張?chǎng)析?李帥 吳晨 侯新芳

據(jù)全球2020年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，胃癌發(fā)病率第5 位，癌癥死亡第4 位，中國(guó)胃癌統(tǒng)計(jì)發(fā)病率及死亡率第2 位，其發(fā)病隱匿及早期缺乏特異性癥狀，約80%患者確診時(shí)已是中晚期[1-2]。胃癌是一種異質(zhì)性較強(qiáng)疾病，4 種分子亞型與其特定基因組及預(yù)后相關(guān)，約10%～22%胃癌組織中觀察到HER-2 過(guò)表達(dá)。晚期胃癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療鉑類聯(lián)合氟嘧啶類生存期難以突破1年，HER-2 表達(dá)陽(yáng)性者標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合曲妥珠單抗中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）達(dá)6.7個(gè)月，整體生存期可延長(zhǎng)至13.8 個(gè)月[3]。

多項(xiàng)臨床前癌癥模型顯示免疫聯(lián)合曲妥珠單抗具有一定協(xié)同效應(yīng)[4-5]，研究發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗通過(guò)機(jī)體免疫反應(yīng)激活和刺激IFN-γ 分泌上調(diào)HER-2 過(guò)表達(dá)腫瘤細(xì)胞中的程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）水平。最初在PANACEA 研究[6]中，曲妥珠單抗耐藥晚期HER-2 陽(yáng)性乳腺癌采用免疫聯(lián)合曲妥珠單抗治療中觀察到持久臨床效益及良好安全性。因此，免疫聯(lián)合曲妥珠單抗及化療在一線HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌中展開研究，本研究分析程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）單抗聯(lián)合曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療在一線HER-2陽(yáng)性晚期胃癌中臨床療效及不良反應(yīng)，旨在為HER-2陽(yáng)性晚期胃癌者早期治療提供更多治療經(jīng)驗(yàn)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年6月至2021年6月河南省腫瘤醫(yī)院HER-2 表達(dá)陽(yáng)性晚期胃癌患者臨床資料110 例，其中男性86 例，女性24 例，中位隨訪時(shí)間14.2 個(gè)月，中位年齡63 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡18～80 歲，性別不限；2）病理組織學(xué)確診為腺癌；3）HER-2 陽(yáng)性定義為免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC) IHC3+或2+（原位雜交，ISH 陽(yáng)性）；4）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分 0～2 分，預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；5）至少接受2 個(gè)周期聯(lián)合治療，且療效可評(píng)估；6）治療方案獲得患者或家屬知情同意并簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）既往接受過(guò)免疫治療；2）近6 個(gè)月出現(xiàn)過(guò)心臟不良病史，左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）<40%；3）其他嚴(yán)重內(nèi)臟器官功能障礙或嚴(yán)重免疫系統(tǒng)性疾病；4）合并其他原發(fā)性腫瘤。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：2021-119-001）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 根據(jù)治療方法分為研究組（免疫組，48 例）和對(duì)照組（化療組，62 例），比較兩組臨床療效及安全性。研究組：靜脈給予帕博利珠單抗2 mg/kg d1 或卡瑞利珠單抗200 mg d1 或信迪利單抗 200 mg d1 和曲妥珠單抗6 mg/kg d1 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)鉑類治療方案（XELOX/SOX/順鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇）。對(duì)照組：曲妥珠單抗6 mg/kg d1 聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)鉑類治療方案（XELOX/SOX/順鉑+紫杉烷類）。兩組21 d為1 個(gè)周期，至少治療2 個(gè)周期，療效可評(píng)估，聯(lián)合治療4～6 個(gè)周期后根據(jù)患者情況行維持治療或者進(jìn)展后線治療。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng) 采用RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估治療效果，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。近期療效采用客觀緩解率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%、疾病控制率 (disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100% 。遠(yuǎn)期療效采用PFS 定義為首次使用治療方案直到確認(rèn)PD、死亡或末次隨訪的時(shí)間。不良事件采用CTCAE 5.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)分級(jí)。

1.2.3 隨訪 通過(guò)查閱住院系統(tǒng)、門診系統(tǒng)、電話及短信等隨訪患者或家屬了解病情及復(fù)查情況。隨訪日期截至2021年12月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，生存分析采用Kaplan-Meier 法和Log-rank 檢驗(yàn)生存曲線比較，采用Cox 回歸模型分析影響因素。GraphPad 8.0.2 軟件繪制生存曲線。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

研究組共48 例，其中IHC3+者29 例（60.4%），IHC2+（ISH 陽(yáng)性）者19 例（39.6%），PD-L1 表達(dá)（CPS≥1%）22 例（45.8%）；聯(lián)合帕博利珠單抗13 例（27.1%），卡瑞利珠單抗17 例（35.4%），信迪利單抗18 例（37.5%）；化療方案選擇XELOX 者30 例（62.5%），SOX 者12 例（25.0%），順鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇者6 例（12.5%）。對(duì)照組共62 例，其中IHC3+者41 例（66.1%），IHC2+（ISH 陽(yáng)性）者21 例（33.9%），PD-L1表達(dá)（CPS≥1%）25 例（40.3%）；化療方案選擇XELOX者27 例（43.5%），SOX 者30 例(48.4%)，順鉑+紫杉烷類者5 例(8.1%)（表1）。

表1 兩組患者基本臨床特征 例

2.2 療效評(píng)價(jià)

研究組中，CR 1 例（術(shù)后病理分級(jí)：TRG 0 級(jí)），PR 19 例，SD 22 例，PD 6 例。對(duì)照組中，無(wú)CR 者，PR 23 例，SD 27 例，PD 12 例。研究組和對(duì)照組ORR 分別為41.7% 和37.1%，DCR 分別為87.5%和80.6%。兩組患者IHC3+中ORR 分別為44.8%和34.1%，DCR 分別為93.1% 和80.5%；IHC2+（ISH 陽(yáng)性）中ORR 分別為36.8% 和42.9%，DCR 分別為78.9%和81.0%。研究組和對(duì)照組中，PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性者ORR 分別為31.8%和48.0%，DCR 分別為81.8%和96.0%。研究組中，采用帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗及信迪利單抗聯(lián)合治療患者的ORR 分別為76.9%、35.3%和22.2%，DCR 分別為100.0%、82.4%和83.3%。上述臨床治療緩解率之間對(duì)比分析差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。

2.3 生存分析

研究組和對(duì)照組mPFS 分別為9.2 個(gè)月和6.8 個(gè)月（HR=0.624，95%CI：0.396～0.981；P=0.046，圖1）。兩組IHC3+的mPFS 分別為11.6 個(gè)月和6.8 個(gè)月（HR=0.461，95%CI：0.260～0.817；P=0.012，圖2）；IHC2+（ISH 陽(yáng)性）mPFS 分別為7.8 個(gè)月和7.5 個(gè)月（P=0.863）。其中在研究組IHC3+和IHC2+（ISH 陽(yáng)性）的mPFS 分別為11.6 個(gè)月和7.8 個(gè)月（HR=0.486，95%CI：0.215～1.097；P=0.051，圖3）。PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性研究組和對(duì)照組的mPFS 分別為9.2 個(gè)月和6.7 個(gè)月（P=0.399），其中研究組PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性（CPS≥1%）和陰性（CPS<1%）的mPFS 分別為9.2 個(gè)月和4.9 個(gè)月（HR=0.370，95%CI： 0.104～1.322；P=0.033，圖4）。研究組中，采用帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗及信迪利單抗的mPFS 分別為未達(dá)到、8.7 個(gè)月和6.3 個(gè)月（P=0.039）。研究組和對(duì)照組中1年無(wú)疾病進(jìn)展率分別為22.9%和12.9%。

2.4 安全性

兩組不良反應(yīng)主要為1～2 級(jí)，研究組不良反應(yīng)為83.3%，對(duì)照組為83.9%，僅甲狀腺功能減退的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.034）。3～4 級(jí)不良事件發(fā)生均多見于骨髓功能抑制，發(fā)生率分別為33.3% 和38.7%，僅中性粒細(xì)胞減少差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046）。兩組治療過(guò)程中所有患者均未出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF)<50%，研 究組LVEF 為54%～72%，對(duì)照組為L(zhǎng)VEF 為60%～74%。各項(xiàng)不良反應(yīng)事件通過(guò)對(duì)癥處理得到良好控制，所有患者未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致相關(guān)死亡，見表2。

表2 研究組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例

2.5 預(yù)后

單因素變量分析，ECOG 評(píng)分（P=0.006）、腹膜轉(zhuǎn)移（P<0.001）及治療方案（P=0.050）是影響患者PFS的因素，進(jìn)一步Cox 多因素變量分析，結(jié)果仍顯示ECOG 評(píng) 分（HR=2.002，95%CI：1.229～3.259；P=0.005）、腹膜轉(zhuǎn)移（HR=3.763，95%CI：2.253～6.287；P<0.001）及治療方案（HR=1.728，95%CI：1.076～2.774 ；P=0.024）是影響患者PFS 獨(dú)立因素，見表3。

表3 HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌mPFS 單因素及多因素分析

3 討論

胃癌的發(fā)生發(fā)展是由不同基因組改變及多條分子途徑的異常激活，其中HER-2 過(guò)度表達(dá)在胃癌治療中取得重大進(jìn)展。HER-2 是ERBB2 編碼的原癌基因，其陽(yáng)性定義為IHC 檢測(cè)為3+或2+同時(shí)ISH 檢測(cè)陽(yáng)性。目前分子靶向藥物研究?jī)H曲妥珠單抗一線聯(lián)合治療改善了晚期胃癌患者總體生存期[3]，但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗在疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用并未顯示出明確臨床獲益。

由于免疫治療在晚期胃癌中的臨床療效可觀及持久獲益，已被推薦一線及三線治療，另多項(xiàng)研究顯示抗HER-2 陽(yáng)性藥物聯(lián)合免疫治療存在一定協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)[4-5]。最初在晚期乳腺癌PANACEA 試驗(yàn)[6]中，帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療具有持久臨床效益，提示PD-1 單抗聯(lián)合曲妥珠單抗可能為HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌患者提供更有前景治療方案。在回顧性ATTRACTION-2 研究[7]對(duì)既往是否采用曲妥珠單抗治療分組，Tmab（+）和Tmab（-）的納武利尤單抗治療中ORR 分別為16.9% 和7.7%，中位總生存期分別為8.3 個(gè)月和4.8 個(gè)月。一項(xiàng)Ⅱ期研究[8]HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌一線帕博利珠單抗聯(lián)合治療顯示ORR 為91%，mPFS 為13.0 個(gè)月，中位總生存期為27.2 個(gè)月。近期Keynote-811 研究[9]帕博利珠單抗組患者中PD-L1≥1%占84.8%，IHC3+占82.9%，微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定者2 例，中期研究顯示其CR 達(dá)11%，ORR 為74.4%，DCR 為96.2%，客觀緩解率提高了22.7%，且兩組3～5 級(jí)不良事件發(fā)生率相似，帕博利珠單抗組為57.1%，安慰劑組57.4%，其總生存期有待進(jìn)一步隨訪。根據(jù)此結(jié)果美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗及化療用于HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌一線治療。本研究中PD-1 單抗聯(lián)合治療組PDL1 陽(yáng)性占45.8%，IHC3+占60.4%，無(wú)微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定者，結(jié)果顯示CR 為2.1%，ORR 為41.7%，DCR為87.5%，mPFS 為9.2 個(gè)月，1年P(guān)FS 率為22.9%，此結(jié)果與臨床試驗(yàn)結(jié)果相比較差，可能與本研究中樣本量較少、PD-L1 陽(yáng)性率、IHC3+占比、PD-1 單抗選擇及化療方案未能完全統(tǒng)一有關(guān)，但真實(shí)反映目前國(guó)內(nèi)臨床診療過(guò)程中臨床醫(yī)師和患者共同選擇治療的結(jié)果。

針對(duì)曲妥珠單抗治療HER-2 陽(yáng)性胃癌進(jìn)展后一系列相關(guān)研究截至目前未達(dá)終點(diǎn)，可能與HER-2 蛋白在胃癌中表達(dá)異質(zhì)性較強(qiáng)有關(guān)，其他靶點(diǎn)FGFR、MSI-H、MET 擴(kuò)增、NTRK 及CLDN18.2 尚在臨床研究中。一項(xiàng)Ⅰb2 期研究的[10]Margetuximab 聯(lián)合帕博利珠單抗治療既往接受過(guò)曲妥珠單抗的晚期胃癌HER-2 表達(dá)高低分析顯示，IHC3+與IHC2+（ISH 陽(yáng)性）中位ORR 分別為24.0%和0，DCR 分別為62.0%和24.0%。在GATSBY[11]和TyTAN[12]研究同樣觀察到HER-2 高表達(dá)臨床數(shù)據(jù)療效優(yōu)于低表達(dá)者。本研究組IHC3+和IHC2+（ISH 陽(yáng)性）表達(dá)中DCR 分別為89.7%和79.8%，mPFS 分別為11.6 個(gè)月和7.8 個(gè)月（P=0.051），同樣提示HER-2 高表達(dá)者免疫治療獲益明顯。此外，本研究組和對(duì)照組在IHC3+mPFS 分別為11.6 個(gè)月和6.8 個(gè)月（P=0.012），顯示PD-1 單抗聯(lián)合曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療獲益更明顯。上述相關(guān)研究提示，HER-2 表達(dá)IHC3+者免疫聯(lián)合治療數(shù)據(jù)較IHC2+（ISH 陽(yáng)性）表達(dá)者療效更好，但相關(guān)研究總體樣本量較少，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量探究。

晚期胃癌免疫治療標(biāo)志物選擇中檢測(cè)PD-L1 高表達(dá)、MSI-H 表達(dá)、EB 病毒感染、IHC3+、CLAUDIN18.2 表達(dá)或TMB 高負(fù)荷胃癌人群可能從免疫聯(lián)合曲妥珠單抗治療中獲益更高。在HER-2 陽(yáng)性乳腺癌中獲得成功小分子藥物拉帕替尼、大分子藥物帕妥珠單抗及ADC 藥物T-DM1 在胃癌研究中均遭遇失敗，導(dǎo)致HER-2 陽(yáng)性胃癌后線藥物治療選擇有限。HER-2 陽(yáng)性胃癌原發(fā)或轉(zhuǎn)移部位中HER-2 表達(dá)的異質(zhì)性是抗HER-2 治療失敗的一個(gè)關(guān)鍵原因，在抗HER-2治療期間HER-2 過(guò)表達(dá)的喪失是導(dǎo)致抗HER-2 治療失敗的另一個(gè)原因，研究顯示曲妥珠單抗耐藥可能與HER-2 結(jié)構(gòu)的改變、HER-2 下游信號(hào)效應(yīng)器的失調(diào)（PIK3CA 突變或PTEN 失活）及HER-2 與其他膜受體之間相互作用相關(guān)，其中PI3K/AKT 信號(hào)通路是HER-2 的主要下游信號(hào)通路之一[13-14]。RC48-ADC 研究[15]顯示mPFS 為4.1 個(gè)月，中位總生存期為7.6 個(gè)月，其中IHC3+和IHC2+中ORR 分別為26.6%和23.0%，觀察到無(wú)論HER-2 表達(dá)高低均可從RC48-ADC 治療中獲益，因此維迪西妥單抗獲批對(duì)至少接受過(guò)兩種系統(tǒng)性治療HER-2陽(yáng)性晚期胃癌患者進(jìn)行治療。DS-8 201 研究[16]中，T-DXd 組和化療組mPFS 分別為5.6 個(gè)月和3.5 個(gè)月，中位總生存期分別為12.5個(gè)月和8.4 個(gè)月，其中IHC3+和IHC2+中ORR 分別為58.0% 和29.0%，此研究為HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌二線治療提供新型藥物。未來(lái)可將這些藥物進(jìn)一步推進(jìn)二線甚至一線進(jìn)行探索，希望能為HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌患者提供更精準(zhǔn)的全程管理治療。

綜上所述，免疫聯(lián)合治療在一線HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌中觀察到良好療效，但未來(lái)仍有許多問(wèn)題需要解決，包括免疫治療與曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療劑量強(qiáng)度及治療順序問(wèn)題、免疫聯(lián)合治療適宜人群、HER-2 高低表達(dá)時(shí)藥物選擇、一線耐藥后線治療選擇等。本研究為小樣本回顧性研究，可能存在一定選擇性偏倚，研究組中位生存期尚未達(dá)到，尚需繼續(xù)隨訪，研究中相關(guān)結(jié)果仍需大樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證，期待大型臨床數(shù)據(jù)研究為HER-2 陽(yáng)性晚期胃癌免疫治療進(jìn)一步提供有力證據(jù)。