程 凱 姜風(fēng)軒 蔡 薇 酈 勇

(1. 浙江省精細(xì)化學(xué)品傳統(tǒng)工藝替代技術(shù)研究實(shí)驗(yàn)室，浙江 紹興 312000；2. 紹興文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，浙江 紹興 312000)

0 引言

過(guò)渡金屬催化的C-H鍵官能化已經(jīng)成為有機(jī)合成中的重要合成策略，它提供了從簡(jiǎn)單起始原料到復(fù)雜分子的新途徑，并提高了所需轉(zhuǎn)化的整體效率，從而從根本上改變了應(yīng)對(duì)合成挑戰(zhàn)的方式.近幾十年來(lái)，以過(guò)渡金屬催化作為手段，通過(guò)金屬插入激活C-H鍵的領(lǐng)域，已經(jīng)有許多開(kāi)創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)[1].隨著以C-H鍵作為化學(xué)合成起點(diǎn)的研究不斷深入，學(xué)者在該領(lǐng)域的探索中發(fā)現(xiàn)C-H鍵斷裂所需要的反應(yīng)能量和位置選擇性的控制是C-H鍵官能化反應(yīng)面臨的兩個(gè)主要挑戰(zhàn).在這方面，過(guò)渡金屬催化的導(dǎo)向性C-H鍵官能化反應(yīng)顯示出巨大的前景.反應(yīng)的位置選擇性可以通過(guò)C-H鍵與活性金屬中心的螯合來(lái)控制，并且通過(guò)雜原子與過(guò)渡金屬催化劑的配位可以顯著促進(jìn)底物-催化劑的相互作用.

導(dǎo)向性C-H鍵官能化反應(yīng)通常分為兩類，單齒螯合導(dǎo)向的C-H鍵官能化反應(yīng)[2]與雙齒螯合導(dǎo)向的C-H鍵官能化反應(yīng)[3].而雙齒螯合體系中過(guò)渡金屬與雙齒導(dǎo)向基團(tuán)的配位通常被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)C-H鍵活化過(guò)程的關(guān)鍵步驟.吡啶甲酰萘胺是一類重要的雙齒螯合底物，可以在過(guò)渡金屬(如鈀，銅，鈷等)輔助下發(fā)生區(qū)域選擇性的1-萘胺的C-8位的C-H鍵官能化反應(yīng).如圖1所示，吡啶甲酰萘胺底物通過(guò)吡啶和酰胺上的氮原子對(duì)過(guò)渡金屬進(jìn)行雙齒螯合作用，實(shí)現(xiàn)了對(duì)過(guò)渡金屬的空間定位，再與空間位置上接近的萘環(huán)上C8-H實(shí)現(xiàn)氧化性C-H鍵插入反應(yīng)，形成高價(jià)過(guò)渡金屬絡(luò)合物，并進(jìn)行進(jìn)一步催化轉(zhuǎn)化過(guò)程.

圖1 過(guò)渡金屬催化的雙齒導(dǎo)向C-H活化控制的位點(diǎn)選擇性與活化機(jī)理

在本文中，以吡啶甲酰萘胺作為研究對(duì)象，從不同的過(guò)渡金屬催化出發(fā)，結(jié)合本課題組在該領(lǐng)域中的研究工作，綜述了雙齒導(dǎo)向基團(tuán)輔助的C-8位選擇性C-H官能化反應(yīng)的最新研究進(jìn)展.

1 鈀催化吡啶甲酰萘胺的C-8位選擇性C-H官能化反應(yīng)

2013年，本課題組[4]報(bào)道了鈀催化的喹啉/吡啶酰胺導(dǎo)向的1-萘胺與碘代芳烴的C-8芳基化反應(yīng)(圖2).雙齒導(dǎo)向基團(tuán)(喹啉酰胺)被證明是高度區(qū)域選擇性轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵.此外，酰胺導(dǎo)向基團(tuán)在堿性條件易于水解成一系列8-芳基-1-萘胺衍生物.熱力學(xué)計(jì)算表明，C-H芳基化反應(yīng)是通過(guò)連續(xù)的C-H活化/氧化加成途徑進(jìn)行的.

圖2 Pd(II)催化萘酰胺與芳基碘化物的區(qū)域選擇性芳基化反應(yīng)

2014年本課題組[5]又報(bào)道了一種鈀催化的含喹啉/吡啶酰胺基團(tuán)的雙齒導(dǎo)向基團(tuán)的1-萘胺中C8-H鍵的區(qū)域選擇性烷基化反應(yīng)(圖3)，且酰胺導(dǎo)向基團(tuán)易于在堿性條件下水解掉.各種鹵代烷烴，包括碘代烷烴和芐溴及芐氯化合物可以被用作烷基化試劑，高產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為8-烷基-1-萘胺衍生物.

圖3 鈀催化1-萘酰胺與鹵代烷的C8烷基化反應(yīng)

Nishihara課題組[6]報(bào)道了一種鈀催化下吡啶酰胺導(dǎo)向的萘胺衍生物的C-H鍵直接硫化反應(yīng)制備8-芳硫基-1-萘胺的簡(jiǎn)便途徑(圖4).與傳統(tǒng)的鄰位C-H鍵官能化反應(yīng)不同，該反應(yīng)通過(guò)一個(gè)五元鈀環(huán)中間體進(jìn)行，只得到C-8位硫代產(chǎn)物.此外，以二芳基二硒為底物也可以實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的直接硒化反應(yīng)，得到了相應(yīng)的具有良好區(qū)域選擇性的1-萘胺C-8位硒代產(chǎn)物.

圖4 鈀催化萘胺與二芳基二硫化物的選擇性硫氫化反應(yīng)

以無(wú)毒的K4[Fe(CN)6]為氰基化試劑，孫志忠課題組[7]通過(guò)鈀催化的C-H鍵活化方法，開(kāi)發(fā)了一種高效、簡(jiǎn)單、環(huán)保的吡啶酰胺導(dǎo)向的直接氰化策略，成功地將一系列N-(1-萘基)吡啶酰胺衍生物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的C-8位直接氰化產(chǎn)物(圖5)，還推測(cè)了可能的反應(yīng)機(jī)理.

圖5 以K4[Fe(CN)6]為氰化物源的吡啶酰胺直接氰化反應(yīng)

隨后該課題組[8]又報(bào)道了雙齒螯合輔助的鈀催化下吡啶酰胺導(dǎo)向的以三甲基氰硅烷為氰基化試劑的C-H鍵直接氰化反應(yīng)(圖6).各種官能團(tuán)取代的吡啶酰胺衍生物在溫和的條件下以中等到良好的產(chǎn)率反應(yīng)得到相應(yīng)的C-8位氰化產(chǎn)物.此外，氰化產(chǎn)物還可以以較高的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為一些有價(jià)值的官能團(tuán).

圖6 鈀催化吡啶酰胺雙齒螯合的直接C-H氰化反應(yīng)

吳養(yǎng)潔課題組[9]研究了在鈀催化1-萘胺衍生物與簡(jiǎn)單的脂肪族仲胺的C8-H胺化反應(yīng)(圖7)，為1,8-萘二胺衍生物的合成提供了一條新途徑.值得注意的是，吡啶酰胺部分作為雙齒導(dǎo)向基團(tuán)在區(qū)域選擇性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮了關(guān)鍵作用.

圖7 鈀催化1-萘胺衍生物與脂肪族胺的區(qū)域選擇性C8-H胺化反應(yīng)

隨后該課題組[10]報(bào)道了一種簡(jiǎn)便、高效的鈀催化1-萘胺衍生物與芳基/烯基酰氯的區(qū)域選擇性C8-H酰化反應(yīng)的方法(圖8).該反應(yīng)具有廣譜官能團(tuán)耐受性，芳香和α、β不飽和酰氯均能與1-萘胺有效偶聯(lián).此外，吡啶酰胺部分作為一個(gè)雙齒導(dǎo)向基團(tuán)在該區(qū)域選擇性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮關(guān)鍵作用.

圖8 鈀催化1-萘胺與酰氯的C8-H酰化反應(yīng)

吳養(yǎng)潔課題組[11]研究了1-萘胺衍生物與α-氯代烷基酯在鈀催化下吡啶酰胺導(dǎo)向的C8-H烷氧羰基甲基化反應(yīng)(圖9).該反應(yīng)具有廣闊的底物范圍和良好的官能團(tuán)耐受性.值得注意的是，α-氯烷基酯作為一種新型的烷基化試劑，可以很容易地通過(guò)分子內(nèi)胺化環(huán)化生成內(nèi)酰胺化合物.

圖9 Pd(II)催化1-萘酰胺與α-氯代烷基酯的C8-H烷氧羰基甲基化反應(yīng)

隨后該課題組[12]又報(bào)道了在惰性氛圍下的鈀催化下1-萘胺衍生物與氯甲酸烷基酯的C8-H烷氧羰基化反應(yīng)(圖10)，該反應(yīng)具有廣泛的官能團(tuán)耐受性和高區(qū)域選擇性.此外，該反應(yīng)還具有易于進(jìn)一步官能化和衍生化的特點(diǎn).例如，得到的烷氧羰基化產(chǎn)物經(jīng)過(guò)多步轉(zhuǎn)化后，合成了一種BET溴蛋白抑制劑-苯[cd]吲哚-2(1H)-酮.控制實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)可能是經(jīng)歷了自由基歷程，而C-H鍵的裂解不是反應(yīng)的決速步.

圖10 鈀催化1-萘胺與氯甲酸烷基酯的C8-H烷氧羰基化反應(yīng)

本課題組[13]最近報(bào)道了以喹啉酰胺為雙齒導(dǎo)向基團(tuán)的鈀催化1-萘胺與鹵代烷烴的C8-H鍵的直接烷基化反應(yīng)(圖11).各種官能化的鹵代烷烴，包括α-溴代酯和α-溴代酮可以作為偶聯(lián)試劑，區(qū)域選擇性的生成8-烷基-1-萘胺衍生物.而這些烷基化產(chǎn)物的酯基和羰基易于進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為阿啡堿和馬兜鈴生物堿的核心結(jié)構(gòu).

圖11 鈀催化1-萘酰胺的8-烷基化反應(yīng)

Babu課題組[14]報(bào)道了鈀催化的雙導(dǎo)向基團(tuán)輔助的C-H芳基化/烷基化策略在芘結(jié)構(gòu)單元的官能化中的應(yīng)用(圖12).以吡啶酰胺為導(dǎo)向基，鈀催化下的N-(1-芘基)吡啶酰胺的C10位選擇性發(fā)生C-H芳基化/烷基化反應(yīng)，得到各種C1,C10-二取代芘，并制備了相應(yīng)的去除導(dǎo)向基團(tuán)C-H芳基化/烷基化產(chǎn)物.作者通過(guò)X射線結(jié)構(gòu)分析確定了其具有代表性的芘衍生物的結(jié)構(gòu).

圖12 Pd(II)催化雙導(dǎo)向基團(tuán)芘核的C-H芳基化和烷基化

2 銅催化吡啶甲酰萘胺的C-8位選擇性C-H官能化反應(yīng)

2013年，Miura課題組[15]報(bào)道了一種銅催化的1-萘胺和1,3-(苯并)噁唑脫氫性交叉偶聯(lián)反應(yīng)(圖13).其成功的關(guān)鍵是引入了以吡啶酰胺為導(dǎo)向基的N,N-雙齒配位體系.該反應(yīng)在廉價(jià)的過(guò)渡金屬銅催化劑的作用下順利進(jìn)行，高產(chǎn)率得到π延伸率高的聯(lián)雜芳烴化合物.

圖13 銅催化的1-萘胺和1,3-(苯并)噁唑脫氫二芳基偶聯(lián)反應(yīng)

孫志忠課題組[16]以苯甲酰甲腈為氰基源，發(fā)展了Cu(TFA)2催化下吡啶酰胺導(dǎo)向的1-萘胺衍生物C8-H直接氰化反應(yīng)(圖14).該方法可以以中等至良好的產(chǎn)率高效地得到一系列8-氰基-1-(吡啶酰胺)萘胺衍生物.苯甲酰氰化物首次用于芳烴的C(sp2)-H氰化反應(yīng)，吡啶酰胺基團(tuán)在萘的區(qū)域選擇性氰化反應(yīng)中起著重要的導(dǎo)向基團(tuán)作用.

圖14 Cu(TFA)2催化吡啶酰胺導(dǎo)向的1-萘胺衍生物C8-H直接氰化反應(yīng)

Punniyamurthy課題組[17]以水為氧源，研究了銅介導(dǎo)的吡啶酰胺導(dǎo)向的1-萘胺與芳基硼酸的區(qū)域選擇性C-H官能化及C-O鍵的形成(圖15).動(dòng)力學(xué)同位素研究表明，C-H鍵的活化是反應(yīng)速率的決定步驟.H218O標(biāo)記實(shí)驗(yàn)揭示了水中的氧插入到萘基和芳基之間.底物適用范圍廣、有良好的官能團(tuán)多樣性和后期合成實(shí)用性是反應(yīng)重要的特點(diǎn).

圖15 銅介導(dǎo)的萘酰胺與芳基硼酸的區(qū)域選擇性C-H醚化反應(yīng)

該課題組[18]隨后利用銅催化的吡啶酰胺導(dǎo)向的1-萘胺與二烷基丙二酸酯的氧化C-H/N-H環(huán)化反應(yīng)制備了有較高合成價(jià)值的二氫苯并吲哚酮化合物(圖16).該反應(yīng)通過(guò)C(sp2)-H/C(sp3)-H鍵直接活化，分子內(nèi)N-H/C(sp3)-H氧化脫氫偶聯(lián)來(lái)實(shí)現(xiàn)具有良好官能團(tuán)耐受性的目標(biāo)分子的合成.

圖16 銅催化芳香酰胺與丙二酸二烷基酯的氧化C-H/N-H環(huán)化反應(yīng)

吳養(yǎng)潔課題組[19]以乙酸銅和過(guò)氧化二叔丁基(DTBP)為催化劑和氧化劑，發(fā)展了一種簡(jiǎn)便高效的1-萘胺衍生物的C8-H直接胺化反應(yīng)(圖17).該反應(yīng)在無(wú)溶劑條件下即可順利進(jìn)行，具有良好的區(qū)域選擇性和官能團(tuán)耐受性，而吡啶酰胺在C-H官能化反應(yīng)中起著重要的導(dǎo)向基團(tuán)作用.

圖17 Cu(II)催化的1-萘胺在C8位的直接胺化反應(yīng)

最近Ghosh[20]也報(bào)道了一種類似的銅介導(dǎo)的1-萘胺衍生物C-8胺化反應(yīng).吡啶酰胺及其衍生物被用作C-8胺化反應(yīng)的雙齒導(dǎo)向基團(tuán)(圖18).各種取代萘胺衍生物在溫和的條件下順利發(fā)生反應(yīng)，而空氣作為氧化劑實(shí)現(xiàn)了脫氫性交叉偶聯(lián).

圖18 Cu(II)介導(dǎo)1-萘酰胺衍生物的C-8胺化反應(yīng)

3 鈷催化吡啶甲酰萘胺的C-8位選擇性C-H官能化反應(yīng)

Daugulis課題組[21]在2014年報(bào)道了一種鈷催化的吡啶酰胺導(dǎo)向C(sp2)-H鍵烯化反應(yīng)的方法(圖19).該反應(yīng)采用Co(OAc)2·4H2O催化劑，Mn(OAc)2共催化劑，內(nèi)炔烴作為烯基化試劑，底物氧氣作為末端氧化劑，產(chǎn)率中等.

圖19 鈷催化的吡啶酰胺導(dǎo)向的C(sp2)-H鍵炔烴烯基化反應(yīng)

吳養(yǎng)潔課題組[22]研究了鈷催化的1-萘胺衍生物與簡(jiǎn)單易得的醇的區(qū)域選擇性C8-H鍵烷氧基化反應(yīng)(圖20)，發(fā)展了一種制備具有良好官能團(tuán)耐受性的8-烷氧基-1-萘胺衍生物的有效方法.值得注意的是，吡啶酰胺部分作為雙齒導(dǎo)向基團(tuán)該區(qū)域選擇性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮關(guān)鍵作用.

圖20 Co(II)催化1-萘胺衍生物與醇的C8-H烷氧基化反應(yīng)

隨后本課題組[23]發(fā)展了鈷催化1-萘胺與二醇的雙齒螯合區(qū)域選擇性C-H烷氧基化反應(yīng)(圖21).在該轉(zhuǎn)化過(guò)程中，直鏈二醇，支鏈二醇和聚乙二醇在現(xiàn)有反應(yīng)條件下都具有耐受性，從而生成相應(yīng)的端羥基烷氧基萘胺.此外，對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，吡啶酰胺是C8-H烷氧基化反應(yīng)的關(guān)鍵導(dǎo)向基團(tuán)，而且該反應(yīng)可能通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移(SET)過(guò)程進(jìn)行.

圖21 鈷催化1-萘胺衍生物與二醇的區(qū)域選擇性交叉脫氫C-O偶聯(lián)

吳曉峰課題組[24]報(bào)道了一種鈷催化的1-萘胺通過(guò)C-H鍵直接羰基化合成苯[cd]吲哚-2(1H)-酮骨架結(jié)構(gòu)的方法(圖22).反應(yīng)采用無(wú)痕導(dǎo)向基團(tuán)，以苯-1,3,5-三甲酸三酯(TFBen)為CO源，得到各種苯[cd]吲哚-2(1H)-酮衍生物，產(chǎn)率中等至良好.作者還利用該方法實(shí)現(xiàn)了溴蛋白抑制劑BET的全合成.

圖22 鈷催化1-萘胺直接羰基化合成苯[cd]吲哚-2(1H)-酮

吳養(yǎng)潔課題組[25]報(bào)道了一種簡(jiǎn)便高效實(shí)現(xiàn)鈷催化的1-萘胺衍生物與芳基/烷基亞硫酸鈉的區(qū)域選擇性C8-H磺?；磻?yīng)的方法，以中等至良好的產(chǎn)率得到的C-8選擇性磺酰化的萘胺衍生物(圖23).該反應(yīng)具有廣泛的官能團(tuán)耐受性和較高的區(qū)域選擇性.需要注意的是，加入一定催化量的NFSI或氟試劑作為助劑可以提高反應(yīng)效率.此外，吡啶酰胺作為雙齒導(dǎo)向基團(tuán)在這種區(qū)域選擇性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮了關(guān)鍵作用.

圖23 鈷催化1-萘胺衍生物與亞硫酸鈉的C8-H磺?；磻?yīng)

王磊課題組[26]報(bào)道了一種基于鈷催化/光氧化還原的復(fù)合催化體系，實(shí)現(xiàn)了1-萘胺衍生物與醇的C8-H烷氧基化反應(yīng)(圖24).以市售的烷基醇為原料，Co(OAc)2和羅丹明B為催化劑，1-萘胺衍生物高產(chǎn)率的生成相應(yīng)的C8-H烷氧基化產(chǎn)物，官能團(tuán)耐受性良好.

圖24 鈷催化1-萘胺衍生物與醇的C8-H烷氧

4 其他過(guò)渡金屬催化吡啶甲酰萘胺的C-8位選擇性C-H官能化反應(yīng)

Nakamura課題組[27]報(bào)道了在膦配體以及化學(xué)計(jì)量氧化劑的存在下的，三價(jià)鐵鹽催化下使用AlMe3作為甲基化試劑，可以實(shí)現(xiàn)C(sp2)-H鍵的C-8直接甲基化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化(圖25).該反應(yīng)適用于含有吡啶導(dǎo)向基團(tuán)的各種酰胺底物，使用溫和的鋁試劑可以防止鐵的還原，并且反應(yīng)的催化劑TON高達(dá)6 500.

圖25 鐵催化三甲基鋁的定向C(sp2)-H和C(sp3)-H官能化

Chatani課題組[28]報(bào)道了銠催化的1-萘胺衍生物的C-H烷基化反應(yīng)(圖26).各種烯烴，包括苯乙烯衍生物，α、β-不飽和羰基化合物，甚至未活化的烯烴都可以作為偶聯(lián)底物.通過(guò)動(dòng)力學(xué)研究、氘標(biāo)記研究和控制實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究，反應(yīng)可能是通過(guò)一種由烯烴生成的銠卡賓中間體進(jìn)行的.

5 結(jié)論

綜上所述，在過(guò)去的十年里，過(guò)渡金屬催化下吡啶甲酰萘胺的雙齒導(dǎo)向的C-H鍵官能化反應(yīng)的領(lǐng)域迅速發(fā)展，涌現(xiàn)出各種類型的官能化轉(zhuǎn)化策略，并實(shí)現(xiàn)了各種碳-碳鍵或碳-雜鍵的構(gòu)建.文獻(xiàn)中報(bào)道了各種轉(zhuǎn)化，包括芳基化、烯烴化、烷基化、胺化、磺酰化、硫(硒)化等.大部分反應(yīng)由于其良好的官能團(tuán)相容性和高反應(yīng)效率，已被廣泛用于功能分子的合成.

該領(lǐng)域仍然存在著進(jìn)一步發(fā)展的空間，一方面導(dǎo)向基團(tuán)不是產(chǎn)物的固有部分，需要安裝、移除或轉(zhuǎn)換為最終所需的官能團(tuán)，另一方面，目前大多數(shù)C-H鍵的螯合導(dǎo)向金屬化僅限于鄰位選擇性或β-選擇性.控制C-H斷裂位置的選擇性，尤其是實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程C-H官能化，仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn).此外，不對(duì)稱C-H官能仍處于起步階段，還有很大的發(fā)展?jié)摿?為了解決這些問(wèn)題，需要更加深入的機(jī)理研究，以全面了解C-H活化過(guò)程，總結(jié)催化劑、配體、溶劑、添加劑和底物之間復(fù)雜相互作用的規(guī)律，從而指導(dǎo)新的高活性和選擇性催化體系的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn).