孫媛，羅建梅#，米晶晶

榆林市第二醫(yī)院1藥學科，2藥學部，陜西 榆林 719000

原發(fā)性肝癌是全球最為常見的腫瘤之一，患者早期癥狀并不明顯，大多數(shù)患者檢查時已經(jīng)處于中晚期[1]，對患者的治療效果產(chǎn)生重大影響，因此，臨床工作者一直都在研究更加完善的肝癌治療方案。索拉非尼是一個多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用，但臨床上單獨使用此藥物對患者病情控制并不理想。替吉奧是氟尿嘧啶衍生物，對多種實體腫瘤均有效，且不良反應均可耐受，可抑制胸苷合成酶的活性。紫杉醇主要通過殺死、抑制腫瘤細胞，從而達到抗腫瘤的作用[2]。靶向藥物與化療藥物聯(lián)合應用是目前研究的熱點，基于此，本研究比較紫杉醇和替吉奧分別與索拉非尼聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌的臨床療效及對預后的影響，旨在為臨床診療中治療方案的選擇提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年5月至2019年5月榆林市第二醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者的病歷資料。納入標準：①經(jīng)臨床病理檢查確診為原發(fā)性肝癌[3]；②非過敏體質；③病歷資料完整。排除標準：①合并血液系統(tǒng)疾病、臟器功能障礙；②既往有肝臟手術史；③合并精神類疾病。根據(jù)納入、排除標準，共納入125例原發(fā)性肝癌患者，按照治療方法的不同分為A組（n=62，替吉奧聯(lián)合索拉非尼）和B組（n=63，紫杉醇聯(lián)合索拉非尼）。A組患者中，男性32例，女性30例；年齡43～76歲，平均（58.12±3.58）歲；腫瘤直徑3～8 cm，平均（5.21±0.58）cm；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期38例，Ⅲ～Ⅳ期24例；病理分型：肝細胞性肝癌45例，膽管細胞性肝癌17例。B組患者中，男性30例，女性33例；年齡 45～78歲，平均（59.12±3.98）歲；腫瘤直徑 2～7 cm，平均（5.31±0.56）cm；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期37例，Ⅲ～Ⅳ期26例；病理分型：肝細胞性肝癌49例，膽管細胞性肝癌14例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

A組患者給予甲苯磺酸索拉非尼聯(lián)合替吉奧治療：甲苯磺酸索拉非尼口服，每次400 mg，每天2次；替吉奧口服，每次40 mg，每天2次；連續(xù)用藥兩周后停藥1周，3周為一個療程，連續(xù)用藥3個月后觀察藥物療效。

B組患者給予甲苯磺酸索拉非尼聯(lián)合紫杉醇治療：紫杉醇靜脈輸注50 mg/m2，之后口服甲苯磺酸索拉非尼，起始劑量每次400 mg，每天2次，再次使用紫杉醇前1天停止使用甲苯磺酸索拉非尼，30天為一個療程，共治療3個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效 參照實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[4]對療效進行評價：完全緩解（CR），病灶完全消失，并無新的病灶出現(xiàn)，且維持4周以上；部分緩解（PR），病灶與治療前比較，最大徑減少≥30%，且維持4周以上；病情穩(wěn)定（SD），病灶與治療前比較，最大徑減少＜30%；疾病進展（PD），病灶與治療前比較，最大徑增加或者出現(xiàn)新的病灶?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 隨訪 治療后對兩組患者進行2年電話、微信、QQ、回院復查等方式的隨訪，截至2021年5月或患者死亡。無進展生存期（progression-free survival，PFS）是指從治療開始到因腫瘤死亡的時間，總生存期（overall survival，OS）是指從確診至患者死亡或者末次隨訪的時間。

1.3.3 不良反應 記錄兩組患者中性粒細胞減少、血小板減少、肝功能損傷、無力、手足皮膚反應情況[5]。

1.3.4 生活質量 采用健康調查簡表（the MOS 36-item short form health survey，SF-36）評價患者生活質量，該量表包括軀體功能、情緒功能、生活技能、治療滿意情況4個維度，總分越高代表生活質量越佳[6]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

B組患者總有效率為55.56%（35/63），高于A組患者的33.87%（21/62），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.941，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 不良反應發(fā)生情況的比較

治療期間，B組患者中性粒細胞減少、血小板減少、肝功能損傷、乏力、手足皮膚反應發(fā)生率均低于A組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者不良反應發(fā)生情況的比較[n（%）]

2.3 預后的比較

隨訪結果顯示，B組患者生存率高于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；B組患者PFS、OS均明顯長于A組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。（圖1、表3）

圖1 A組（n=62）與B組（n=63）原發(fā)性肝癌患者的生存曲線

表3 兩組患者PFS及OS的比較（±s）

表3 兩組患者PFS及OS的比較（±s）

組別A組（n=6 2）B組（n=6 3）t值P值6.3 2±0.5 1 8.9 8±1.4 2 1 2.4 3 8＜0.0 1 1 4.5 1±2.3 5 1 8.2 5±2.1 4 8.2 2 7＜0.0 1 P F S（月）O S（月）

2.4 生活質量的比較

治療前，兩組患者SF-36評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者SF-36評分均高于治療前，且B組患者SF-36評分高于A組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者SF-36評分的比較（±s）

表4 治療前后兩組患者SF-36評分的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

組別A組（n=6 2）B組（n=6 3）t值P值6 6.3 5±6.3 2 6 6.2 4±6.0 2 0.0 9 9 0.9 2 0 7 1.5 2±7.2 5*8 6.4 6±9.2 8*9.9 9 3＜0.0 1治療前治療后

3 討論

飲酒史、膳食纖維、環(huán)境因素等均是引起肝癌的因素。肝癌是富于血管的實體瘤，而血管內皮生長因子與血小板衍生生長因子等均參與新生血管生成，從而參與肝癌的發(fā)生與擴散。索拉非尼是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，已經(jīng)成為肝癌治療的一線藥物。其主要機制是能夠影響血管內皮生長因子、血小板衍生生長因子等，抑制下游酪氨酸激酶活性，抑制腫瘤細胞擴散，改善患者預后，但索拉非尼只能抑制腫瘤細胞而非殺滅腫瘤細胞，所以臨床單獨使用效果不佳。這就促使臨床對能殺死肝癌細胞的藥物（如紫杉醇、替吉奧）分別聯(lián)合索拉非尼的療效情況進行探索。

替吉奧的成分主要包括替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀等，其主要機制是通過抑制腫瘤細胞的分裂，抑制腫瘤細胞DNA形成，從而達到抗腫瘤效果。李培培等[7]對單獨使用索拉非尼與索拉非尼和替吉奧聯(lián)合使用治療肝癌進行研究，結果表明索拉非尼聯(lián)合替吉奧可以延長患者生存時間，減少不良反應。紫杉醇的主要機制是通過抑制腫瘤細胞分裂，從而使腫瘤細胞死亡。張娟等[8]研究表明，紫杉醇聯(lián)合索拉非尼可以產(chǎn)生協(xié)同作用，加速腫瘤死亡。本研究結果顯示，B組患者臨床療效優(yōu)于A組，這與張娟等[8]報道基本相符，但本研究中B組數(shù)據(jù)稍高于上述報道，推測原因可能與醫(yī)療水平上升、納入樣本量有關。此外，腫瘤化療藥物在機體中難以代謝，會對機體產(chǎn)生一定的不良反應[9-10]。Poynard等[11]報道，化療藥物聯(lián)合使用具有增強療效、減輕不良反應的優(yōu)勢，實際上在后續(xù)進行靶向治療時，可提高靶向藥物靶向性，改善肝癌患者的PFS和OS。本研究結果顯示，A組患者不良反應發(fā)生率均高于B組，同時B組患者PFS、OS均明顯長于A組，進一步證實紫杉醇聯(lián)合索拉非尼治療肝癌可改善長期預后，與相關研究報道結果一致[12-15]。此外，本研究結果顯示，治療后，兩組患者SF-36評分均高于治療前，且B組患者SF-36評分高于A組，表明紫杉醇聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌可提高患者生活質量。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合索拉非尼治療原發(fā)性肝癌患者可提高總有效率，減少不良反應，在改善預后及提高生活質量中具有一定的臨床價值。