于鵬程 徐志遠(yuǎn) 王以 胡燦 程向東

據(jù)最新數(shù)據(jù)表明，到2020年胃癌發(fā)病率在全球范圍內(nèi)居第5 位，死亡率居第4 位。死亡率呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)，但胃癌仍舊嚴(yán)重威脅著人類的生命健康[1]。

手術(shù)、化療、放療、靶向治療和免疫治療是目前治療胃癌的五大方式。手術(shù)治療作為胃癌根治的重要手段，選擇合理的手術(shù)范圍及手術(shù)根治的徹底性會(huì)直接影響到進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后。胃No.16 組淋巴結(jié)，又稱腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（para-aortic lymph node，PALN）或腹膜后淋巴結(jié)，是胃的淋巴引流進(jìn)入全身循環(huán)的最末站。腹主動(dòng)脈旁淋巴節(jié)轉(zhuǎn)移在過去被定義為局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，后被認(rèn)為是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]，也有研究認(rèn)為不應(yīng)將其視為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因?yàn)榕c其它轉(zhuǎn)移性腫瘤相比擁有更好的生存結(jié)局[3]。關(guān)于胃癌伴PALN 的患者是否需要進(jìn)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃（para-aortic lymph node dissection，PAND）一直存在爭(zhēng)議。本文就胃癌伴PAND 的研究進(jìn)行綜述，以期為臨床No.16胃癌淋巴清掃提供一定的指導(dǎo)意見。

1 PALN 的解剖結(jié)構(gòu)及引流途徑

腹主動(dòng)脈的前方為胰腺、十二指腸水平部及腸系膜根等，后方為第1～4 腰椎及椎間盤，左側(cè)為左交感干腰部，右側(cè)為下腔靜脈；下腔靜脈左側(cè)為腹主動(dòng)脈，其后方毗鄰腹主動(dòng)脈的壁支、右腰交感干、第1～4 腰椎。根據(jù)第3 版日本胃癌分類法的劃分，將No.16 淋巴結(jié)分為a1、a2、b1、b2 四個(gè)區(qū)。以腹主動(dòng)脈干、左腎靜脈、腸系膜下動(dòng)脈為分界劃分。16a1 區(qū)為主動(dòng)脈裂孔區(qū)；腹主動(dòng)脈干上緣與左腎靜脈下緣之間為16a2 區(qū)；左腎靜脈下緣與腸系膜下動(dòng)脈上緣之間為16b1 區(qū)；腸系膜下動(dòng)脈上緣與髂總動(dòng)脈分叉之間為16b2 區(qū)[2]。其中16a2 和16bl 區(qū)淋巴結(jié)是胃癌患者PALN 轉(zhuǎn)移的主要區(qū)域（圖1）。

胃癌No.16 組淋巴結(jié)的引流未完全明確，主要存在3 種引流途徑，3 種途徑均流至No.16 組淋巴結(jié)，隨后匯入胸導(dǎo)管。第1 種為沿腹主動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)途徑，即從No.3→No.1→No.7→No.9→No.16 或No.4→No.6→No.8→No.9→No.16。第2 種為沿腸系膜上動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)途徑，即從No.4→No.6→No.15→No.16。第3 種為胰腺后途徑，即從No.4→No.6→No.15→No.16[4]。

2 PALN 轉(zhuǎn)移的診斷方法及其危險(xiǎn)因素

胃癌患者是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”是病理診斷。如B 超或CT 引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺在理論上是可行的，但由于穿刺活檢是一種侵入性診斷方法，因此大多數(shù)機(jī)構(gòu)通常不采用。影像學(xué)是評(píng)估PALN轉(zhuǎn)移的主要方法，目前臨床上常用CT、磁共振、PETCT 等影像學(xué)技術(shù)對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。影像學(xué)檢查中臨床上陽(yáng)性淋巴結(jié)的標(biāo)準(zhǔn)主要基于淋巴結(jié)的短軸測(cè)量，直徑≥8mm 作為診斷臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的主要標(biāo)準(zhǔn)，并且顯示出高達(dá)85%和95%的敏感性和特異性[5-6]。但部分正常大小淋巴結(jié)存在微轉(zhuǎn)移的可能性。有研究認(rèn)為進(jìn)展期胃癌PALN 的轉(zhuǎn)移率達(dá)到18%～40%[7-8]。不同部位胃癌的的PALN 轉(zhuǎn)移率因胚胎學(xué)原理的不同而存在差異。在胃的上部癌中，癌細(xì)胞常轉(zhuǎn)移至No.7、No.9 組淋巴結(jié)，隨后轉(zhuǎn)移至No.16 組淋巴結(jié)。晚期胃上部癌的PALN 轉(zhuǎn)移率為16%～38%。與胃上部癌相比，胃中部癌轉(zhuǎn)移至No.16 組淋巴結(jié)的概率相對(duì)較低，為17%～23%，且僅在T3、T4 期胃癌中發(fā)生[9]。

為了能更好地預(yù)測(cè)進(jìn)展期胃癌PALN 的轉(zhuǎn)移情況，許多研究者試圖找出影響PALN 轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，從而總結(jié)出其轉(zhuǎn)移規(guī)律。通過薈萃分析11 項(xiàng)臨床病理特征，認(rèn)為位于胃上部的腫瘤、腫瘤大小＞5 cm，腫瘤浸潤(rùn)深度＞T2、處于N2 和N3 期、組織學(xué)分類為低分化型、Borrman3/4 型為腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[10]。有研究分析174 例接受D2+PAND 患者的臨床病理因素與主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)浸潤(rùn)之間的關(guān)系，認(rèn)為N2/N3（45.2%）患者較N1/N2（6.2%）患者有更高的轉(zhuǎn)移率[7]。Hu 等[11]認(rèn)為腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與No.8a、No.9 組淋巴結(jié)有關(guān)。也有研究表明，胃癌No.9 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致PALN 轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7,12]。在No.9 組淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者中，發(fā)生PALN轉(zhuǎn)移的患者約為61.3%，而在No.9 組淋巴結(jié)陰性的患者中，發(fā)生PALN 轉(zhuǎn)移的患者僅占15.9%[13]。

3 PAND 的歷史及其意義

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌常見的轉(zhuǎn)移方式，因此對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，合理的淋巴結(jié)清掃范圍對(duì)患者術(shù)后的預(yù)后及生存非常重要。荷蘭胃癌小組在1989年8月至1993年7月對(duì)711 例局部進(jìn)展期胃癌進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，目的是比較D1 與D2 淋巴節(jié)清掃術(shù)的效果。隨著15年隨訪結(jié)果的發(fā)表，證實(shí)D2 淋巴節(jié)清掃術(shù)可使進(jìn)展期胃癌患者獲益。盡管D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)組的手術(shù)死亡率（10%）高于D1 淋巴結(jié)清掃術(shù)（4%），但D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)后胃癌相關(guān)死亡率（37%）較D1 淋巴結(jié)清掃術(shù)（48%）有明顯下降，且局部復(fù)發(fā)率也有所降低[14]。D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)已逐漸成為全世界范圍內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展期胃癌淋巴結(jié)清掃方案。

目前，PALN 轉(zhuǎn)移在TNM 分期中被歸為M1 期，視為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不包括在標(biāo)準(zhǔn)的D2 淋巴結(jié)清掃范圍內(nèi)[2]。而另一方面有研究者建議考慮將胃癌轉(zhuǎn)移至PALN 視為可切除的病例而不是轉(zhuǎn)移性腫瘤，因?yàn)榕c其他轉(zhuǎn)移性腫瘤相比，在此類患者中觀察到的長(zhǎng)期結(jié)局要好得多[3]。但D2+PAND 是否能夠延長(zhǎng)患者生存期仍不明確。日本臨床腫瘤學(xué)小組開展了一個(gè)多中心臨床隨機(jī)試驗(yàn)（JCOG9501）研究。在這項(xiàng)研究中，共分配523 例患者來比較單純D2 淋巴結(jié)清掃術(shù)與D2+PAND 對(duì)進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的影響。結(jié)果顯示兩組的手術(shù)相關(guān)死亡率無顯著差異，5年生存率分別為70.3% 和69.2% （HR=1.03 ，95%CI ：0.77 ～1.37；P=0.85），5年無復(fù)發(fā)生存率分別為61.7% 和62.6%（HR=1.08，95%CI：0.83～1.42；P=0.56）。但D2+PAND組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于D2 組（分別為28.1%和20.9%）[15]。因此，采用D2 淋巴結(jié)清掃仍被認(rèn)為是局部進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)淋巴結(jié)清掃術(shù)，無必要進(jìn)行擴(kuò)大切除。然而該研究存在一定的缺陷：入組患者術(shù)前均診斷為無PALN 轉(zhuǎn)移，術(shù)后病理結(jié)果顯示僅有8.5% 的患者No.16 淋巴結(jié)為病理陽(yáng)性，且N0 和N1 期患者占比較高為24.6%。結(jié)果可能會(huì)弱化D2+PAND 的效果。因此，JCOG9501 臨床試驗(yàn)僅否定了預(yù)防性PAND 的臨床意義，治療性的PAND是否有價(jià)值還有待進(jìn)一步探究。

Kunisaki 等[16]回顧性比較D2（430 例）和D2+PAND（150 例）手術(shù)結(jié)果。認(rèn)為D2 和D2+PAND患者之間的生存時(shí)間無顯著差異。Yonemura 等[17]進(jìn)行的多中心臨床研究以評(píng)估D2+PAND 是否可以使患者獲益，D2（135 例）手術(shù)后5年生存率為52.6%，D4（134 例）手術(shù)后5年生存率為55.0%，D2 和D4 組之間的生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.801），且D4 組的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更高。因此不建議對(duì)可治愈的晚期胃癌患者進(jìn)行預(yù)防性D4 手術(shù)。有研究評(píng)估D2+PALD 對(duì)胃癌的生存益處，D2+PALD 組的3年和5年總生存率分別為73.2%和65.8%，D2 組分別為73.2%和66.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。因此，對(duì)進(jìn)展期胃癌不建議使用常規(guī)的D2+PAND。

另有一些回顧性研究得出了相反的結(jié)論。Tokunaga 等[18]的回顧性研究分析178 例病理明確PALN轉(zhuǎn)移胃癌患者行D2+PAND 手術(shù)后的資料，報(bào)告了病理陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)≤15 枚且大體分型為4 型以外的患者的5年生存率高達(dá)28.6%。該研究認(rèn)為在特定患者中由受過專業(yè)訓(xùn)練的外科醫(yī)生進(jìn)行治療性D2+手術(shù)具有一定價(jià)值。Zhang 等[19]的研究將165 例明確有1～3 枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者分為PAND 組（72 例）和非PAND 組（93 例），結(jié)果顯示5年生存率PAND組相比非PAND 組有較大提高（43.7%vs.31.8%，P=0.04）。Ozmen 等[20]的研究顯示對(duì)于進(jìn)展期（ⅢA～ⅢB）胃癌患者，D2+PAND 的生存率優(yōu)于D2 手術(shù)，且不會(huì)增加術(shù)后發(fā)病率和死亡率。《日本胃癌治療指南》第4 版（2014）指出：在無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，對(duì)于PALN 轉(zhuǎn)移局限于No.16a2、No.16b1 的患者，行治療性D2+PAND 可使患者生存獲益[21]。因此胃癌伴PALN 轉(zhuǎn)移患者是否行D2+PAND 仍存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步的研究來確定其能否使患者生存獲益。各項(xiàng)針對(duì)腹主動(dòng)脈旁淋巴清掃療效的臨床試驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 腹主動(dòng)脈旁淋巴清掃臨床試驗(yàn)結(jié)果

4 多模式治療時(shí)代下術(shù)前新輔助化療聯(lián)合PAND 的價(jià)值

近年來有研究證實(shí)，對(duì)局限性PALN 轉(zhuǎn)移胃癌患者術(shù)前行新輔助化療，再行D2+PAND 可獲得較好預(yù)后。目前對(duì)于PALN 清掃普遍認(rèn)為，預(yù)防性清掃并不能改善患者生存；對(duì)于不存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等非治愈性因素的PALN 可疑轉(zhuǎn)移的胃癌患者，應(yīng)行新輔助化療，化療有效患者可行D2+PAND 以期獲得R0 切除并改善生存。日本第5 版胃癌指南也做出調(diào)整，提出對(duì)單純No.16a2/b1 組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者，推薦術(shù)前新輔助化療聯(lián)合PAND 手術(shù)綜合治療方案[24]。

為評(píng)估胃癌廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（extensive lymph node metastasis，ELM）患者術(shù)前化療后D2+PAND 的治療效果，日本臨床腫瘤學(xué)組(Japanese Clinical Oncology Group,JCOG ) 自2000年以來進(jìn)行了3 次Ⅱ期臨床試驗(yàn)（JCOG0001、JCOG0405 和JCOG1002）。以評(píng)估術(shù)前化學(xué)療法聯(lián)合D2+PAND 對(duì)ELM 胃癌的療效和安全性。JCOG0001 試驗(yàn)中，在2000年8月至2003年5月間共招募了55 例病理確診為腺癌，伴有廣泛區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和PALN 轉(zhuǎn)移，無遠(yuǎn)傳轉(zhuǎn)移的胃癌患者。所有患者均接受了伊立替康聯(lián)合順鉑的術(shù)前化療，2 至3 個(gè)周期后經(jīng)評(píng)估進(jìn)行D2+PAND 的胃切除術(shù)。3年生存率可達(dá)27%。該試驗(yàn)因3 例與治療相關(guān)的死亡于2003年終止，死亡率＞5%[25]。隨后，在2005年2月至2007年6月，有53 例符合要求的胃癌患者進(jìn)入JCOG0405 試驗(yàn)中，該試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)與JCOG0001 相似。在4 周為1 個(gè)周期療程的前3 周中，每日兩次口服S-1。順鉑（60 mg/m2）在每個(gè)周期的第8 天靜脈內(nèi)輸注。同樣在2～3 個(gè)療程經(jīng)評(píng)估后進(jìn)行D2+PAND 的胃切除術(shù)，R0 切除率為82%。其結(jié)果顯示RR 為64.7%，3年生存率為58.8%，且嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率低，未出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡事件[26]?；谶@些Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果，JCOG 認(rèn)為術(shù)前S-1 加順鉑化療是晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。JCOG1002 研究是一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)Ⅱ期試驗(yàn)。目的是評(píng)估術(shù)前多西他賽+順鉑+替吉奧（docetaxel+cisplatin+S-1,DCS）三聯(lián)化療方案用于ELM 胃癌的安全性和有效性[27]。在2011年7月至2013年5月之間，共招募53例患者，所有患者術(shù)前接受2 至3 個(gè)周期的三聯(lián)化療，在每個(gè)周期（3 周）第1 天靜脈滴注多西他賽（40 mg）和順鉑（60 mg/m2），第1 天至第14 天每天口服S-1（80 mg/m2），隨后休息1 周。經(jīng)評(píng)估可行D2+手術(shù)前休息兩周，然后進(jìn)行D2+PAND 胃切除術(shù)，術(shù)后1年口服S-1。主要研究終點(diǎn)是評(píng)估術(shù)前化療的危險(xiǎn)比（risk ratio，RR）。在初步分析中，DCS 的RR（57.7%）低于JCOG0405 試驗(yàn)中的雙重化療方案。病理RR為50.0%（26/52）。盡管DCS 療法可行，但不能產(chǎn)生足夠的RR。在所有患者中，其5年總生存率為54.9%（95%CI：40.3%～67.3%）。在44 例R0 切除的患者中，5年無復(fù)發(fā)生存率為47.7%（95%CI：32.5%～61.5%），生存率均未改善[28]。因此S-1 加順鉑新輔助化療后再行D2+PAND 可能是進(jìn)展期胃癌的一種治療選擇。3項(xiàng)針對(duì)術(shù)前新輔助化療聯(lián)合腹主動(dòng)脈旁淋巴清掃的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 術(shù)前新輔助化療聯(lián)合腹主動(dòng)脈旁淋巴清掃臨床試驗(yàn)結(jié)果

國(guó)內(nèi)的研究也同樣顯示出術(shù)前化療聯(lián)合手術(shù)治療胃癌伴PALN 轉(zhuǎn)移患者可使患者生存獲益。Wang等[29]進(jìn)行的一項(xiàng)單臂Ⅱ期試驗(yàn)顯示對(duì)于PALN 轉(zhuǎn)移的胃癌患者，卡培他濱和奧沙利鉑（XELOX）新輔助化療表現(xiàn)出良好的反應(yīng)率和足夠的R0 切除率，且具有良好的安全性。該研究將48 例胃癌伴PALN 轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行每3 周一次XELOX 化療，兩個(gè)周期后根據(jù)化療反應(yīng)酌情進(jìn)行手術(shù)。結(jié)果顯示一線化療反應(yīng)率為49.0%，臨床獲益反應(yīng)率為85.1%。所有患者的中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為10.0、29.8 個(gè)月。與非手術(shù)組相比，手術(shù)組患者具有更好的生存結(jié)局。魏晟宏等[30]回顧性分析25 例術(shù)前奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧（SOX）化療后行D2+PAND 的患者資料，長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示25 例患者中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為20、29 個(gè)月。3年總生存率和無疾病進(jìn)展生存率分別為48%和38%。術(shù)前新輔助化療聯(lián)合手術(shù)的綜合治療可以明顯改善此類患者的預(yù)后，但術(shù)前化療用何方案，化療后能否手術(shù)等問題仍需進(jìn)一步探究。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

臨床上PALN 腫大的病例通常作為ELM 胃癌處理。胃癌伴PALN 轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療方法尚未確定。3項(xiàng)針對(duì)術(shù)前新輔助化療聯(lián)合腹主動(dòng)脈旁淋巴清掃的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，S-1 加順鉑新輔助化療后再行手術(shù)切除加PAND 可能是治療進(jìn)展期胃癌的一種治療選擇。但許多臨床問題仍未解決，包括診斷的準(zhǔn)確性，最佳治療方案，淋巴結(jié)清掃范圍等。諸多相關(guān)研究的結(jié)果顯示并不一致，這可能是由于缺乏大樣本、多中心的臨床研究和使用的技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)化方法及樣本量的差異所導(dǎo)致。需要更深入的研究去探索胃癌PALN 的引流途徑，明確PAND 的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)因素、以進(jìn)一步的證據(jù)和前瞻性臨床試驗(yàn)來建立胃癌伴PALN 轉(zhuǎn)移的最佳策略，制定標(biāo)準(zhǔn)的治療方式，使胃癌伴PAND 患者獲得最大的生存收益。