翟 培，韓晉輝，呂文平

（1.廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院，廣州 510520；2.江南大學(xué)，無(wú)錫 210122）

1979年Hirai等[1]從胡蜂（Vespula lewisii）毒液中分離出一種多肽類物質(zhì)Mastoparan（MP），因其具有誘導(dǎo)鼠肥大 細(xì)胞脫顆粒并釋放組胺的功能，所以也被稱為“組胺釋放因子”。隨著研究的深入，人們從其他胡蜂毒液中分離純化出與MP功能類似的陽(yáng)離子多肽，序列測(cè)定發(fā)現(xiàn)它們皆有14個(gè)左右氨基酸殘基，但氨基酸的組成和序列長(zhǎng)度略有不同，故將它們統(tǒng)稱為“MP家族”。從數(shù)據(jù)庫(kù)UniProtKB（https://www.uniprot.org/）可以檢索到32條相關(guān)多肽。

MP展示出多種生物活性，作用于不同類型細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)不同，如：MP作用于肥大細(xì)胞可以使其脫顆粒釋放組胺，作用于血小板可以使其分泌5-羥色胺，作用于嗜絡(luò)細(xì)胞使其分泌兒茶酚胺類物質(zhì)，作用于胰島β細(xì)胞使其分泌胰島素等[2]；MP可以活化G蛋白，引發(fā)一系列相關(guān)的生物效應(yīng)，如：激活磷脂酶A2、磷脂酶C、磷脂酶D、鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶[3-4]；此外，MP抗耐藥菌和抗腫瘤活性引起研究人員的廣泛關(guān)注。Das Neves等[5]發(fā)現(xiàn)Agelaia-MP（UniProt P69436）和Venom protein 13a（UniProt P84915）可以有效抑制多藥耐藥鮑氏不動(dòng)桿菌，并阻止其生物膜的形成；Raynor等[6]研究發(fā)現(xiàn)Mastoparan-L（UniProt P01514）、MP-X（UniProt P01515）和MP-J（UniProt P01517）均能抑制白血病HL60細(xì)胞的增殖和存活；WU等[7]實(shí)驗(yàn)表明，D型MP-M（UniProt P04205）可以有效抑制5種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，且比L型MP-M具有更高的抗癌活性；Yamada等[8]研究發(fā)現(xiàn)MP的類似物能增加線粒體的通透性，影響慢性髓性白血病細(xì)胞的生存能力；Annielle等[9]研究發(fā)現(xiàn)MP對(duì)人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞具有明顯的促壞死作用；在具有抗癌活性的MP中，Polybia-MP I（UniProt P0C1Q4）對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高度的選擇性。它可以選擇性地抑制人類白血病T淋巴細(xì)胞、前列腺癌和膀胱癌細(xì)胞的增殖，對(duì)正常（非癌）細(xì)胞幾乎沒(méi)有細(xì)胞毒性作用[10-11]。由此可以看出，MP在抗多重耐藥菌和抗腫瘤方面表現(xiàn)出良好的生物活性，其作用方式不同于傳統(tǒng)藥物，尤其是在抗腫瘤細(xì)胞方面，具有多靶點(diǎn)殺傷作用，作用效應(yīng)呈多樣性，是一種不可多得的天然活性多肽，具有重要的醫(yī)學(xué)價(jià)值和良好的應(yīng)用前景。

1 Mastoparan分子改造研究進(jìn)展

研究表明，MP的兩親α螺旋結(jié)構(gòu)和陽(yáng)離子性對(duì)其生物活性至關(guān)重要，其作用機(jī)制為通過(guò)靜電作用與細(xì)胞膜結(jié)合，N端位于脂質(zhì)雙層的外側(cè)，酰胺化的C端嵌入脂質(zhì)雙層內(nèi)部，利用“地毯模型”與膜相互作用，即：MP在膜表面聚集，從而導(dǎo)致細(xì)胞逐漸滲漏，其屏障特性短暫中斷，細(xì)胞內(nèi)容物發(fā)生滲漏，接下來(lái)，雙層膜以不均勻的方式恢復(fù)其連續(xù)性，最終肽被夾在兩個(gè)并列的膜之間，形成高肽脂比的腫塊。但MP作用于不同細(xì)胞，由于肽的濃度不同、膜的成分不同等因素，其作用機(jī)制有所差異，如：Hartman等利用電鏡觀察MP作用于大腸桿菌時(shí)，發(fā)現(xiàn)有膜泡及膜皺褶形成；Das Neves等[5]觀察MP作用于耐藥鮑曼芽胞桿菌時(shí)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜有孔洞形成。

MP具有優(yōu)良的抗菌和抗腫瘤特性，但由其引的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞毒性等問(wèn)題極大限制了MP的臨床應(yīng)用?；贛P構(gòu)效關(guān)系的分子改造，可以有效解決上述問(wèn)題，已成為MP研究的熱點(diǎn)。盡管有大量關(guān)于優(yōu)化MP理化參數(shù)提高其生物活性的報(bào)道，如：陽(yáng)離子性和疏水性提高有利于MP的抗菌廣譜性；降低疏水性可減少M(fèi)P溶血活性等，但多肽的各種結(jié)構(gòu)參數(shù)并非獨(dú)立發(fā)揮作用，一種因素的改變通常會(huì)導(dǎo)致其他因素的變化，因此MP的結(jié)構(gòu)改造并沒(méi)有通用的規(guī)則可以使用。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)MP結(jié)構(gòu)改造策略主要有兩種：（1）通過(guò)氨基酸替換、D型改造、序列環(huán)化、化學(xué)修飾等方法，提高M(jìn)P生物活性和酶穩(wěn)定性；（2）通過(guò)與其他功能多肽雜合或延伸其末端，提高M(jìn)P生物利用效率。

1.1 Mastoparan結(jié)構(gòu)特征 MP的抗菌和抗癌細(xì)胞活性與其結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān)。MP結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，一級(jí)結(jié)構(gòu)由14個(gè)左右的氨基酸組成，富含疏水氨基酸和堿性氨基酸，其中疏水氨基酸以亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸和丙氨酸為主，堿性氨基酸以賴氨酸為主，含量一般為2～4個(gè)；N端大多由異亮氨酸占據(jù)，C末端大部分被亮氨酸占據(jù)，且酰胺化；二級(jí)結(jié)構(gòu)在水溶液中呈自由卷曲狀態(tài)，與生物膜或?qū)Π偃湛榷舅孛舾行訥蛋白的α亞基作用時(shí)表現(xiàn)為兩親性的α-螺旋結(jié)構(gòu)[12-16]。MP主要利用靜電作用和兩親螺旋結(jié)構(gòu)，通過(guò)改變膜的滲透性或直接在膜上形成孔洞來(lái)發(fā)揮抗菌和抗腫瘤功能[17]。利用多重序列比對(duì)軟件MAFFT，將UniProtKB數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的32條MP序列進(jìn)行比對(duì)，其保守序列見(jiàn)圖1。

圖 1 MP保守序列Fig.1 MP conservative sequence

1.2 Mastoparan的氨基酸替換 John研究團(tuán)隊(duì)對(duì)MP的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究，他們將MP-L第5位和第8位的丙氨酸用賴氨酸替換，第10位的丙氨酸用α-氨基異丁酸（Aib）替換，目的在于增加親水面陽(yáng)離子密度的同時(shí)，用α-氨基異丁酸促進(jìn)螺旋結(jié)構(gòu)的形成，增加肽的酶穩(wěn)定性。改造后的設(shè)計(jì)肽被命名為：Mitoparan（MitP），該多肽具有廣譜的抗菌特性（S.aureus：MIC 6-8mg/L；E.coli：MIC 4mg/L；C.albicans：MIC 27 mg/L），且同樣具有促肥大細(xì)胞脫顆粒作用，最重要是MitP穿過(guò)細(xì)胞膜后在線粒體內(nèi)聚集，能夠促進(jìn)細(xì)胞釋放細(xì)胞色素C從而引起細(xì)胞凋亡[18-19]；隨后的研究表明，MitP可以在N端連接其他的結(jié)構(gòu)元件：RGD肽、Fas配體模擬物等，攜帶其一起穿過(guò)生物膜，并作用于線粒體[20-21]。John認(rèn)為MitP可以作為優(yōu)勢(shì)骨架（privileged scaffold）對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和改造，以改善生物活性，如：MitP利用絲氨酸替換末端亮氨酸后，由于在疏水面末端引入極性的羥基，使得[Ser14]MitP不僅對(duì)真核細(xì)胞沒(méi)有毒性，而且不會(huì)引起肥大細(xì)胞脫顆粒，但其抗菌活性較MitP有所下降（S.aureus，E.coli，C.albicans，MIC:＞32 mg/L），對(duì)新型隱球菌C.neoformans保持較高抗菌活性（MIC 5 mg/L）。實(shí)驗(yàn)表明[Ser14]MitP可在線粒體內(nèi)聚集，但不會(huì)激活電壓依賴性陰離子通道（VDAC），從而可避免細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

Irazzabal等[22]將MP-L第5和第8位丙氨酸分別用異亮氨酸和精氨酸替換，衍生肽命名為[I5,R8]MP、MP-L及[I5,R8]MP螺旋輪圖見(jiàn)圖2。該多肽具有良好的抑菌活性（S.aureus：MIC 25 μmol/L；E.coli：MIC 12.5 μmol/L；C.albicans：MIC 12.5 μmol/L），體外實(shí)驗(yàn)表明[I5,R8]MP對(duì)紅細(xì)胞及HEK-239沒(méi)有細(xì)胞毒性（IC50＞200 μmol/L）。該設(shè)計(jì)將第8位換為精氨酸后，MP凈電荷從+3增加到+4，且根據(jù)Pace-Scholtz's α螺旋傾向表[23]，精氨酸更傾向于形成α螺旋結(jié)構(gòu)；氨基酸替換后未改變多肽整體極面角度Φ和疏水力矩（hydrophobic moment; Ile和Arg疏水指數(shù)：4.5和-4.5）。

圖2 MP-L及[I5,R8]MP螺旋輪圖Fig.2 Helical wheel representation of MP-L and [I5,R8]MP

1.3 Mastoparan的D型及全反改造 某種多肽如果通過(guò)與特定受體或酶結(jié)合發(fā)揮其生物功能，那么D型多肽由于側(cè)鏈方向的改變將無(wú)法發(fā)揮其原有生物功能；當(dāng)D型多肽保持生物活性時(shí)，說(shuō)明多肽可能是與磷脂相發(fā)生作用，而沒(méi)有特定的受體。因此多肽D型及全反設(shè)計(jì)是研究結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的常用手段，也是增加多肽酶穩(wěn)定性的有效方法[24]。Sarah等[25]將MP-L和MitP進(jìn)行了D型改造及逆向改造，序列見(jiàn)表1。實(shí)驗(yàn)表明MP-L及MitP的D型異構(gòu)體保持了其對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性、肥大細(xì)胞脫顆?；钚约澳せ钚?，但逆向構(gòu)型和全反構(gòu)型卻幾乎沒(méi)有活性，說(shuō)明MP-L及MitP的生物功能與結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，但并非通過(guò)特定受體或酶發(fā)揮作用。

表1 MP、MitP 及其異構(gòu)體氨基酸序列及分子量Table 1 Amino acid sequence and molecular weight of MP, MitP and their isomers

該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)D型MP-L有潛力成為抗酶解穿膜肽（CCP）。D型MP-L在5 μmol/L濃度下，與穿膜肽Penetratin和TAT相比，D型MP-L可以更快、更有效的進(jìn)入U(xiǎn)373MG細(xì)胞，主要聚集在中性的溶酶體中。

1.4 Mastoparan的環(huán)化改造 Chen等[26]對(duì)Mastoparan C（LNLKALLAVAKKIL-NH2）進(jìn)行了改造研究，在MP-C末端添加二硫鍵環(huán)化，設(shè)計(jì)出環(huán)形MP類似物cMP-C（CLNLKALLAVAKKILC-NH2）。經(jīng)過(guò)環(huán)化之后的MP-C在血清中的穩(wěn)定性增加，但其抗菌活性較母肽明顯下降，且溶血活性也有較大的增加；值得注意的是該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示α螺旋含量最高的cMP-C最快觀察到滲漏現(xiàn)象，但其抑菌活性卻不及其他兩個(gè)MP類似物，其原因可能是MP-C經(jīng)環(huán)化后，疏水氨基酸更加集中，導(dǎo)致溶血性增加，但末端增加2個(gè)半胱氨酸之后，反而因?yàn)樵黾影被崾沟藐?yáng)離子變的分散，不利于抑菌活性。cMP-C對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的毒性和膜滲透能力顯著大于母肽MP-C。由此可見(jiàn)，α螺旋結(jié)構(gòu)對(duì)膜滲透有直接影響，但并不是多肽生物活性的唯一決定因素。

1.5 Mastoparan的雜合改造 宋竟婧等[27]以MitP為分子骨架結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)出MitP的陰離子伙伴肽MitPE（INLEHLAHL(Aib)EEIL），并將MitP與MitPE通過(guò)二硫鍵連接起來(lái)，設(shè)計(jì)出具有非常優(yōu)異的抗腫瘤特性的AMitP，其分子結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。在正常酸堿度下，MitP肽段與MitPE肽段之間由于靜電作用及分子間作用的影響，使得AMitP失去了生物活性；在酸性條件下，MitP與MitPE肽段之間的靜電作用減小，AMitP恢復(fù)活性構(gòu)象。酸度依賴特性使該設(shè)計(jì)肽具有細(xì)胞選擇性：對(duì)于正常細(xì)胞，其胞外環(huán)境為中性，因此AMitP對(duì)正常細(xì)胞幾乎沒(méi)有傷害；對(duì)于腫瘤細(xì)胞，因其胞外環(huán)境為酸性，AMitP可以選擇性的通過(guò)靜電作用與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，并通過(guò)兩親結(jié)構(gòu)與腫瘤細(xì)胞膜作用，從而殺死腫瘤細(xì)胞。

圖3 酸活化抗菌肽AMitP分子結(jié)構(gòu)Fig.3 Molecular structure of acid-activated antimicrobial peptide AMitP

Chen等[26]在MP-C的N末端添加細(xì)胞穿透肽TAT（RKKRRQRRR），設(shè)計(jì)出MP類似物tMP-C（RKKRRQRRRLNLKALLAVAKKIL-NH2）。tMP-C與母肽相似，保持了較高的抑菌活性，且具有更強(qiáng)的抗腫瘤細(xì)胞活性（對(duì)5種測(cè)試腫瘤細(xì)胞的IC50小于4 μmol/L），但tMP-C對(duì)正常細(xì)胞HMEC-1的IC50＜10 μmol/L。tMP-C抗腫瘤活性是母肽的5倍，但其膜滲透作用大大降低，推測(cè)tMP-C抗腫瘤活性可能與線粒體膜的作用有關(guān)。

Transportan（TP）由一個(gè)賴氨酸殘基將甘丙肽（galanin）N端的12位氨基酸與MP相連構(gòu)成。TP能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)生物大分子物質(zhì)如綠色熒光蛋白，它具有富集于細(xì)胞膜附近、高效攜帶大分子進(jìn)入細(xì)胞的能力[28]。TP包含了甘丙肽N端的活性片段，可被甘丙肽受體識(shí)別。此外，研究顯示，TP對(duì)人黑色素瘤細(xì)胞膜上的基底GTP酶有抑制作用，雖然產(chǎn)生這種抑制作用所需的TP濃度通常高于轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)所需的濃度，但這個(gè)特性仍是載體肽的重要瑕疵。為了減小TP與甘丙肽受體的親和力以及它與G蛋白的相互作用。Soomets等[29]合成了TP的9條類似物，研究發(fā)現(xiàn)，類似物TP10即使在高濃度下也不會(huì)影響基底GTP酶活性，也不會(huì)被甘丙肽受體識(shí)別，這些特性使得TP10有望成為新的、副作用顯著減小的載體肽。TP10含有21個(gè)氨基酸殘基，由1個(gè)賴氨酸將長(zhǎng)度為6個(gè)氨基酸的甘丙肽片段和14個(gè)氨基酸的MP連接而成。與母肽TP相比，TP10的穿膜能力更強(qiáng)，并且不會(huì)抑制RIN-m5F細(xì)胞膜基底GTP酶活性，毒性更低。近年來(lái)有研究報(bào)道，TP10具有較好的細(xì)胞選擇性，能優(yōu)先進(jìn)入微生物細(xì)胞膜并殺死細(xì)菌（S.aureus：MIC 7.33 μmol/L，E.coli：MIC 7.33 μmol/L,C.albicans：MIC 7.33 μmol/L）及耐藥菌（A.baumannii：MIC 3.67 μmol/L），卻幾乎不會(huì)損傷哺乳動(dòng)物細(xì)胞[30]。這些研究顯示MP雜合肽TP10具有發(fā)展為抗微生物尤其是抗多重耐藥細(xì)菌的新型抗菌物質(zhì)的潛力。Rusiecka等[31]發(fā)現(xiàn)TP10對(duì)人類宮頸癌細(xì)胞和人類骨肉瘤Os143b細(xì)胞株具有體外抗癌活性。

2 Mastoparan的定量構(gòu)效關(guān)系研究

多肽的分子結(jié)構(gòu)與生物活性密切相關(guān)，因此，結(jié)構(gòu)參數(shù)是生物活性改良研究中的重要參考指標(biāo)。定量構(gòu)效關(guān)系QSAR（quantitative structure activity relationship）是應(yīng)用數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)定量研究分子結(jié)構(gòu)與特定的生物活性之間的關(guān)系。它是多肽設(shè)計(jì)的一種有力工具，也是在缺乏準(zhǔn)確作用機(jī)制情況下，有效避免盲目改造的合理方法。良好的QSAR模型生成取決于訓(xùn)練集和測(cè)試集在結(jié)構(gòu)多樣性和屬性值分布方面的質(zhì)量。由于MP具有卓越的藥理作用、相對(duì)簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)，已經(jīng)成為QSAR研究的一種模型肽。

基于?e?ovsky等[32]測(cè)得的40條MP及其衍生物對(duì)枯草芽孢桿菌Bacillus subtillis的最小抑菌濃度（minimal inhibitory concentration, MIC）數(shù)據(jù)，早在2011年Avram等采用多元線性回歸分析（multiple linear regression analysis, MLRA）對(duì)MP進(jìn)行了二維定量構(gòu)效關(guān)系（2D-QSAR）研究，并建立了MP結(jié)構(gòu)特征（理化參數(shù)）與抑制枯草芽孢桿菌MIC值的相關(guān)模型[33]，其中預(yù)測(cè)效果較好的5條回歸方程見(jiàn)表2，該模型對(duì)MP衍生物的預(yù)測(cè)相關(guān)系數(shù)為0.81～0.83。

表2 MP二維定量構(gòu)效關(guān)系模型Table 2 Two dimensional QSAR model of MP

隨著3D-QSAR技術(shù)在生物學(xué)上的成功應(yīng)用，2012年Avram等[34]在前期研究基礎(chǔ)上，利用比較分子力場(chǎng)分析法（comparative molecular field analysis, CoMFA）和比較分子相似性指數(shù)分析法（comparative molecular similarity in-dices analysis,CoMSIA）重新對(duì)MP構(gòu)建模型，用以評(píng)估氫鍵供體/受體、疏水性、空間性和靜電性在MP對(duì)枯草桿菌抗菌活性中的貢獻(xiàn)值，由于該方法對(duì)分子的排列很敏感，作者考慮了兩種疊加方式：Cα原子的疊加（QSAR模型1）和骨架原子的疊加（QSAR模型2），從而將肽疊加在最有效的結(jié)構(gòu)上。該研究獲得良好的統(tǒng)計(jì)參數(shù)，從結(jié)果來(lái)看，用較少原子結(jié)構(gòu)對(duì)準(zhǔn)的方法（模型1），預(yù)測(cè)結(jié)果更加有效，非常接近實(shí)驗(yàn)值（pMIC值偏差在0.7以內(nèi)）。

2015年，Mariya等[35]把氨基酸作為多肽的基本單位，即：端點(diǎn)=功能，采用蒙特卡洛方法計(jì)算MP的QSAR模型，利用3種模型預(yù)測(cè)33種MP衍生物對(duì)枯草芽孢桿菌的抑菌活性，預(yù)測(cè)結(jié)果優(yōu)于2D-QSAR模型。

QSAR模型的預(yù)測(cè)精度取決于樣本的數(shù)量、訓(xùn)練集和測(cè)試集的恰當(dāng)選擇以及選擇最相關(guān)的分子描述符和合適的統(tǒng)計(jì)方法等，其中選擇最合適的分子描述符是獲得準(zhǔn)確QSAR模型的先決條件，但有效分子描述符的選擇依賴于問(wèn)題，并沒(méi)有通用規(guī)則。本文提到的三種建模方式各有優(yōu)缺點(diǎn)，多肽的各種結(jié)構(gòu)參數(shù)并非獨(dú)立發(fā)揮作用，而是密切相關(guān)的，一種因素的改變通常會(huì)導(dǎo)致其他因素的變化。因此，在多肽設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)以構(gòu)效關(guān)系為基礎(chǔ)，綜合權(quán)衡各項(xiàng)結(jié)構(gòu)參數(shù)，以期獲得生物活性最優(yōu)良的多肽。

3 總結(jié)與展望

胡蜂毒素的C端非常保守，通常由疏水的亮氨酸占據(jù)，研究人員將MP衍生物C端的亮氨酸用絲氨酸替換后，將不會(huì)引起肥大細(xì)胞脫顆粒；本實(shí)驗(yàn)室將胡蜂毒素與天蠶素A進(jìn)行雜合設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)雜合肽的抗細(xì)菌活性比MP-L提高4～8倍，且溶血活性大大降低。由以上可知，對(duì)胡蜂毒素保守序列的合理修改或重新設(shè)計(jì)將極大改善其活性，有助于胡蜂毒素在微生物防治和藥物開(kāi)發(fā)的利用。隨著胡蜂毒素相關(guān)研究的深入，人們對(duì)其結(jié)構(gòu)特征、生理作用及生物活性有了新的認(rèn)識(shí)，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行的分子改造目標(biāo)也更加明確。一方面，通過(guò)分子改造探索其在抗腫瘤和抗耐藥菌方面的潛力；另一方面，胡蜂毒素具有惰性穿膜肽的特質(zhì)，通過(guò)分子改造，可以豐富穿膜肽的種類，并作為一類先導(dǎo)化合物用于開(kāi)發(fā)安全有效的多肽藥物。在過(guò)去的十多年里，天然的、改良的或雜合的MP已經(jīng)被用作許多神經(jīng)疾病的潛在藥物進(jìn)行研究[36]。目前MP分子改造的方法和理念已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)變，更趨向于通過(guò)結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究，利用計(jì)算機(jī)輔助的理性或半理性設(shè)計(jì)，這將大大提高分子改造的效率。

蜂毒用于治療疾病已有幾百年的歷史，可有效地治療多種疾病。我國(guó)擁有非常豐富的蜂毒資源，但對(duì)于蜂毒多肽的藥理以及臨床應(yīng)用的研究、開(kāi)發(fā)和利用卻還不夠深入。以胡蜂毒素Mastoparan為代表的蜂毒多肽具有廣泛的藥理作用以及臨床應(yīng)用價(jià)值，應(yīng)當(dāng)加速開(kāi)展蜂毒多肽在臨床醫(yī)學(xué)、生物工程以及其他領(lǐng)域的各項(xiàng)研究。