皮亞妮 邢 楓 呂 靖 雷淑娟 余金鐘 陶艷艷 劉成海 趙長青 顧宏圖

藍(lán)色橡皮皰痣綜合征（BRBNS）是十分罕見的先天性靜脈畸形綜合征，臨床表現(xiàn)為在皮膚和胃腸道出現(xiàn)特征性藍(lán)色皰痣樣血管畸形，可導(dǎo)致消化道出血及繼發(fā)性缺鐵性貧血（IDA）。本文報道1例由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院收治的BRBNS患者并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，還總結(jié)了BRBNS的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷和治療方法，以期提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者，男，54歲，因“反復(fù)便血伴乏力9年余”于2021年6月收治入院。患者自訴10年前體檢發(fā)現(xiàn)“肝硬化”，長期門診隨訪，2012年1月因便血至外院住院治療，腸鏡示結(jié)腸多發(fā)血管瘤；胃鏡示胃底靜脈曲張（輕度），淺表性胃炎；上腹部CT血管造影（CTA）示門靜脈主干局段海綿樣變，脾靜脈增粗。予擴(kuò)容止血等對癥處理后，行腹腔動脈數(shù)字減影血管造影（DSA）示缺血性結(jié)腸炎，內(nèi)痔，肝硬化，脾大，門脈高壓?；颊唛L期服用扶正化瘀膠囊及中藥對癥支持治療，無明顯不適。2020年5月至本院復(fù)查肝臟MRI示：肝硬化，脾大，門脈高壓伴食管、胃底靜脈曲張，門脈瘤樣擴(kuò)張，門脈左支顯示不清，門脈-下腔自體分流；脾內(nèi)多發(fā)囊實性占位，考慮脈管源性腫瘤，伴部分出血可能；膽囊形態(tài)欠規(guī)則，肝內(nèi)膽管分支輕度擴(kuò)張；雙腎多發(fā)囊腫；左側(cè)腰背部皮下軟組織腫脹伴血管畸形可能?；颊咦栽V既往有便血史，血色鮮紅，勞累后加重。入院查體：生命體征穩(wěn)定，發(fā)育正常，貧血貌，腰部可見散在大小不等藍(lán)色橡皮樣結(jié)節(jié)，觸之柔軟，壓之可消失（圖1）。入院后實驗室檢查示：白細(xì)胞3.52×109/L，中性粒細(xì)胞73.6%，紅細(xì)胞4.71×1012/L，血紅蛋白128.0 g/L，血小板60×109/L，D-二聚體13.19 μg/mL，纖維蛋白原1.93 g/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物44.10 μg/mL，糞便潛血實驗（＋）；肝腎功能、尿常規(guī)正常。腸鏡檢查示：橫結(jié)腸近脾曲及降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸見多發(fā)靜脈畸形，呈紫紅色、紫藍(lán)色瘤樣、海綿狀及蚯蚓狀改變，其中以距肛門20 cm以下至肛管處、距肛門50～30 cm腸段較為顯著，在部分腸段呈彌漫、全周性分布，局部見瘢痕；局部靜脈瘤表面可見紅色征，局部見毛細(xì)血管擴(kuò)張；病變區(qū)域正常結(jié)腸皺襞消失；較嚴(yán)重部位為直腸段，近肛門處可見血栓及針尖樣出血點（圖2）。診斷為結(jié)腸多發(fā)血管瘤（考慮BRBNS）。超聲內(nèi)鏡示直腸、結(jié)腸多發(fā)血管瘤局部伴血管內(nèi)血栓鈣化。門靜脈血管造影（CTV）示左側(cè)腰背部、臀部、髖部皮下及腹膜后多發(fā)占位性病變，乙狀結(jié)腸、直腸壁明顯增厚伴周圍脂肪間隙多發(fā)結(jié)節(jié)，結(jié)合病史考慮血管瘤可能性較大。該患者有典型的皮膚藍(lán)色血管畸形，腸鏡可見結(jié)腸多發(fā)血管瘤樣病變，結(jié)合病史及相關(guān)檢查結(jié)果診斷為BRBNS?；颊呷朐和晟葡嚓P(guān)檢查后，行腸鏡下聚桂醇注射術(shù)止血治療，病情好轉(zhuǎn)后于2021年7月出院。2022年1月對患者進(jìn)行隨訪，患者自訴偶有少量便血，無乏力等其他癥狀，擬于近期復(fù)查，必要時行手術(shù)治療。

圖1 患者腰部藍(lán)色結(jié)節(jié) A 遠(yuǎn)觀圖像 B 近觀圖像

圖2 腸鏡下BRBNS典型病變 A 橫結(jié)腸可見紫藍(lán)色海綿狀靜脈瘤呈彌漫性、全周性分布及紅色征 B 降結(jié)腸可見靜脈瘤呈蚯蚓狀、條索狀改變及紅色征 C 乙狀結(jié)腸可見靜脈瘤呈紫藍(lán)色彌漫性分布，結(jié)腸皺襞消失及局部瘢痕 D 直腸可見曲張靜脈呈條索狀分布且存在豐富交通支

2 討論

BRBNS是一種以皮膚和消化道靜脈畸形為主要臨床表現(xiàn)的疾病，可導(dǎo)致消化道出血和缺鐵性貧血，其他臟器亦可受累，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和肌肉。此病十分罕見，迄今為止全世界僅有約200例被報道。BRBNS一般在嬰幼兒期發(fā)病，大多數(shù)為散發(fā)病例。有研究報道其為常染色體顯性遺傳病，可能與9號染色體上短臂基因的突變及TEK（編碼TIE2的基因）突變有關(guān)[1-2]。

皮膚或消化道的典型藍(lán)色海綿樣血管瘤為BRBNS的主要診斷依據(jù)。特征性皮膚病變可表現(xiàn)為大小不等的藍(lán)色或藍(lán)紫色乳頭狀結(jié)節(jié)，指壓可塌陷或消失，松開后迅速充盈。BRBNS患者通常在出生后不久被確診，隨著年齡的增長，靜脈畸形的數(shù)量和范圍均會增加[3]。胃腸道是僅次于皮膚的第2位受累器官，本例患者的出血發(fā)生在結(jié)腸。Atten等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生在胃腸道的病變可引起不同程度的嘔血、黑便或貧血，需服用鐵劑和輸血治療，還可能發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，如血管瘤破裂、腸扭轉(zhuǎn)和腸套疊，甚至可能導(dǎo)致死亡。Sobottka等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，BRBNS患者的眼眶血管瘤可能導(dǎo)致慢性間歇性視力喪失，少數(shù)患者可表現(xiàn)為病灶處疼痛、出汗異常，常伴有局灶性血管內(nèi)凝血，其特點是D-二聚體水平升高、纖維蛋白原水平降低，甚至可能誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。Kassarjian等[6]的研究報道BRBNS可累及所有器官和系統(tǒng)，以皮膚、肌肉、骨骼和胃腸道病變較為常見，可表現(xiàn)為肌肉關(guān)節(jié)疼痛、黃疸、視力下降、DIC、偏癱、硬膜下出血、共濟(jì)失調(diào)、血管性癡呆及嚴(yán)重的骨科并發(fā)癥等。Jin等[7]的研究納入120例患者，結(jié)果顯示BRBNS病變可累及全身各個部位，包括皮膚（93%）、消化道（76%）、神經(jīng)系統(tǒng)（13%）、肝臟（11%）、肌肉（9%）、鼻咽部、眼、胸膜、腹膜、心包、肺、氣管、腮腺、關(guān)節(jié)、泌尿生殖系統(tǒng)等。Jennings等[8]發(fā)現(xiàn)部分BRBNS患者的血管內(nèi)有血栓形成，還可形成機(jī)化血栓及靜脈石。本例患者的門靜脈CTV示肝門靜脈海綿樣變合并左支血栓形成，超聲內(nèi)鏡示直結(jié)腸多發(fā)血管瘤局部伴血管內(nèi)血栓鈣化，與上述研究結(jié)論相符。Gilbey等[9]發(fā)現(xiàn)BRBNS患者可出現(xiàn)難治性咳嗽、咯血、肺動脈高壓等肺部表現(xiàn)，可能是由于肺血管床的原位血栓形成和閉塞所致。血液循環(huán)系統(tǒng)可出現(xiàn)凝血功能障礙、血小板減少、DIC[7]。有很多文獻(xiàn)報道BRBNS可累及肝臟，但鮮有其導(dǎo)致肝硬化的報道。本例患者的肝硬化原因不明，在排除病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病等原因外，考慮可能為BRBNS繼發(fā)肝硬化。

BRBNS的診斷主要依據(jù)典型的皮膚病變、胃腸道病變，臨床表現(xiàn)結(jié)合輔助檢查（超聲、CT、CTA、MRI、內(nèi)鏡等），一般不需要行活體組織檢查[10]。組織病理學(xué)檢查通?？梢姸喟l(fā)性、擴(kuò)張性靜脈畸形，內(nèi)襯單層薄內(nèi)皮細(xì)胞，周圍有薄結(jié)締組織[11]。BRBNS主要與伴有皮膚和胃腸道受累的Maffucci綜合征、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（Olser-Weber-Rendu綜合征）和Klippel-Trenaunay-Weber綜合征（KTWS）相鑒別。Maffucci綜合征是一種由IDH1基因體細(xì)胞突變引起的罕見遺傳病，其特征是血管異常和內(nèi)生性軟骨瘤，表現(xiàn)為外生性藍(lán)色血管結(jié)節(jié)樣的梭形細(xì)胞血管瘤[12]。Olser-Weber-Rendu綜合征是一種全身性先天性血管發(fā)育異常，以皮膚和黏膜（包括內(nèi)臟）的毛細(xì)血管擴(kuò)張導(dǎo)致反復(fù)出血為特征的一種毛細(xì)血管壁異常所致的出血性疾病，以鼻衄較常見。肉眼可見的病變?yōu)榧s3 mm直徑的毛細(xì)血管擴(kuò)張，呈扁平淡紫色，壓之褪色，形態(tài)為針尖狀、結(jié)節(jié)狀或蜘蛛痣樣[13]。KTWS多表現(xiàn)為患肢皮膚血管瘤、靜脈曲張和骨軟組織肥大三聯(lián)征[14]。

目前 BRBNS尚無有效的治療方法，主要根據(jù)受累部位和病情嚴(yán)重程度，針對并發(fā)癥進(jìn)行治療。皮膚病變通常是無癥狀的，一般無需治療；消化道病變?nèi)缪芰銎屏殉鲅禽^常見的并發(fā)癥，少量出血可予補(bǔ)鐵和輸血等保守治療，長期慢性失血或大量出血時可行內(nèi)鏡下注射硬化劑、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)、電凝和激光凝固等；對有嚴(yán)重并發(fā)癥如腸破裂、腸扭轉(zhuǎn)和腸套疊的患者應(yīng)盡早行外科治療[15-16]。由于病變分布廣泛且易復(fù)發(fā)，因此多采用保守治療，減少內(nèi)鏡或手術(shù)等有創(chuàng)性治療。有文獻(xiàn)報告1例由TEK基因第15外顯子突變引起的BRBNS患者，給予小劑量西羅莫司（抗血管生成劑）治療后，血管瘤體積明顯縮小，消化道出血癥狀消失[17]。此外，還有應(yīng)用甾體類激素、干擾素-α、抗纖溶藥物、大劑量丙種球蛋白、普萘洛爾和沙利度胺進(jìn)行治療的報道，但這些藥物的療效尚不令人滿意。干擾素治療有效, 其作用機(jī)制可能為治療DIC[18]。Yuksekkaya等[19]首次報道應(yīng)用小劑量西羅莫司治療1例BRBNS女性兒童患者，疾病特征是反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重消化道出血，經(jīng)西羅莫司治療后血管病變迅速好轉(zhuǎn)，消化道出血和肌肉血腫消失，20個月隨訪期間無藥物不良反應(yīng)發(fā)生。西羅莫司又稱為雷帕霉素，是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑，可通過抑制mTOR信號通路減少血管內(nèi)皮生長因子分泌，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而起到免疫抑制及抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生成的作用。多項研究顯示西羅莫司能有效減少消化道出血、改善貧血，還有一定的縮小血管瘤病變作用[4,20]。西羅莫司的療效還需前瞻性研究和組織病理學(xué)研究來進(jìn)一步評估。Ng等[21]報告了應(yīng)用氬離子凝固器（APC）治療1例多發(fā)性胃腸道血管瘤成人患者，成功治療了其結(jié)腸和回腸末端多發(fā)性血管瘤，在短期隨訪期內(nèi)，該患者的血管瘤迅速消失。這表明APC是BRBNS的一種有效的治療選擇，與其他手術(shù)方式相比，APC發(fā)生穿孔的風(fēng)險較低。

綜上所述，BRBNS是一種罕見的以多灶性靜脈畸形為主要表現(xiàn)的血管疾病，無典型皮膚病變或消化道出血癥狀的患者易被誤診或漏診。該病診斷的關(guān)鍵是典型的皮膚病變等臨床表現(xiàn)及內(nèi)鏡檢查。對于不明原因的消化道出血，尤其是青少年患者應(yīng)考慮本病。BRBNS的治療方案需根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、病情嚴(yán)重程度及對生存質(zhì)量的影響程度進(jìn)行評估選擇。由于BRBNS非常罕見，長期隨訪病例較少，保守治療、內(nèi)鏡治療或外科手術(shù)切除的遠(yuǎn)期療效尚需回顧性分析進(jìn)一步探討。