中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所王前飛、劉欣團(tuán)隊(duì)與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院張蕊團(tuán)隊(duì)合作，開展HLH新致病遺傳變異研究，結(jié)合家系模型、基因組突變、患者臨床表征及分子生物學(xué)功能驗(yàn)證，突破性地發(fā)現(xiàn)了有助于臨床實(shí)際應(yīng)用的HLH新致病基因。研究成果以“NBAS, a gene involved in cytotoxic degranulation, is recurrently mutated in pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis”為題于近日發(fā)表在Journal of Hematology &Oncology上。

研究團(tuán)隊(duì)以未攜帶已知致病突變的高度疑診原發(fā)HLH患者為研究對(duì)象，對(duì)13例患兒及其父母進(jìn)行全基因組或全外顯子組測(cè)序，通過生物信息學(xué)分析將潛在致病因素鎖定至病人中重復(fù)出現(xiàn)突變的NBAS基因。研究人員進(jìn)一步在中國(guó)HLH隊(duì)列（224例散發(fā)HLH患兒）中驗(yàn)證了NBAS基因突變的重現(xiàn)性，發(fā)現(xiàn)其突變發(fā)生率（2.11%）僅低于最常見的HLH突變基因PRF1（3.80%）。通過患者原代細(xì)胞表型以及體外細(xì)胞系功能實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)了NBAS基因缺陷可能通過引起NK等免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒功能失調(diào)產(chǎn)生HLH。

▲NBAS基因缺陷引起HLH發(fā)生的假說模型

噬血細(xì)胞綜合征（HLH）是一種嚴(yán)重威脅生命的罕見血液病，發(fā)病率僅百萬(wàn)分之一，因患者骨髓中常見吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象而命名。HLH本質(zhì)是由先天或后天因素導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)過度激活，分泌過量細(xì)胞因子形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，短時(shí)間導(dǎo)致多器官功能衰竭，從而危及生命。HLH的病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，遺傳因素被認(rèn)為是其發(fā)病的主要原因之一。依照HLH國(guó)際診療指南，通過基因檢測(cè)確認(rèn)攜帶HLH易感基因突變的患者即可診斷為原發(fā)性HLH，造血干細(xì)胞移植是其唯一的治愈手段。目前用于臨床篩查的HLH易感基因有12個(gè)（PRF1等）。然而，約80%的患者檢測(cè)不到這些HLH基因突變，其中卻有相當(dāng)一部分呈現(xiàn)家族聚集性、病情反復(fù)等原發(fā)HLH的典型特征。這些患者很可能存在尚未發(fā)現(xiàn)的遺傳學(xué)異常而延誤治療導(dǎo)致預(yù)后不良。

研究團(tuán)隊(duì)基于大樣本中國(guó)HLH患病人群，結(jié)合家系模型對(duì)先天遺傳缺陷明顯的HLH患兒進(jìn)行深入研究，在國(guó)際上首次發(fā)現(xiàn)HLH的全新致病基因NBAS，并結(jié)合功能實(shí)驗(yàn)揭示了該基因在HLH中的內(nèi)在分子機(jī)制。該研究成果拓展了人們對(duì)HLH發(fā)病機(jī)制的理解，NBAS有望成為第13個(gè)HLH臨床診斷基因，最終將有助于臨床篩查HLH高危人群，有助于提高患者的早診早治率。

該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。