董琳 劉欣 綜述 魯海玲，2 審校

近年來，免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)顯著地改善了轉(zhuǎn)移性或局部晚期非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的生存[1]。然而，大部分患者要么起初就對ICIs沒有反應(yīng)(原發(fā)性耐藥)，要么在ICIs治療一段時間后復(fù)發(fā)(獲得性耐藥)[2]。越來越多的證據(jù)表明腫瘤血管生成在免疫抑制中起主要作用，可導(dǎo)致腫瘤患者對ICIs的原發(fā)性和獲得性耐藥[3]。合適劑量的抗血管生成治療可使腫瘤血管正?；；哪[瘤血管可增加免疫效應(yīng)細(xì)胞的浸潤，從而增強ICIs療效[4]。這使得研究人員開始評估抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs治療晚期NSCLC的潛在協(xié)同作用[5]。

1 抗血管生成治療聯(lián)合ICIs的理論基礎(chǔ)

1.1 腫瘤血管生成對腫瘤免疫微環(huán)境的抑制作用

血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)家族包括VEGF A-F和胎盤生長因子(Placental growth factor，PIGF)，通過與血管內(nèi)皮生長因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)1-3和Neuropilin結(jié)合，在不同水平上對腫瘤血管生成和免疫抑制發(fā)揮關(guān)鍵作用[6]。樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DCs)在T細(xì)胞的啟動和激活中發(fā)揮核心作用。然而，VEGF可以抑制DCs的分化、成熟和抗原提呈作用[7]。不僅如此，VEGF還可通過抑制祖細(xì)胞向CD8+T細(xì)胞分化、降低CD8+T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒作用、增加CD8+T細(xì)胞的衰竭來驅(qū)動對效應(yīng)T細(xì)胞的抑制作用，并促使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophages，TAMs)向M2型極化，募集免疫抑制細(xì)胞(如Tregs、MDSCs和M2樣TAMs等)而發(fā)揮免疫抑制作用[8]。而且，VEGF可以減少腫瘤血管內(nèi)皮上黏附分子的表達，降低免疫細(xì)胞黏附并穿過血管壁的能力，從而阻止免疫細(xì)胞進入腫瘤發(fā)揮作用[9]。另外，PIGF和血管生成素2(Ang-2)也可促使TAMs向M2型極化并招募M2樣TAMs進入腫瘤，對腫瘤免疫產(chǎn)生負(fù)面影響[10](圖1)。

圖1 腫瘤血管生成誘導(dǎo)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的形成

1.2 腫瘤免疫微環(huán)境對腫瘤血管生成的促進作用

盡管T細(xì)胞不直接分泌VEGF，但T細(xì)胞與DCs相互作用期間可將Neuropilin-1從DCs轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞上，轉(zhuǎn)移的Neuropilin-1可以有效地結(jié)合DCs分泌的VEGF以促進腫瘤血管生成。而且，DCs和M2樣TAMs可通過分泌促血管生成因子VEGF來促進血管生成[11]。

2 抗血管生成藥物聯(lián)合ICIs的臨床研究

2.1 阿特珠單抗(抗PD-L1)聯(lián)合貝伐單抗(抗VEGF)

IMpower150(NCT02366143)[12]是一項多中心、隨機、開放的Ⅲ期臨床試驗。1 202例既往未接受化療的晚期非鱗NSCLC患者被隨機分配(1∶1∶1)接受阿特珠單抗(Atezolizumab)聯(lián)合卡鉑(Carboplatin)和紫杉醇(Paclitaxel)(ACP，n=402)、貝伐單抗(Bevacizumab)聯(lián)合卡鉑和紫杉醇(BCP，n=400)或阿特珠單抗加BCP(ABCP，n=400)治療，每3周一次，持續(xù)4或6個周期，然后用阿特珠單抗、貝伐單抗或兩者聯(lián)合進行維持治療。主要終點為無進展生存期(Progression-free survival，PFS)和總生存期(Overall survival，OS)。結(jié)果顯示，ABCP組的PFS、OS和客觀緩解率(Objective response rate，ORR)顯著優(yōu)于BCP組(中位PFS：8.3個月vs.6.8個月，P<0.001；中位OS：19.2個月vs.14.7個月，P<0.001；ORR：63.5%，95%CI：58.2%～68.5%vs.48.0%，95%CI：42.5%～53.6%)，而不良事件(Adverse events，AEs)發(fā)生率卻相當(dāng)。所有亞組，如不同的PD-L1表達水平、不同的效應(yīng)T細(xì)胞水平、表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)突變陽性、肝轉(zhuǎn)移的晚期非鱗NSCLC患者，ABCP組均有不同程度的生存獲益，且安全風(fēng)險與之前報道的單藥治療一致[13]。

IMPower150結(jié)果提示VEGF抑制劑、ICIs和鉑基化療的聯(lián)合治療對癌基因驅(qū)動型的NSCLC是有效的。因此，Lam等[14]在EGFR突變的NSCLC患者中進行了一項單臂Ⅱ期臨床試驗研究，這些患者使用至少一種EGFR酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors，TKIs)治療后發(fā)生疾病進展。納入研究的40例NSCLC患者每3周接受一次阿特珠單抗(1 200 mg)、貝伐單抗(7.5 mg/kg)、培美曲塞(500 mg/m2)和卡鉑(AUC=5)聯(lián)合治療，直到疾病進展。其中，PD-L1表達水平<1%的患者占52.5%。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的ORR為62.5%，中位PFS為9.4個月(95%CI：7.6個月～12.1個月)，1年總生存率為72.5%(95%CI：56%～83%)。≥3級治療相關(guān)的AEs發(fā)生率為37.5%，免疫相關(guān)AEs發(fā)生率為32.5%。結(jié)果與基于紫杉醇的IMPower150方案相當(dāng)，而毒性得到了改善。

2.2 納武單抗(抗PD-1)聯(lián)合貝伐單抗

ONO-4538-52/TASUKI-52是一項隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗研究，評估了納武單抗聯(lián)合貝伐單抗和細(xì)胞毒性化療作為非鱗狀NSCLC的一線治療方案[15]。該研究納入了550例初治且沒有EGFR、ALK或ROS1突變的ⅢB/Ⅳ期或復(fù)發(fā)性非鱗狀NSCLC患者，患者被隨機分配(1∶1)每3周接受一次納武單抗或安慰劑聯(lián)合卡鉑、紫杉醇和貝伐單抗治療，共6個周期，隨后應(yīng)用納武單抗/安慰劑聯(lián)合貝伐單抗治療。主要終點為PFS。結(jié)果顯示，納武單抗組的中位PFS顯著長于安慰劑組(12.1個月vs.8.1個月)，且在所有PD-L1表達水平的患者(PD-L1陽性和陰性的患者)中均觀察到PFS受益。納武單抗組和安慰劑組的ORR分別為61.5%和50.5%。此外，兩組中≥3級治療相關(guān)的AEs發(fā)生率相當(dāng)。ONO-4538-52方案可以被認(rèn)為是初治晚期非鱗狀NSCLC患者的一種可行的新治療策略。

Checkmate 012(NCT01454102)[16]是一項Ⅰ期臨床試驗研究，評估了納武單抗聯(lián)合貝伐單抗和單用納武單抗作為初始鉑類化療后的NSCLC患者后續(xù)治療的臨床效果。該研究將完成超過4個周期的一線鉑類化療(±貝伐單抗)后42天內(nèi)未進展的晚期NSCLC患者隨機分配接受納武單抗(5 mg/kg，3周/次)聯(lián)合貝伐單抗(15 mg/kg，3周/次)治療組或單用納武單抗(3 mg/kg，2周/次)治療組，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。值得注意的是，聯(lián)合治療組僅包括12例非鱗狀NSCLC患者，而單藥治療組包括8例鱗狀和13例非鱗狀NSCLC患者，這對于正確的數(shù)據(jù)解釋很重要。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的中位PFS優(yōu)于單藥治療組[37.1周(非鱗癌)vs.21.4周(非鱗癌)/16周(鱗癌)]。然而，兩個治療組的中位OS均未達到，ORR也相似(8%vs.10%)。此外，在聯(lián)合治療組中觀察到的嚴(yán)重AEs(≥3級)的發(fā)生率較低，總體安全性可控。

在一項評估納武單抗聯(lián)合不同化療方案在晚期非鱗狀NSCLC患者中的安全性和耐受性的單中心Ⅰb期臨床試驗研究中[17]，隊列C(n=6)每3周的第1天接受納武單抗(10 mg/kg)+紫杉醇(200 mg/m2)+卡鉑(AUC=6)+貝伐單抗(15 mg/kg)至6個周期，隨后每3周第1天接受納武單抗(10 mg/kg)+貝伐單抗(15 mg/kg)。結(jié)果顯示，6例患者均獲得部分緩解，但中位PFS未達到。未觀察到劑量限制毒性、治療相關(guān)死亡和≥3級的非血液學(xué)AEs。血液學(xué)AEs(≥3級)發(fā)生率為100%。雖然該研究的樣本量被認(rèn)為可以合理評估聯(lián)合治療的安全性和耐受性，但不足以評估臨床療效。

2.3 派姆單抗(抗PD-1)聯(lián)合貝伐單抗

KEYNOTE-021(NCT02039674)[18]是一項多隊列的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗研究。74例初治且無EGFR/ALK突變的晚期NSCLC患者隨機分配(1∶1∶1)接受派姆單抗(2或10 mg/kg)+卡鉑(AUC=6)+紫杉醇(200 mg/m2)(隊列A，任何組織學(xué)NSCLC)；派姆單抗(2或10 mg/kg)+卡鉑(AUC=6)+紫杉醇(200 mg/m2)+貝伐單抗(15 mg/kg)(隊列B，非鱗狀NSCLC)；派姆單抗(2或10 mg/kg)+卡鉑(AUC=5)+培美曲塞(500 mg/m2)(隊列C，非鱗狀NSCLC)治療每3周1次，持續(xù)4個周期。隨后隊列A維持派姆單抗、隊列B維持派姆單抗加貝伐單抗或隊列C維持派姆單抗加培美曲塞治療。隊列A-C在任一派姆單抗劑量下均未發(fā)生劑量限制性毒性；與治療相關(guān)的3/4級AEs發(fā)生率相當(dāng)，分別為40%、42%和46%；ORR分別為48%、56%和75%。雖然隊列B(派姆單抗/卡鉑/紫杉醇/貝伐單抗)似乎沒有產(chǎn)生令人鼓舞的抗腫瘤活性，但總體安全性與隊列A和C相當(dāng)。

2.4 派姆單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗(抗VEGFR-2)

JVDF(NCT02443324)[19]是一項多隊列、非隨機、開放的Ⅰa/b期臨床試驗研究，評估派姆單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗在治療包括晚期NSCLC在內(nèi)的各種實體腫瘤中的臨床益處及安全性。27例晚期NSCLC患者每3周接受一次派姆單抗(200 mg，第1天)和雷莫盧單抗(10 mg/kg，第1天)，直到疾病進展或滿足其他停藥標(biāo)準(zhǔn)。主要終點是派姆單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗的安全性和耐受性。結(jié)果顯示，患者普遍耐受性良好，AEs多為1～2級，最常見的與治療相關(guān)的嚴(yán)重AEs(≥3級)是疲勞和心肌梗塞(7%)。此外，治療人群的疾病控制率(Disease control rate，DCR)為85%，ORR為30%，且反應(yīng)發(fā)生在組織學(xué)亞型(鱗狀、非鱗狀)和所有PD-L1組(陽性、陰性)中。中位治療時間為6.8個月或更長，未達到中位PFS。數(shù)量太少和隨訪時間短等原因可能限制了對這種組合治療有效性的推斷。

該團隊還擴大了一項Ⅰa/b期臨床試驗研究，報道了派姆單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗治療PD-L1陽性的NSCLC數(shù)據(jù)[20]。26例NSCLC患者每21天接受派姆單抗(200 mg，第1天)和雷莫盧單抗(10 mg/kg，第1天)，最多35個周期。結(jié)果顯示，84.6%的患者發(fā)生了治療相關(guān)AEs，其中≥3級的治療相關(guān)AEs發(fā)生率為42.3%，最常見的是高血壓。治療人群的DCR為84.6%，總體ORR為42.3%，PD-L1高水平和低水平患者的ORR分別為56.3%和22.2%。

目前，還有NCT03527108和NCT03689855兩種聯(lián)合方案的研究正在進行中，前者為納武單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗治療復(fù)發(fā)性、晚期、轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的Ⅱ期臨床試驗研究，后者為阿特珠單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗用于先前接受過ICIs治療的晚期NSCLC患者的一項單臂Ⅱ期臨床試驗研究。

2.5 ICIs聯(lián)合多靶點小分子TKIs

多靶點小分子TKIs可以靶向VEGFR、成纖維生長因子受體、血小板源性生長因子受體等腫瘤血管生成中的多個激酶區(qū)[21]，在與ICIs聯(lián)合治療領(lǐng)域取得了初步成果，代表藥有阿帕替尼、侖伐替尼和安羅替尼等?？ㄈ鹄閱慰?抗PD-1)聯(lián)合阿帕替尼[22-24]、派姆單抗聯(lián)合侖伐替尼[25-26]和信迪利單抗(抗PD-1)聯(lián)合安羅替尼[27]等臨床研究數(shù)據(jù)在ICIs聯(lián)合抗血管生成作為NSCLC的治療策略上已經(jīng)取得了令人鼓舞的結(jié)果。目前，Clinical Trail網(wǎng)站(https：//www.clinicaltrials.gov)上仍有大量探討ICIs聯(lián)合抗血管生成治療作為NSCLC治療策略的療效及安全性的臨床研究正在進行。

3 小結(jié)與展望

基于目前已經(jīng)發(fā)布的這些結(jié)果，無論是在一線還是后線，ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物在晚期NSCLC患者中的總體安全性較好，有潛力為晚期NSCLC患者的治療提供新模式。為了達到最好的治療效果，是否還有更優(yōu)的聯(lián)合策略和劑量選擇等問題亟待在未來的研究中探索。