陳珺茹 高慶春 鐘嘉儀 黃樂恩

腦小血管病變會導(dǎo)致腦血流動力學(xué)改變，腦血流動力學(xué)改變可以表現(xiàn)為腦自動調(diào)節(jié)（cerebral autoregulation，CA）受損。近年來有研究發(fā)現(xiàn)CSVD患者的雙側(cè)CA均受損，并且CA受損程度與CSVD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[2]。生理學(xué)和臨床研究已證實(shí)大腦中有臨界閉合壓（critical closing pressure，CCP）的存在，CA過程中血管平滑肌的收縮或舒張使CCP升高或降低，改變動脈部分的有效灌注壓，維持腦血流量（cerebral blood flow，CBF）相對恒定[3-4]。CCP主要反映血管平滑肌的收縮程度，可以通過測定以CCP為中心的腦血流動力學(xué)指標(biāo)，評估CSVD患者CA的變化情況。CSVD的神經(jīng)影像學(xué)特征主要包括腔隙性梗死（lacunar infarction,LI）、腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity,WMH）、血管周圍間隙（enlarged perivascular space,EPVS）、腦微出血（cerebral microbleed,CBM）等[5]。這些神經(jīng)影像學(xué)特征通常以不同的組合同時出現(xiàn)，由HUIJTS[6]提出的CSVD總負(fù)荷評分能更全面地評價CSVD嚴(yán)重程度[1,7]。本研究通過分析CSVD總負(fù)荷與以CCP為中心的腦血流動力學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性，探討以CCP為中心的腦血流動力學(xué)指標(biāo)能否反映腦小血管病變的嚴(yán)重程度。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究為橫斷面研究。連續(xù)納入2021年5月至2021年11月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的CSVD患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2015年《中國腦小血管病診治共識》診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②MRI表現(xiàn)符合2013年國際血管改變神經(jīng)影像標(biāo)準(zhǔn)報告小組STRIVE[9]公布CSVD研究的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，一種影像學(xué)特征或幾種并存；③TCD檢測可探及雙側(cè)MCA清晰的腦血流信號，頻譜包絡(luò)線完整；④自愿參加檢查，無精神疾病，依從性好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙側(cè)或單側(cè)無顳窗，頻譜包絡(luò)線信號差，TCD連續(xù)監(jiān)測顯示存在血栓栓子；②由心臟和大血管栓塞引起的腦血管病，以及有以下相關(guān)病史，如房顫，心肌梗死小于6周，心瓣膜病，心內(nèi)膜炎，心肌病，二尖瓣狹窄，室壁瘤；③有嚴(yán)重腦大血管疾病(同側(cè)近端顱內(nèi)或顱外動脈有＞50%的狹窄）及靜脈類病變患者；④感染，中度以下貧血或惡性疾病，急慢性嚴(yán)重心、肺、肝、腎等全身性疾??；⑤伴急、慢性傳染病及惡性腫瘤患者。

本研究得到廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院臨床研究與應(yīng)用倫理委員會批準(zhǔn)。受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集所有研究對象的年齡、性別、個人史、既往史和血管危險因素以及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)等資料。個人史包括身高、體質(zhì)量。既往史和危險因素包括高血壓史、糖尿病史、腦血管病史、有無頸動脈斑塊形成和吸煙史。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)資料包括甘油三酯、低密度脂蛋白和紅細(xì)胞壓積。

1.2.2 影像學(xué)檢查 所有研究對象行磁共振（Achieva 1.5T MRI，飛利浦）檢查，將MRI設(shè)定層厚6 mm，間距1 mm，獲取軸位橫斷面快速梯度回波T1WI、快速自旋回波T2WI、反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列T2FLAIR、彌散加權(quán)成像（DWI）。視野分別為210 mm、210 mm、250 mm、240 mm；矩陣分別為256×256、256×256、192×256、288×288。

1.2.3 CSVD影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照已發(fā)表的系列標(biāo)準(zhǔn)[9]形成下列影像學(xué)評估標(biāo)準(zhǔn)。①血管源性腔隙：T2FLAIR序列上表現(xiàn)為直徑3～15 mm圓形或卵圓形的腔隙灶，周圍可圍繞一圈高信號。②血管周圍間隙：T2序列上表現(xiàn)為直徑＜3 mm的圓形或線形病變，信號強(qiáng)度與腦脊液影像相同。③腦白質(zhì)高信號：T2和T2FLAIR序列上呈高信號，可分為腦室周圍高信號和深部白質(zhì)高信號。利用Fazekas量表[10]進(jìn)行分級，腦室周圍高信號和深部白質(zhì)高信號的評分相加為最終評分，1～2分為輕度，3～4分為中度，5～6分為重度。

所有MRI圖像由一位影像科醫(yī)師及一位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師共同評估。兩位醫(yī)師在評估前已接受過培訓(xùn)，并且評估結(jié)果已通過一致性檢驗(yàn)。

1.2.4 CSVD總負(fù)荷評分和分組 本研究參考CSVD總負(fù)荷評分[6]對血管源性腔隙、血管周圍間隙和腦白質(zhì)高信號三個影像學(xué)特征進(jìn)行評分，具體評分方法如下：①血管源性腔隙≥1個，1分；②血管周圍間隙＞10個，1分；③中重度腦白質(zhì)高信號（根據(jù)Fazekas量表，腦室旁白質(zhì)高信號3分和∕或深部腦白質(zhì)高信號2～3分），1分。CSVD總負(fù)荷0分為輕度組，1分為中度組，2～3分為重度組。

1.2.5 腦血流動力學(xué)指標(biāo)的計(jì)算 由兩位熟練掌握檢測技術(shù)的醫(yī)師操作經(jīng)顱超聲多普勒儀（TCD，DelikaiMVU-6203，中國深圳），獲取雙側(cè)大腦MCA穩(wěn)定的最佳血流流速信號，使用無創(chuàng)手指血壓監(jiān)測儀（Finometer Model 1，荷蘭）測定動脈血壓，同步記錄15～30 min穩(wěn)定的動脈血壓和腦血流流速曲線。之后離線導(dǎo)出分析動脈血壓和腦血流流速趨勢圖，按照高慶春等[11]建立的方法和PANERAI等[12]的方法，計(jì)算腦血流動力學(xué)指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s描述，組間比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或方差分析，進(jìn)一步兩兩比較用LSD檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）M（QL，QU）描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率描述，組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。CSVD總負(fù)荷及子項(xiàng)目（影像學(xué)特征評分）與腦血流動力學(xué)指標(biāo)之間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。應(yīng)用多因素logistic回歸進(jìn)一步分析CSVD嚴(yán)重程度與腦血流動力學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料本研究共納入92例患者，其中CSVD輕度組54例、中度組26例、重度組12例。三組間年齡、性別、高血壓史、糖尿病史和腦血管病史比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其余均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

表1 一般臨床資料

2.2 腦血流動力學(xué)指標(biāo)三組間CCP、收縮壓和平均動脈壓差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)LSD檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中、重度兩組的CCP高于輕度組（P=0.039，P＜0.001），重度組的收縮壓、平均動脈壓高于輕度組（P=0.021，P=0.043）。見表2。

表2 腦血流動力學(xué)指標(biāo)

2.3 CSVD總負(fù)荷與腦血流動力學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系CSVD總負(fù)荷與CCP（r=0.365，P＜0.001）、收縮壓（r=0.259，P=0.013）、平均動脈壓（r=0.258，P=0.013）呈正相關(guān)。納入腦血流動力學(xué)指標(biāo)（CCP、收縮壓、平均動脈壓）構(gòu)建多因素logistic回歸方程，結(jié)果顯示CSVD總負(fù)荷與CCP顯著相關(guān)（OR=1.070，P=0.006）。見表3。收縮壓、平均動脈壓與CSVD總負(fù)荷無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

表3 進(jìn)入Logistic回歸方程中的自變量及有關(guān)參數(shù)的估計(jì)值

在CSVD神經(jīng)影像學(xué)特征（血管源性腔隙、血管周圍間隙、腦白質(zhì)高信號）中，腦白質(zhì)高信號與 CCP（r=0.233，P=0.025）、收縮壓（r=0.348，P=0.001）、平均動脈壓（r=0.309，P=0.003）呈正相關(guān)。血管源性腔隙、血管周圍間隙與CCP、收縮壓、平均動脈壓無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P＞0.05）。

3 討論

本研究參考了CSVD總負(fù)荷評分法對收集的患者進(jìn)行總體評估后，對CSVD總負(fù)荷與CCP為中心的腦血流動力學(xué)指標(biāo)之間進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)①CSVD組間對比，重度組CCP、收縮壓、平均動脈壓高于輕度組；②CSVD總負(fù)荷與CCP、收縮壓、平均動脈壓呈正相關(guān)，logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)CSVD總負(fù)荷與CCP顯著相關(guān)。

腦血管阻力是CA的重要決定因素，并且很容易適應(yīng)腦灌注壓的變化。血壓變化時，血管平滑肌通過肌源性反應(yīng)主動擴(kuò)張或收縮，腦血管阻力隨之降低或升高。腦大動脈和小動脈通過肌源性反應(yīng)改變腦血管阻力可以有效避免下游的腦微循環(huán)（毛細(xì)血管網(wǎng)）受到血壓快速變化的不利影響。在CA正常并且血壓在CA范圍內(nèi)的情況下，無論血壓上升或下降，腦血管阻力都會發(fā)生相應(yīng)變化以保證腦微血管免受損傷。CCP的概念由BURTON[13]首次提出，BURTON的理論模型認(rèn)為CCP是顱內(nèi)壓與血管壁張力的總和，血管平滑肌的收縮程度是CCP的決定因素。在CA范圍內(nèi)血管平滑肌的收縮或舒張使CCP升高或降低，改變動脈部分的有效灌注壓，從而維持相對恒定的腦血流[14]。動物及臨床實(shí)驗(yàn)表明CCP是真正的腦循環(huán)有效下游壓，在CA范圍內(nèi)，腦血流量取決于平均動脈壓與CCP之間的差值[15-16]。

有研究表明CSVD患者的CA受損，并且受損程度與CSVD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[2]。目前對CSVD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究已經(jīng)確定小血管病變會導(dǎo)致血管內(nèi)皮障礙、血腦屏障受損、平滑肌細(xì)胞增殖和粥樣硬化等病理改變[17-18]，在合并有衰老和高血壓危險因素的情況下，這些病變會導(dǎo)致血管阻力增加、血管舒縮功能下降、CA受損和腦灌注不足。本研究結(jié)果表明隨著CSVD嚴(yán)重程度的增加，CCP、收縮壓、平均動脈壓也隨之升高，舒張壓無明顯變化，并且CCP的升高會增加CSVD病變進(jìn)展的風(fēng)險。隨著小血管病變進(jìn)展，平均動脈壓、腦循環(huán)有效下游壓也隨之升高，這可能意味著在面對變化的動脈血壓時大腦無法維持正常的腦灌注壓，腦血流無法維持恒定會導(dǎo)致腦組織灌注不足；收縮壓和脈壓差升高，這可能意味著在CSVD患者CA受損的情況下，腦血管阻力對高收縮壓、高脈壓差適應(yīng)不佳，造成腦微循環(huán)損傷繼而導(dǎo)致小血管病變的發(fā)生發(fā)展，繼而進(jìn)一步加劇惡化腦組織病變，最終造成不可逆的臨床結(jié)局[14]。

關(guān)于腦白質(zhì)病變的病理學(xué)研究表明，缺血和血腦屏障破壞被認(rèn)為是腦白質(zhì)病變發(fā)生的機(jī)制，其中腦室旁和深部腦白質(zhì)高信號的病理特點(diǎn)是動脈血管壁增厚，血管密度降低，血管迂曲度增加，這也同樣表明腦白質(zhì)病變患者的腦血管阻力升高和CA異常[19-20]。臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變與CA受損有關(guān)，并且腦白質(zhì)低灌注隨著CSVD嚴(yán)重程度增加而下降。本研究發(fā)現(xiàn)隨著腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度增加，CCP水平也隨之增加，收縮期血壓與平均動脈壓升高而舒張期血壓沒有升高，這可能說明了在血壓以及脈壓差升高的情況下，由于腦白質(zhì)病變的患者CA受損，腦白質(zhì)部位的遠(yuǎn)端小血管受損并發(fā)生病變，在血壓不穩(wěn)定的情況下會進(jìn)一步加重疾病嚴(yán)重程度。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)年齡、男性占比以及糖尿病、腦血管病的患病率與CSVD嚴(yán)重程度增加呈正相關(guān)。許多臨床研究表明男性、高血壓和糖尿病對CSVD總負(fù)荷評分有顯著影響，是CSVD的危險因素[21-22]。來自流行病學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)研究的研究結(jié)果表明年齡越大，CSVD的發(fā)病率越高，腦微血管功能障礙和微循環(huán)損傷也與年齡相關(guān)[4,23]。并且有多個研究表明血管源性腔隙、腦白質(zhì)高信號和腦微出血會增加缺血性及出血性卒中的風(fēng)險[24-26]。對于有高血壓、糖尿病和腦血管病史的老年男性患者，CCP及動脈血壓的升高可能意味著腦小血管功能障礙以及更廣泛的腦組織病變。

本研究的不足之處有：①CSVD評分未納入腦微出血這一特征，收集的樣本量較小且不同特征組合的樣本量分布不均，可能會導(dǎo)致CSVD特征組合效果與腦小血管病變嚴(yán)重程度之間關(guān)聯(lián)的證據(jù)薄弱。②本研究使用1.5T MRI而不是分辨率更高的3.0T MRI對受試者進(jìn)行影像學(xué)檢查，可能會使小血管病變的檢出率下降，這也是本研究的不足之處之一。③對于CCP估計(jì)值，目前無法直接測量真實(shí)的腦循環(huán)有效下游壓，大多數(shù)關(guān)于CCP的文獻(xiàn)都是基于線性假設(shè)得出的估計(jì)值，得出的是表觀CCP而非真實(shí)的CCP。就目前的測量和分析工具而言，CCP的主要作用是概念性的，是向更精確的腦血管床模型的過渡。本團(tuán)隊(duì)下一步工作會繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，繼續(xù)探索CCP與更多腦血流動力學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系，以提供更多的可用于臨床實(shí)踐的有用信息。

綜上所述，本研究通過分析CSVD各組間腦血流動力學(xué)指標(biāo)之間的差異，分析CSVD總負(fù)荷與以CCP為中心的腦血流動力學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CSVD患者的腦血流動力學(xué)改變?yōu)镃CP、收縮壓、平均動脈壓水平升高，以CCP為中心的腦血流動力學(xué)指標(biāo)可以反映CSVD患者CA受損，可以反映腦小血管病變的嚴(yán)重程度，并且CCP和動脈血壓水平的升高可能會進(jìn)一步增加CSVD病變進(jìn)展的風(fēng)險。