付子儀，謝婷婷（解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853）

維布妥昔單抗是一種強效抗體偶聯(lián)藥物，是由靶向CD30的單克隆抗體共價連接抗微管藥物甲基澳瑞他汀E組成。該藥于2011年在美國獲批上市，適應證為經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、表達CD30的外周血t細胞淋巴瘤以及表達CD30的蕈樣真菌病等，2020年5月正式獲得NMPA批準上市，用于治療復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和系統(tǒng)性間變性大細胞淋巴瘤，并已納入CSCO指南的推薦用藥[1]。其在臨床應用中表現(xiàn)出可觀的治療效果。但由于該藥在中國上市時間不長，臨床對其不良反應（adverse drug reaction，ADR）的認知尚不充分，筆者通過檢索維布妥昔單抗上市以來的ADR相關報道，并對相關信息進行統(tǒng)計分析，以期探討其所致ADR發(fā)生的特點及應對方式，旨為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“維布妥昔”、“致”、“不良反應”、“brentuximab”、“related”、“induced”、“associated”、“case”、“adverse reaction”等為主題詞檢索CNKI、萬方、維普、PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2022年3月，收集并逐篇查閱有關維布妥昔致ADR的案例報道。文獻納入標準：①文獻類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的病例報告；②明確ADR的發(fā)生與使用維布妥昔單抗有關；③臨床資料相對完整。文獻排除標準：①綜述和重復發(fā)表的文獻；②缺少重要臨床資料；③非中英文文獻。

1.2 文獻分析及數(shù)據(jù)處理

根據(jù)文獻納排標準，共收集37篇有效文獻，其中中文文獻2篇，英文文獻35篇。共納入55例患者。根據(jù)納入文獻的有效信息對患者的性別、年齡、用藥劑量和時間情況、合并用藥及ADR發(fā)生特點等，應用Excel進行匯總分析。

2 結果

2.1 性別與年齡分布

55例患者中，標明性別51例，其中男性26例（50.98%），女性25例（49.02%）；已知年齡55例，患者年齡18 ～ 83歲，平均年齡（46.17±9.32）歲， 其中18 ～ 44歲26例（47.27%），45 ～ 59歲19例（34.55%），60歲以上患者10例（18.18%）。

2.2 關聯(lián)性評價

原文中提及關聯(lián)性評價結果的，沿用原文結果；文中未提及的參照相關標準[2]進行判斷。結果顯示，關聯(lián)性評價結果為“肯定”3例，“很可能”34例，“可能”18例。

2.3 患者用藥情況

2.3.1 用藥原因55例患者中，39例（70.91%）用于經(jīng)典或復發(fā)的霍奇金淋巴瘤，10例（18.18%）用于皮膚間變性T細胞淋巴瘤，4例（7.27%）用于蕈樣真菌病，1例用于間變性大細胞淋巴瘤，1例用于治療移植后皮膚黏膜移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）[3]。除用于GVHD外，其余患者用藥均符合國內(nèi)藥品說明書或FDA規(guī)定的適應證。

2.3.2 用法用量43例（78.18%）患者給藥劑量遵循說明書推薦劑量（1.8 mg·kg-1，q 3 w或1.2 mg·kg-1，q 2 w），1例患者給藥方式為1.35 mg·kg-1，q 3 w；1例為1.2 mg·kg-1，q 3 w；1例為1.96 mg·kg-1，q 4 w。其余患者給藥劑量不詳。

2.3.3 合并用藥35例患者為單藥治療，9例患者聯(lián)合ABVD化療方案（多柔比星+博來霉素+長春新堿+達卡巴嗪），3例患者聯(lián)合CHP化療方案（環(huán)磷酰胺+阿霉素+潑尼松），3例患者聯(lián)用納武利尤單抗，1例患者聯(lián)用吉西他濱，1例患者聯(lián)用替雷利珠單抗，3例患者合并用藥不詳。

2.4 ADR發(fā)生時間

55例患者中ADR發(fā)生時間最短為給藥后5 min，為輸液反應[4]，最長為給藥后15周期，為手指甲片病變[5]。28例（50.91%）患者的ADR發(fā)生在給藥后1個月內(nèi)，47例（85.45%）患者發(fā)生在給藥后6個月內(nèi)。詳見表1。

表1 ADR發(fā)生時間分布Tab 1 Time distribution of ADR

2.5 ADR累及系統(tǒng)/器官和主要臨床表現(xiàn)

維布妥昔單抗所致ADR累及多個系統(tǒng)/器官，主要包括消化系統(tǒng)（24.59%）、神經(jīng)系統(tǒng)（18.03%）以及皮膚及其附件（16.39%）等，詳見表2。

表2 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 2 Systems/organs involved in ADR and major clinical manifestations

2.6 新的/嚴重不良反應

55例患者中有39例（70.91%）患者發(fā)生嚴重不良反應，以60歲以下患者為主（82.05%），嚴重不良反應包括肝損傷、神經(jīng)病變、過敏性休克、不可逆轉(zhuǎn)的肺損傷、視覺損傷等；10例（18.18%）患者發(fā)生說明書中未提及的不良反應，包括彌漫性脫發(fā)、甲片病變、腫瘤耀斑反應、頭發(fā)色素沉著以及葡萄膜炎、手足綜合征。

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸

41例（74.55%）患者經(jīng)停藥和（或）對癥治療后未繼續(xù)惡化或好轉(zhuǎn)，其中7例發(fā)生輸液反應的患者在給予抗過敏及激素治療后均迅速好轉(zhuǎn)，后期行脫敏治療或預防性給予抗過敏用藥，繼續(xù)使用維布妥昔單抗治療原發(fā)病；12例累及消化系統(tǒng)的患者經(jīng)抗乙肝病毒、抑酸、禁食等治療后好轉(zhuǎn)；10例累及皮膚及其附件的患者給予停藥并局部或全身使用激素后均好轉(zhuǎn)；3例肺損傷的患者在給予抗感染或激素沖擊治療后，1例痊愈，1例好轉(zhuǎn)，1例造成肺部不可逆性損害；5例視覺損害患者分別予停藥、抗病毒治療或眼部手術后，4例疾病未再惡化，1例治療無效；2例維布妥昔致進行性多灶性白質(zhì)腦?。╬rogressive multifocal leukoencephalopathy，PML）和1例慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)病變患者，予以停藥、靜注人免疫球蛋白、皮質(zhì)類固醇后，病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)。

14例（25.45%）患者經(jīng)積極救治無效后死亡，其中8例PML患者在8 ～ 15周內(nèi)死亡，2例患者死于肝衰竭，2例患者死于胰腺炎導致的多器官功能障礙，1例83歲高齡患者因維布妥昔導致的腸瘺而死于失血性休克，1例引發(fā)糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）的患者死于多器官功能衰竭。

3 討論

3.1 性別與年齡

本研究55例患者中標明性別的共51例，男女患者比例為1.04∶1，根據(jù)GLOBOCAN 2020數(shù)據(jù)顯示，當年全球經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤發(fā)病患者中男女比例為1.43∶1，男性發(fā)病率略高于女性[1]。從年齡結構上看，18 ～ 44歲患者不良反應發(fā)生率較高，而60歲以上的老年患者ADR發(fā)生率占比較少，這可能與霍奇金淋巴瘤好發(fā)于青壯年，青壯年患者較老年患者更多使用該藥治療有關。

3.2 原患疾病與給藥方案

55例患者中僅有1例為超適應證用藥。該患者被納入一項維布妥昔治療皮膚GVHD的研究中，8個月后出現(xiàn)了頭發(fā)再著色[3]。4例患者給藥劑量與說明書中推薦劑量不符，1例83歲老年男性患者采用75%標準劑量的給藥方式，可能與其高齡、肝腎功能不全有關；1例72歲女性患者采用1.96 mg·kg-1，q 4 w的方式給藥，15周期后發(fā)生甲片病變，此患者單次給藥劑量超出標準劑量，考慮單次給藥劑量過大也可能增加用藥風險；1例40歲的Ⅲ期經(jīng)典霍奇金淋巴瘤女性患者采用1.2 mg·kg-1，q 3 w的方式給藥，文中并未描述其特殊病理狀態(tài)如肝腎功能損害等需減少給藥頻次應用，可能因素為臨床醫(yī)生根據(jù)實際治療效果決定給藥劑量，但仍不推薦超說明書用藥。

3.3 ADR發(fā)生時間

維布妥昔單抗所致ADR多發(fā)生在給藥后1個月內(nèi)（50.91%）。臨床表現(xiàn)多樣，包括速發(fā)型的過敏反應、急性胰腺炎、PML、DKA、脫發(fā)等。過敏反應多發(fā)生在第一次給藥后15 min內(nèi)，本研究中有2例患者因剛開始給藥時藥物滴速過快而誘發(fā)輸液反應，提示臨床在給藥時應注意給藥速度，避免因藥物流速過快而產(chǎn)生的ADR。以往研究指出，藥源性胰腺炎多發(fā)生于給藥后1個月內(nèi)[6]，本研究中8例患者在給藥后1個月內(nèi)發(fā)生急性胰腺炎，4例患者PML發(fā)生在給藥1個月內(nèi)，提示臨床在給藥的前1個月應密切監(jiān)測患者體征與生化指標，若發(fā)生腹痛、脂肪/淀粉酶升高、或肢體障礙、意識障礙等腦病癥狀，應及時進行鑒別并處理[7]。

3.4 ADR累及系統(tǒng)/器官

3.4.1 消化系統(tǒng)患者發(fā)生的消化系統(tǒng)ADR以胰腺炎為主，Urru等[8]于2014年首次報道了維布妥昔致胰腺炎的ADR，其機制尚不明確，胰腺細胞中CD30的低水平表達可能是該藥致急性胰腺炎的一個原因。值得注意的是，本研究中收集到的胰腺炎患者無一人有長期飲酒史、膽道疾病或高甘油三酯血癥，因此即使患者不存在以往認為的胰腺炎高危因素，也可能會發(fā)生此不良反應[9]。在3例產(chǎn)生肝損傷的患者中，2例患者發(fā)生了乙肝病毒再激活，這可能是由于維布妥昔通過細胞旁作用，殺傷體內(nèi)T淋巴細胞，嚴重影響T細胞亞群的平衡，從而影響乙肝病毒在肝細胞中的清除，同時該藥包含化療藥物甲基澳瑞他汀E，可能對肝臟有一定損害[10]。指南[11]指出，在淋巴瘤治療過程中，HBsAg陽性的患者乙肝病毒再激活風險高，必須接受預防性抗病毒治療，推薦選用強效低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋作為預防的一線藥物，且抗病毒治療應在免疫抑制治療開始之前（通常為1周）或最遲與之同時應用，并在最后一次免疫抑制治療后維持至少6個月。美國NCCN指南明確建議淋巴瘤合并乙肝病毒感染患者在化療期間每個月檢測1次病毒載量，化療結束后每3個月檢測1次。故對于乙肝病毒攜帶者、合并使用細胞毒藥物的患者，臨床應謹慎用藥，用藥前后檢查肝功能、病毒載量，一旦出現(xiàn)異常立即停藥。

3.4.2 神經(jīng)系統(tǒng)維布妥昔致神經(jīng)系統(tǒng)ADR以PML為主。FDA黑框警告中提示：接受該藥治療的患者可能發(fā)生JCV感染，導致PML。PML多發(fā)生在用藥3個月內(nèi)，本研究中的患者發(fā)病時間為3 ～ 24周，與說明書中的信息較符合。發(fā)病機制可能是維布妥昔消耗表達CD30的活化T細胞，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的JCV免疫監(jiān)視，從而導致PML發(fā)生。PML多在機體免疫力低下時發(fā)生[12]，而血液病患者經(jīng)常處于免疫缺陷狀態(tài)，增加了JCV的感染風險，且PML致死率較高。本研究中僅有2例PML患者在自身免疫重建后存活，故當患者有PML癥狀時，應盡早處理，近年來有應用納武利尤單抗和帕博利珠單抗治療PML成功的個案[13-14]，其治療方法仍有待繼續(xù)研究。

3.4.3 皮膚及其附件10例患者在用藥過程中發(fā)生皮膚相關ADR，經(jīng)治療后轉(zhuǎn)歸良好。3例患者于用藥3周后發(fā)生脫發(fā)，予激素外用后好轉(zhuǎn)[15]。有2例患者分別于用藥10 d和9周后發(fā)生DRESS綜合征，文獻[16]報道DRESS綜合征通常發(fā)生在給藥后2 ～ 6周，潛伏期5.5 ～ 91 d不等，表現(xiàn)為皮疹、嗜酸性粒細胞增多，通常需要全身激素治療。上述2例患者均給予靜脈糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服序貫治療，癥狀得到控制。維布妥昔誘導手足綜合征的一種機制是由于溶酶體半胱氨酸蛋白酶的切割增加，甲基澳瑞他汀E在手掌和肢端皮膚中的過度積累所致，表現(xiàn)為手足紅斑脫屑[17]，治療上可采用局部或全身糖皮質(zhì)激素[18]，必要時予患者鎮(zhèn)痛藥物以減輕痛苦。

3.4.4 呼吸系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)及其他機會感染是維布妥昔的嚴重不良反應之一，本研究中3例患者因感染肺孢子菌和鳥分支桿菌而引發(fā)肺炎，發(fā)生時間為1 ～ 9個月，予抗感染等治療后好轉(zhuǎn)，提示臨床警惕機會性細菌、真菌感染的可能，聯(lián)合化療藥物可能是導致肺損傷的危險因素[19]，且肺毒性可能為遲發(fā)型，應做好對患者長時間的監(jiān)測隨訪，避免致命后果。3例患者因感染巨細胞病毒而引發(fā)視網(wǎng)膜炎，患者表現(xiàn)為視力下降，1例引發(fā)葡萄膜炎。針對由于病毒感染所致的視覺系統(tǒng)損害，可采取抗病毒治療，其余根據(jù)臨床實際情況采取對癥治療、眼部手術治療等[20-21]。本研究中還發(fā)現(xiàn)一例罕見的DKA患者，該患者并無胰島相關疾病，治療過程中引發(fā)嚴重并發(fā)癥死亡。維布妥昔還導致腫瘤耀斑反應、嚴重低血壓等ADR，且報道數(shù)量有限，患者年齡無明顯特征，各不良反應可發(fā)生在任何年齡段。

綜上，維布妥昔單抗作為新型靶向CD30的抗體偶聯(lián)藥物，為霍奇金淋巴瘤等的治療帶來了突破，同時其用藥安全性也應引起關注。該藥所致ADR臨床表現(xiàn)多樣，患者年齡跨度較大，部分ADR潛伏期較長，建議臨床應用時仔細評估患者的風險與獲益，加強用藥安全監(jiān)測，關注部分特殊人群，如乙肝病毒攜帶者、肝功能不全、高脂血癥患者等，必要時給予預防用藥。臨床應了解其ADR的臨床表現(xiàn)及治療，以便做到及時對癥處理，減少嚴重ADR發(fā)生率和致死率，確?；颊哂盟幇踩１狙芯恳灿幸欢ň窒扌?，僅通過檢索發(fā)表文獻，收集到的病例多為嚴重、新的ADR，故還需要對其ADR進行更深入的研究，預測其風險因子[22]，更精確的為臨床安全用藥提供數(shù)據(jù)參考。