準(zhǔn)后,使探頭平行于HIFU 聚焦聲束的中軸線,其單元陣列(128 單元)位于HIFU 焦點(diǎn)上方,確保B 超掃描平面貫穿HIFU 聲束軸線.

2.3 數(shù)據(jù)采集及處理

2.3.1 數(shù)據(jù)采集

在超聲脈沖輻照下,仿體中對應(yīng)于HIFU 焦域的位置處將迅速產(chǎn)生空化泡群.與此同時(shí),由B 超采集系統(tǒng)接收空化泡群產(chǎn)生的超聲散射信號(hào),并通過自帶的控制程序以30 幀/s 的幀率實(shí)時(shí)采集HIFU 輻照過程中每一幀RF 數(shù)據(jù),持續(xù)約65 s.同時(shí),安裝在B 超系統(tǒng)內(nèi)的屏幕錄制軟件會(huì)同步啟動(dòng),以相同幀率錄制相同時(shí)間段內(nèi)的B 超灰度影像[28].因?yàn)镠IFU 焦域位置較為固定,經(jīng)多次預(yù)實(shí)驗(yàn)后,可以基本確定空化泡群在仿體中的發(fā)生位置,為節(jié)省運(yùn)算量,提高數(shù)據(jù)處理時(shí)間分辨率,對于單幀信號(hào),僅在B 超視野中選取足以包含空化發(fā)生區(qū)域的部分?jǐn)?shù)據(jù)(深度15 mm,寬度38 mm).對B 超影像,選取固定位置相應(yīng)尺寸的數(shù)據(jù)為130 ×475 像素矩陣;對RF 信號(hào),則選取對應(yīng)的721 ×191 數(shù)據(jù)矩陣.

2.3.2 基于傳統(tǒng)B 超灰度圖像的空化監(jiān)測方法

為盡量降低HIFU 干涉條紋的影響,對基于傳統(tǒng)B 超灰度圖像的空化監(jiān)測方法(簡稱灰度值法)做了進(jìn)一步改善,具體數(shù)據(jù)處理的算法框圖如圖2 所示.為反映聲場空間信息,超聲RF 信號(hào)經(jīng)過B 超系統(tǒng)內(nèi)置的波束形成軟件得到波束形成后RF 數(shù)據(jù)(beam formed RF data,BFRF).對每幀BFRF 數(shù)據(jù),通過檢波及對數(shù)壓縮處理得到初步的B 模式圖像,再經(jīng)過圖像后處理得到系統(tǒng)屏幕所示的B 超影像(圖2 中該部分方法示意圖引用本實(shí)驗(yàn)室前期的工作[29]).通過(1)式把連續(xù)多幀B 超影像進(jìn)行二維均值濾波[30],以盡量消除干擾條紋的影響:

圖2 基于B 超灰度圖像與RF 信號(hào)熵分析監(jiān)測HIFU 空化區(qū)域算法示意圖Fig.2.The algorithmic scheme designed for cavitation monitoring imaging based on B-mode and RF entropy images.

其中Bi為軟件采集到的第i幀圖像,Sk為二維均值濾波后新的第k幀圖像,(2n+1)為參與一次均值濾波的圖像幀數(shù)(本文選取n=2).得到新的圖像幀數(shù)據(jù)后,HIFU 干擾所呈現(xiàn)的條紋亮度相對空化區(qū)域獲得顯著降低,基于此設(shè)置合適的閾值(閾值亮度應(yīng)高于干擾條紋而低于空化區(qū)域),將低于閾值的圖像幅值設(shè)為0(即黑點(diǎn))可以去除HIFU條紋的干擾.對去干擾后的圖像數(shù)據(jù)使用最大類間方差法(OTSU)[31]進(jìn)行二值化分割處理[32],得到只含0 和1 的二值圖像,其中黑色部分(值為0)代表非空化區(qū)域,白色部分(值為1)代表空化區(qū)域,統(tǒng)計(jì)白色像素的數(shù)量來定量表征空化區(qū)域的面積.

2.3.3 基于RF 信號(hào)的熵值圖像空化監(jiān)測方法

另一方面,提出了基于RF 信號(hào)熵分析構(gòu)建聲空化時(shí)空圖像的創(chuàng)新算法(簡稱熵值法),如圖2 紅色虛線框中的流程圖所示,針對BFRF 以相同的二維均值濾波濾方法去除HIFU 干擾后,通過以下步驟構(gòu)建聲空化熵值圖像.1)在去干擾后BFRF數(shù)據(jù)幀上設(shè)置一個(gè)大小合適的滑動(dòng)窗來重新計(jì)算各像素點(diǎn)幅值.為確保統(tǒng)計(jì)參數(shù)的穩(wěn)定和精度,根據(jù)前人研究將滑動(dòng)窗的邊長設(shè)置為三倍的脈沖長度[33].再將數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理,使其信號(hào)幅值限制在0—1 之間,便于統(tǒng)一比較[34].2)計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化后滑動(dòng)窗中數(shù)據(jù)的概率密度函數(shù)(probability density function,PDF),用(2)式計(jì)算對應(yīng)熵值[33]:

其中ymax和ymin代表了滑動(dòng)窗中幅值的最大值和最小值,w(y) 是該處數(shù)據(jù)的PDF.由(2)式所得熵值構(gòu)成滑動(dòng)窗中心位置新像素值.3)滑動(dòng)窗以50%[34]的覆蓋率在BFRF 數(shù)據(jù)幀上滑動(dòng).重復(fù)步驟1)和2)直至滑動(dòng)窗遍歷整幅數(shù)據(jù)幀,依此得到完整的熵值圖像.4)由于滑動(dòng)窗的處理會(huì)使新構(gòu)建的圖像尺寸縮小,需要通過線性插值的方法對圖像進(jìn)行補(bǔ)償使其恢復(fù)到原始大小.此后,對熵值圖像進(jìn)行與傳統(tǒng)B 超影像同樣的二值化分割處理得到空化區(qū)域的面積.所有數(shù)據(jù)處理均在科學(xué)軟件MATLAB(Mathworks,Natick,MA,USA)中進(jìn)行.

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 二維均值濾波去干擾及熵值圖像對空化監(jiān)測靈敏度的增強(qiáng)效果

由于BFRF 數(shù)據(jù)幅值范圍過大,無法在屏幕上呈現(xiàn),為直觀觀察,本文使用BFRF 數(shù)據(jù)經(jīng)過檢波及對數(shù)壓縮所得的初步B 模式圖像展示仿體中空化泡群隨時(shí)間演化行為.圖3(a)給出了一組實(shí)驗(yàn) 中HIFU 啟動(dòng)后5.8,10,15 s 時(shí)仿體 的初步B 模式圖像.在t=5.8 s 時(shí)尚無代表空化區(qū)域的高亮區(qū)域出現(xiàn),而隨著HIFU 輻照時(shí)間增加,仿體中空化泡群產(chǎn)生的范圍逐漸擴(kuò)大,B 模式圖像上逐漸出現(xiàn)了更多的不規(guī)則亮區(qū),表示劇烈的空化效應(yīng)改變了仿體內(nèi)部散射體的分布情況.圖3(a)中可明顯觀察到,HIFU 輻照過程中每幀圖像上都存在不斷漂移的高亮度干涉條紋,在t=15 s 時(shí)橫向6 mm 處的條紋甚至遮蓋了部分空化的亮區(qū),對量化監(jiān)測空化面積形成巨大干擾.圖3(b)為經(jīng)二維均值濾波去干擾處理后三個(gè)時(shí)間點(diǎn)相應(yīng)的初步B 模式圖像.結(jié)果顯示,經(jīng)過二維均值濾波處理后,由高聲壓HIFU 聲束引發(fā)的高亮度干涉條紋可獲得有效消除,圖像上僅留下連續(xù)且較為完整的空化區(qū)域便于后續(xù)的統(tǒng)計(jì)處理.圖3(c)給出了去干擾后BFRF 數(shù)據(jù)經(jīng)過滑動(dòng)窗算法得到的不同時(shí)刻熵值圖像,圖中明顯可見,空化泡群所在區(qū)域往往對應(yīng)于熵值較大區(qū)域,而其周圍未發(fā)生空化區(qū)域的熵值通常較小.這表示在HIFU 作用下產(chǎn)生的隨機(jī)分布的空化氣泡的振動(dòng)不斷改變著仿體的內(nèi)部結(jié)構(gòu):在HIFU 焦點(diǎn)處空化泡最集中的位置散射體分布最為混亂,而遠(yuǎn)離空化泡群中心處逐漸平穩(wěn)[35].為明顯區(qū)分空化區(qū)域,對空化熵值圖像進(jìn)行二值化處理后的結(jié)果如圖3(d)所示,隨著HIFU 輻照時(shí)間增加,二值化熵值圖像中空化范圍也隨之增加.值得注意的是,t=5.8 s 時(shí)無論是否進(jìn)行二維均值濾波去干擾處理,初步B 模式圖像中均無法監(jiān)測到散射亮點(diǎn)出現(xiàn),依此判斷空化尚未開始,而此時(shí)在熵值圖像及其二值化圖像中則已經(jīng)出現(xiàn)了較小面積的亮區(qū)(深度33 mm,橫向10 mm 附近),表示出現(xiàn)了微弱的空化及結(jié)構(gòu)變化,這意味著在熵值評(píng)估中細(xì)微的空化現(xiàn)象也不會(huì)被低估或遺漏.縱向?qū)Ρ雀鲿r(shí)間點(diǎn)圖像可見,相同時(shí)刻下熵值圖像相比于初步B 模式圖像所顯示的空化區(qū)域范圍更大,表明熵值圖像能夠更全面地監(jiān)測空化泡群發(fā)生范圍,由此可推斷本文提出的熵值監(jiān)測方法可以更敏銳地評(píng)估HIFU 過程中組織空化的時(shí)空演化狀態(tài).

圖3 不同時(shí)刻治療區(qū)域的圖像 (a) 初步B 模式圖像;(b) 去干擾后初步B 模式圖像;(c) 熵值圖像;(d) 經(jīng)二值化處理后的熵值圖像Fig.3.Images at different treatment moments: (a) Preliminary B-mode images;(b) preliminary B-mode images after de-interference;(c) entropy images;(d) binary images at different treatment moments.

3.2 RF 信號(hào)幅值標(biāo)準(zhǔn)化處理對空化區(qū)域熵值圖像的影響

在實(shí)際應(yīng)用中,不同B 超系統(tǒng)會(huì)對原始RF 信號(hào)動(dòng)態(tài)范圍進(jìn)行調(diào)整(即ymax-ymin),由此可能對分析結(jié)果的一致性產(chǎn)生影響.針對這一問題,對RF 信號(hào)幅值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理以規(guī)范信號(hào)幅值動(dòng)態(tài)調(diào)整范圍[34],在重建熵值圖像過程中對BFRF 數(shù)據(jù)進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化的操作(中心為0,標(biāo)準(zhǔn)差為1)[21].圖4(a)和圖4(c)分別給出了基于原始BFRF 和標(biāo)準(zhǔn)化后的BFRF 數(shù)據(jù)所形成的熵值圖像.對比發(fā)現(xiàn),基于原始BFRF 數(shù)據(jù)的熵值圖像中幅值區(qū)分度較小,而經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化后的熵值圖像則明顯包含更寬的動(dòng)態(tài)變化范圍,能夠較好展現(xiàn)仿體內(nèi)部不同程度的空化情況.將標(biāo)準(zhǔn)化前后熵值圖像中所有像素點(diǎn)的熵值繪制成直方圖,圖4(b)給出了基于原始BFRF 數(shù)據(jù)所成熵值的分布統(tǒng)計(jì),熵值大多集中分布在0.8—1.0 之間.其中大于0.8 的熵值占據(jù)總數(shù)的68.9%,但其中也可能包含一些非劇烈空化區(qū)域,如整塊亮區(qū)的邊緣部分,可能是因空化泡群邊緣振動(dòng)導(dǎo)致仿體結(jié)構(gòu)發(fā)生輕微的瞬時(shí)變化而產(chǎn)生的熵值變化.因此,如果選擇0.8 以上的參數(shù)作為分割閾值,即使微小的偏差都會(huì)對最終判定的范圍有巨大影響,導(dǎo)致閾值選擇的容錯(cuò)率極低.而圖4(d)顯示經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化處理的熵值分布范圍明顯展寬,可更靈敏地反映同一時(shí)刻不同程度的空化行為,方便研究者根據(jù)臨床需要靈活地設(shè)置閾值,對不同強(qiáng)度的空化強(qiáng)度進(jìn)行更細(xì)致的分級(jí)評(píng)估.

圖4 標(biāo)準(zhǔn)化操作前后熵值圖像及幅值分布圖 (a) 未經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化處理得到的熵值圖像;(b) 未經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化得到的熵值分布直方圖;(c) 經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化處理得到的熵值圖像;(d) 經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化得到的熵值分布直方圖Fig.4.Entropy image and amplitude distribution before and after standardization: (a) Entropy image obtained without normalization;(b) histogram of entropy distribution obtained without normalization;(c) entropy image obtained with normalization;(d) histogram of entropy distribution obtained with normalization.

3.3 HIFU 輻照過程中空化區(qū)域的時(shí)間演化行為

在本文的研究工作中,參考前期文獻(xiàn)中采用的二值化分割方法[29]對灰度值法和熵值法獲得的空化監(jiān)測圖像進(jìn)行逐幀處理,由此判定空化發(fā)生范圍,并在此基礎(chǔ)上研究了不同驅(qū)動(dòng)聲壓(如P—=6.25 MPa 和P—=8.75 MPa)對HIFU 輻照過程中仿體內(nèi)部的空化區(qū)域的時(shí)間演化行為的影響,結(jié)果如圖5 所示.可以看出,無論采用灰度值法還是熵值法,在同一時(shí)刻,較高的HIFU 聲壓可以在更大范圍內(nèi)誘發(fā)空化行為,這一結(jié)果與前期觀察相符合[29],表明較高的發(fā)射聲能可以誘發(fā)更劇烈的空化活動(dòng).對比兩種聲壓條件下,熵值法獲得的空化監(jiān)測結(jié)果可見,高聲壓下的空化起始時(shí)刻比低聲壓下提前了約7.7 s,且空化區(qū)域擴(kuò)大的速率更快,但也更快進(jìn)入平臺(tái)期(空化區(qū)域范圍在40 s 后即趨向穩(wěn)定).HIFU 停止照射后,空化面積隨時(shí)間減少,表示空化氣泡可能部分溶解.

圖5 不同聲壓下分別基于灰度值法與熵值法得到的實(shí)時(shí)空化范圍趨勢圖Fig.5.Real-time cavitation range trend based on gray value method and entropy value method respectively under different sound pressure.

對比傳統(tǒng)灰度值法和熵值法監(jiān)測獲得的仿體中空化時(shí)空演化曲線,不難發(fā)現(xiàn),兩種聲壓條件下測得的空化面積隨時(shí)間演化曲線均會(huì)出現(xiàn)明顯高于周圍幅值的異常值,這一現(xiàn)象在HIFU 輻照前期(10—20 s)和后期(40—60 s)尤為頻繁,出現(xiàn)這一問題的主要原因是灰度值法的信噪比及空間分辨率較低,導(dǎo)致其對在空化監(jiān)測過程中的靈敏度和穩(wěn)定性都有所欠缺.而熵值法則較好地修正了這一問題.在高聲壓下,熵值法監(jiān)測到的空化起始時(shí)刻為HIFU 啟動(dòng)后5.7 s,而灰度值法測得的數(shù)據(jù)則延后0.3 s,相當(dāng)于10 幀圖像的差距;較小聲壓下差距為0.16 s,即5 幀圖像的時(shí)間長度.在整個(gè)HIFU 治療過程中,熵值法所得空化區(qū)域面積均大于灰度值法所得,這與圖3 中的結(jié)果符合.該面積差距隨著時(shí)間呈現(xiàn)先增大后縮小的趨勢.以上結(jié)果表明,經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化處理的BFRF 信號(hào)具有更豐富的動(dòng)態(tài)信息,空化探測敏感度和分辨率都較高,可以更為準(zhǔn)確地表現(xiàn)空化隨時(shí)間的變化趨勢,更早地探測到空化發(fā)生的時(shí)間及空間起點(diǎn),而且隨著聲壓增大,熵值法的空化起始時(shí)刻指示提前量也隨之增大,可以更有效地保障高強(qiáng)度HIFU 治療中的臨床安全性.僅當(dāng)聲空化累積時(shí)空劑量足夠高時(shí),兩種方法的差距方能逐漸縮小.

4 討論

采用傳統(tǒng)的商業(yè)B 超進(jìn)行組織內(nèi)部空化監(jiān)測時(shí),由于高強(qiáng)度HIFU 聲束的干擾會(huì)在B 超圖像上產(chǎn)生漂移的高亮度干涉條紋,而降低HIFU 干涉影響的一般做法是從HIFU 系統(tǒng)引出發(fā)射同步信號(hào),通過同步時(shí)序控制B 超成像探頭在HIFU 脈沖工作間隙以主動(dòng)空化探測(active cavitation detection,ACD)的方式對空化區(qū)域進(jìn)行監(jiān)測成像,但在HIFU 占空比較大的情況下,需犧牲B 超成像的幀率來配合HIFU 治療脈沖的發(fā)射[36].而且這種做法需獲得B 超生產(chǎn)企業(yè)的特殊授權(quán)開放同步信號(hào)輸出權(quán)限,同時(shí)需要增加電子同步單元,導(dǎo)致集成系統(tǒng)的復(fù)雜度增加,兼容性降低.Yu 等[29]通過設(shè)定灰度閾值的方法盡可能去除B 超灰度影像中的HIFU 干涉條紋,在HIFU 聲壓較高、焦域距成像探頭較近的情況下,在空化起始階段會(huì)出現(xiàn)干涉條紋像素灰度幅值遠(yuǎn)大于空化區(qū)域的像素灰度幅值的情況;在HIFU 占空比較大(如占空比大于50%)的情況下,寬幅干涉條紋會(huì)與空化高亮區(qū)域產(chǎn)生高度重疊,因此很難通過灰度閾值設(shè)定的方法來消除干擾條紋的影響.本工作考慮到HIFU 治療過程中焦域位置較為固定,而干涉條紋則在信號(hào)非同步情況下不斷產(chǎn)生位置漂移的特點(diǎn),采用二維均值濾波算法不斷選取目標(biāo)信號(hào)前后多幀((2n+1)幀)數(shù)據(jù)做平均處理,極大程度削弱不斷變換位置的干擾條紋的幅值影響,可有效避免出現(xiàn)非空化區(qū)域信號(hào)強(qiáng)度高于空化區(qū)域信號(hào)散射強(qiáng)度及干擾條紋覆蓋空化區(qū)域的情況.因此,相對于簡單常數(shù)閾值設(shè)置法,二維均值濾波方法在臨床應(yīng)用中將具有更廣泛的實(shí)用性.

需要指出的是,經(jīng)二維均值濾波后的處理結(jié)果,與實(shí)際該時(shí)刻空化區(qū)域的絕對真實(shí)值有微小出入.對圖5 中每個(gè)點(diǎn),取該點(diǎn)幅值以及與該點(diǎn)間隔一點(diǎn)處(0.06 s)的幅值,將二者做差,再與該點(diǎn)幅值相比.比值平均后,得到能表征間隔2 點(diǎn)處空化范圍變化程度的參數(shù)r,如(3)式所示:

其中A(i) 為圖5 中曲線上逐點(diǎn)的幅值,對圖5 而言i取值范圍為1—1953.結(jié)果顯示熵值法的空化范圍變化程度r控制在2%以內(nèi)(大聲壓下1.62%,小聲壓下1.42%),灰度值法在3%以內(nèi)(大聲壓下2.83%,小聲壓下1.84%).因此可以認(rèn)為在0.06 s的時(shí)間尺度內(nèi),二維均值濾波方法所得結(jié)果與空化區(qū)域絕對真實(shí)值的誤差在可接受范圍.

由圖3 可見,同一時(shí)刻下,熵值法獲得的空化圖像范圍通常大于灰度值法獲得的結(jié)果.這主要是因?yàn)樯逃肂 超灰度圖像在成像過程中,為了提高運(yùn)算速度,對原始RF 數(shù)據(jù)處理進(jìn)行檢波和波束合成之外,還采取了降采樣和數(shù)據(jù)壓縮等處理方式,導(dǎo)致遺失了部分有效信息;經(jīng)過圖像后處理,增強(qiáng)了高回聲區(qū)域的影像(通常被認(rèn)為是醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)),而抑制了低回聲處的細(xì)微變化.圖6(a)隨機(jī)選取了一幀空化圖像作為示例,在位于橫向4.5 mm 處選取單根通過空化亮區(qū)的掃描線(圖中紅色虛線),對比其原始BFRF 與檢波后數(shù)據(jù)的歸一化頻譜.由圖6(b)可見,檢波后數(shù)據(jù)的頻譜在10—15 MHz 頻段與BFRF 數(shù)據(jù)的頻譜變化趨勢近似符合,但BFRF 數(shù)據(jù)在5—10 MHz 頻段存在明顯抬升且包含更多頻率分量,因此基于BFRF數(shù)據(jù)對空化信息進(jìn)行監(jiān)測可保留更多重要的細(xì)節(jié)信息,這也是熵值法空化圖像可獲得更高靈敏度和準(zhǔn)確度的重要原因之一.此外,由于無需經(jīng)過檢波等后處理,使得基于BFRF 數(shù)據(jù)的熵值法不受特定商用機(jī)檢波方法或參數(shù)的影響,針對HIFU 聲空化時(shí)空特性評(píng)估時(shí)可更好地保持不同系統(tǒng)間結(jié)果的一致性.

圖6 原始BFRF 數(shù)據(jù)與檢波后BFRF 數(shù)據(jù)的頻譜對比 (a) 初步B 模式圖像;(b) 檢波前后數(shù)據(jù)頻譜Fig.6.Comparison of frequency spectrum of the raw BFRF data and the BFRF data after demodulation: (a) Preliminary B-mode image;(b) data frequency spectrum pre-and post-demodulation.

另一方面,傳統(tǒng)B 超灰度值法是根據(jù)像素點(diǎn)的灰度絕對值是否高于特定閾值來判斷每個(gè)點(diǎn)是否屬于空化區(qū)域,而熵值法在處理時(shí)利用滑動(dòng)窗在小范圍內(nèi)分析子區(qū)域的混亂程度,具有更敏銳的分辨能力,能捕捉到更細(xì)微的組織變化.圖7 給出了一組對比案例.圖7(a)和圖7(b)分別為傳統(tǒng)B 超灰度值法測得的空化區(qū)域在去干擾前后的圖像,僅在橫向0—10 mm 范圍內(nèi)可觀察到明顯高亮區(qū),而在橫向12—20 mm 處幾乎未顯現(xiàn)任何高回聲區(qū)域,因此基于灰度值法應(yīng)判斷此區(qū)域未發(fā)生空化.圖7(c)是基于BFRF 數(shù)據(jù)形成的初步B 模式圖像,在橫向12—20 mm 區(qū)域(白色虛線圓圈處)出現(xiàn)了模糊的零星亮點(diǎn).圖7(d)為去干擾后重建的BFRF 熵值圖像,除了在橫向0—10 mm 范圍內(nèi)可觀察范圍更大的熵值變化區(qū)之外,在12—20 mm區(qū)域(白色虛線圓圈處)也顯示出大塊明顯變化的熵值高亮區(qū)域,表明該區(qū)域也發(fā)生了一定程度的空化,意味著聲能量溢出到了該區(qū)域.從臨床安全性保障角度,聚焦超聲應(yīng)精準(zhǔn)局限于目標(biāo)靶區(qū),如因生物組織內(nèi)部復(fù)雜結(jié)構(gòu)引起聲波反射或者折射到附近非治療區(qū)域,則可能造成周邊正常組織的不可逆損傷.而本文提出的基于RF 信號(hào)的熵值法可以更敏銳地提示空化行為發(fā)生的時(shí)間及范圍,有助于及時(shí)反饋聲能量作用位置,更好地為HIFU 臨床治療提供安全性保障.

圖7 一 幀B 超影像 與熵值 圖像反 映空化 范圍的 典型例 子 (a) 一 幀B 超影像;(b) 去干擾 后B 超影像;(c) 同一幀基于BFRF 的初步B 模式圖像;(d) 同一幀熵值圖像Fig.7.A typical example of a frame of ultrasound image and entropy image reflecting the range of cavitation: (a) A frame of ultrasound image;(b) the de-interfered ultrasound image;(c) the same frame of BFRF-based preliminary B-mode image;(d) the same frame of entropy image.

5 結(jié)論

本文提出了一種基于RF 信號(hào)熵分析的聲空化探測方法,可在HIFU 治療過程中實(shí)現(xiàn)對組織內(nèi)部聲空化行為的時(shí)空監(jiān)測.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,二維均值濾波方法能在淺表及強(qiáng)聲束環(huán)境下去除HIFU強(qiáng)聲束干擾,突顯空化發(fā)生區(qū)域;標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)處理有利于擴(kuò)展BFRF 信號(hào)的動(dòng)態(tài)變化范圍,有助于根據(jù)臨床需求靈活調(diào)整閾值參數(shù),完成對不同程度空化行為的分級(jí)評(píng)估;熵值法能夠更靈敏且精確地確定空化發(fā)生的起始時(shí)間及空間位置,且隨著聲壓提高,熵值法可獲得的空化起始點(diǎn)指示提前量越大,進(jìn)一步保障了高聲壓HIFU 治療的臨床安全性.因此,基于RF 信號(hào)的熵值分析法可作為一項(xiàng)具有極大應(yīng)用前景的技術(shù)手段用于HIFU 臨床治療中的空化區(qū)域時(shí)空演變行為的實(shí)時(shí)監(jiān)測,為HIFU 臨床治療量-效評(píng)估體系的建立奠定良好理論和技術(shù)基礎(chǔ).需要指出的是,受限于實(shí)驗(yàn)條件,本文的實(shí)驗(yàn)觀測均在凝膠仿體中進(jìn)行.考慮到活體生物的個(gè)體差異,實(shí)際監(jiān)測應(yīng)用時(shí)可能會(huì)受到多層組織界面反射或肋骨阻隔等影響,導(dǎo)致聲空化時(shí)空監(jiān)測的信噪比和準(zhǔn)確度降低,因此需要在后續(xù)工作中進(jìn)一步改進(jìn)算法以克服以上困難.