潘集陽，方貽儒，胡少華，陸崢，宿長軍，唐向東，王濤，王文強，姚志劍，袁勇貴，于歡，詹淑琴1，趙忠新1，張許來1，張玲1，李凌江1*

鹽酸曲唑酮是5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑和5-HT再攝取抑制劑（SARIs）類藥物，在臨床上廣泛應(yīng)用于治療抑郁癥及改善睡眠。隨著鹽酸曲唑酮緩釋劑進(jìn)入臨床，患者服藥后的血藥濃度峰值降低、不良反應(yīng)少、給藥頻率低，從而使治療依從性和耐受性更佳。國內(nèi)外大量臨床實踐已經(jīng)證實鹽酸曲唑酮及其緩釋劑在有效性和安全性方面與選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）和5-HT-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）等抗抑郁藥相當(dāng)甚至更優(yōu)，其拮抗5-HT受體的作用通常還可改善與抗抑郁藥相關(guān)的不良反應(yīng)（如失眠、焦慮和性功能障礙等）。此外，鹽酸曲唑酮緩釋劑還有抗焦慮、改善夢魘、改善強迫癥狀等作用。由于鹽酸曲唑酮緩釋劑在國內(nèi)上市伊始，臨床醫(yī)生對其了解甚少，尤其是在臨床應(yīng)用方面，因此專家組在撰寫本臨床應(yīng)用建議時收集了國內(nèi)外相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及專家發(fā)表的文章，以進(jìn)一步規(guī)范鹽酸曲唑酮緩釋劑的臨床應(yīng)用。

1 方法

以標(biāo)題或關(guān)鍵詞中帶有“鹽酸曲唑酮緩釋劑”或“Trittico”或“extended release trazodone”或“prolonged release trazodone” 在 PubMed、Embase、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、中國生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行系統(tǒng)檢索，獲得關(guān)于鹽酸曲唑酮緩釋劑的基礎(chǔ)藥理學(xué)論文、臨床試驗、臨床實踐指南、處方指南和綜述。整個過程由2人平行、獨立對所有文獻(xiàn)進(jìn)行審查，完成后核對結(jié)果，若有不一致的地方協(xié)商解決或咨詢第3人，最后對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行信息整合，詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow diagram of literature screening

2 鹽酸曲唑酮及其緩釋劑的分子特征及藥動學(xué)

鹽酸曲唑酮及其緩釋劑具有可劑量依賴性地抑制5-HT轉(zhuǎn)運體（SERT）、阻斷5-HT的再攝取［1］、拮抗5-HT受體和阻斷α-腎上腺素能（α1、α2）的作用；其中，與5-HT2A受體的親和力最強，與α1受體、組胺1（H1）受體、α2受體的親和力介于5-HT2A受體和SERT之間，抗膽堿能活性較低［1-2］。劑量在1 mg時，鹽酸曲唑酮對5-HT2A受體、α1受體、SERT和H1受體的選擇性依次降低［1］。

鹽酸曲唑酮緩釋劑通過均勻分散在親脂介質(zhì)（巴西棕櫚蠟基質(zhì)）中的活性成分緩慢在水介質(zhì)中釋出，患者口服后，鹽酸曲唑酮緩釋劑的親脂介質(zhì)形成滲透屏障，可確保藥物在24 h內(nèi)控制釋放，維持血液中鹽酸曲唑酮血藥濃度的穩(wěn)定，達(dá)峰時間（Tmax）約為 4 h［3］。鹽酸曲唑酮緩釋劑的 t1/2為 12.0 ～13.2 h［4］，其穩(wěn)定控制釋放的特性不僅能維持足夠的血藥濃度達(dá)到抗抑郁作用，且可減少鹽酸曲唑酮普通片劑服藥初期血藥濃度高峰帶來的不良反應(yīng)，從而提高患者的治療依從性。

3 鹽酸曲唑酮及其緩釋劑的藥效學(xué)

鹽酸曲唑酮是一種劑量依賴性的多受體結(jié)合藥物，低劑量時只與親和力最強的受體結(jié)合發(fā)揮作用；在高劑量時與不同的受體結(jié)合表現(xiàn)出多重藥理作用。鹽酸曲唑酮緩釋劑與普通片劑藥理作用相同。

3.1 抗抑郁 鹽酸曲唑酮通過阻斷突觸后5-HT2A受體和SERT起到抗抑郁作用，因此有時被歸類為SARIs［3］。鹽酸曲唑酮的用量達(dá)到阻斷5-HT2A受體所需劑量的10～50倍時才能阻斷SERT，發(fā)揮其作為SARIs的抗抑郁作用［1］。鹽酸曲唑酮阻斷SERT發(fā)揮抗抑郁作用，可能是通過突觸前、后5-HT1A受體介導(dǎo)的，而在阻斷SERT劑量范圍內(nèi)，鹽酸曲唑酮還能通過阻斷α2受體和5-HT2C受體發(fā)揮抗抑郁作用。

3.2 鎮(zhèn)靜催眠 鹽酸曲唑酮在低劑量（25～50 mg）時的催眠活性主要是通過拮抗5-HT2A受體介導(dǎo)［1，5］。鹽酸曲唑酮拮抗γ-氨基丁酸（GABA）能中間神經(jīng)元5-HT2A/2C受體，能一定程度提高GABA能效應(yīng)，改善睡眠，尤其是增加慢波睡眠和總睡眠時間［1］。此外，鹽酸曲唑酮還能通過阻斷α1受體和H1受體降低去甲腎上腺素和組胺的促覺醒作用間接起到催眠作用，減少抑郁癥伴失眠癥狀患者的覺醒時間和N2 期睡眠時間［6］。

3.3 抗焦慮 鹽酸曲唑酮通過阻斷5-HT再攝取，增加突觸間隙5-HT濃度，直接激活5-HT1A受體產(chǎn)生抗焦慮作用［3］。此外，鹽酸曲唑酮還能通過阻斷5-HT2A、5-HT2C、H1和α1受體達(dá)到一定的抗焦慮效果［1］。

3.4 調(diào)節(jié)性功能 鹽酸曲唑酮可以通過阻斷5-HT2受體，從而降低5-HT引起的性功能障礙的可能性［7］。激活α1受體可改善勃起狀況，但抑制反射性勃起；而激活α2受體則表現(xiàn)相反［8］。鹽酸曲唑酮能與不同的α受體結(jié)合產(chǎn)生不同的效應(yīng)，但其與α1受體的親和力大于α2受體［1］，故部分男性服用鹽酸曲唑酮后可能出現(xiàn)陰莖異常勃起的現(xiàn)象。

3.5 其他 鹽酸曲唑酮還可改善創(chuàng)傷后應(yīng)激癥狀、強迫癥狀、阿片類藥物依賴等，但機制尚不明確，可能通過抑制5-HT再攝取進(jìn)而發(fā)揮作用。

4 鹽酸曲唑酮及其緩釋劑的臨床應(yīng)用

4.1 抑郁癥 鹽酸曲唑酮治療抑郁癥已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)和多個國家抑郁癥治療指南的推薦，可單獨或與其他藥物聯(lián)合使用。有研究證明鹽酸曲唑酮的抗抑郁作用與其他抗抑郁藥物如氟西汀、文拉法辛相當(dāng)［9］，并且鹽酸曲唑酮還能改善失眠癥狀。

鹽酸曲唑酮緩釋劑已相繼獲得美國FDA、歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于治療重度抑郁障礙（MDD）以及中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療抑郁癥。在意大利，鹽酸曲唑酮緩釋劑常用于治療伴或不伴有焦慮癥狀的MDD，且臨床療效肯定［10］。目前有關(guān)鹽酸曲唑酮緩釋劑治療抑郁癥的臨床試驗均提示鹽酸曲唑酮緩釋劑療效與鹽酸曲唑酮普通片劑相當(dāng)，能有效改善抑郁癥患者的抑郁癥狀，并且安全性、耐受性良好［11-12］。此外，在單一用藥或與帕羅西汀、舍曲林進(jìn)行對比的臨床試驗中均表明鹽酸曲唑酮緩釋劑在治療抑郁癥方面安全、有效［13-14］。

4.2 失眠 失眠包括失眠障礙和其他疾病引起或伴發(fā)的失眠。自20世紀(jì)八十年代以來鹽酸曲唑酮已經(jīng)廣泛用于治療臨床失眠或相關(guān)睡眠障礙［15-16］。

4.2.1 失眠障礙 鹽酸曲唑酮能有效縮短失眠障礙患者的睡眠潛伏期、增加總睡眠時間，并且不良反應(yīng)（包括思睡、頭暈、頭痛、嘔吐、血壓輕度升高）的發(fā)生率較低［17］。

4.2.2 抑郁癥伴失眠 抑郁癥患者常伴有失眠癥狀［18］。鹽酸曲唑酮能增加抑郁癥伴失眠癥狀患者的睡眠效率、延長總睡眠時間和慢波睡眠時間，并且能減輕早醒癥狀［19］。臨床研究表明單劑量50～100 mg/d的鹽酸曲唑酮從治療開始后2周起，就能顯著改善抑郁患者的失眠狀況［20］。

現(xiàn)有的臨床試驗證據(jù)表明鹽酸曲唑酮緩釋劑是一種安全、有效的治療繼發(fā)性失眠的臨床藥物。鹽酸曲唑酮緩釋劑具有改善抑郁癥患者睡眠的作用且療效明顯，還能減少抑郁癥患者對鎮(zhèn)靜催眠藥物的使用［21］，抑郁癥患者使用鹽酸曲唑酮緩釋劑治療時可以不聯(lián)合使用抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠藥。對于老年抑郁癥患者的夜間失眠癥狀同樣安全有效［22］。

4.2.3 抗抑郁藥物相關(guān)的失眠 三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）、SNRIs、SSRIs、去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRIs）和單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）在治療抑郁癥狀的同時，可能會引起睡眠紊亂，比如失眠癥狀的出現(xiàn)或加重。相反，具有抗組胺作用的抗抑郁藥物如鹽酸曲唑酮，能迅速改善睡眠［23］。研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸曲唑酮合并SSRIs治療1周后患者總睡眠時間和慢波睡眠比例增加、覺醒次數(shù)減少［24］。

鹽酸曲唑酮緩釋劑也能改善抗抑郁藥物相關(guān)的失眠。對于因接受SSRIs等抗抑郁藥物治療后出現(xiàn)失眠的抑郁癥患者，可在原有抗抑郁藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸曲唑酮緩釋劑進(jìn)行治療［25］。

4.3 廣泛性焦慮障礙 臨床研究顯示鹽酸曲唑酮能改善焦慮癥狀［26］。廣泛性焦慮障礙患者使用鹽酸曲唑酮的抗焦慮效果與地西泮相當(dāng)，且優(yōu)于丙咪嗪［27］。國內(nèi)研究表明，鹽酸曲唑酮對廣泛性焦慮障礙的治療作用與丁螺環(huán)酮相似，且起效較快［28］。此外，鹽酸曲唑酮能改善驚恐發(fā)作和場所恐懼癥患者的焦慮癥狀［29］。鹽酸曲唑酮緩釋劑具有抗焦慮作用，包括治療廣泛性焦慮障礙。國外研究表明，使用了鹽酸曲唑酮緩釋劑的患者焦慮癥狀得到了明顯改善［30］。

4.4 性功能障礙 鹽酸曲唑酮是一種潛在的改善性功能障礙的藥物，其可延長睡眠相關(guān)陰莖勃起的時間，改善陰莖勃起和性欲［31］。與氟西汀和舍曲林相比，鹽酸曲唑酮與性功能障礙的相關(guān)性最小，對男性性喚起/性高潮的損害更少［32］。并且鹽酸曲唑酮可以治療SSRIs引起的性功能障礙［33］。鹽酸曲唑酮緩釋劑可與其他藥物聯(lián)合治療性功能障礙［34］，但目前尚無鹽酸曲唑酮緩釋劑單藥治療性功能障礙的臨床研究。

4.5 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD） 鹽酸曲唑酮對PTSD患者的睡眠質(zhì)量有明顯改善作用［35］，PTSD患者服用鹽酸曲唑酮后噩夢減少、入睡困難減輕及睡眠維持困難改善［36］。

4.6 物質(zhì)依賴和戒斷反應(yīng) 鹽酸曲唑酮對酒精戒斷患者的睡眠有改善作用，包括減少夜間覺醒次數(shù)和增加總睡眠時間［37］。鹽酸曲唑酮可以改善酒精戒斷患者睡眠質(zhì)量，但停藥后會出現(xiàn)飲酒行為增加，故鹽酸曲唑酮不宜長期應(yīng)用于酒精依賴，僅限于酒精依賴相關(guān)失眠的短期治療［38］。

4.7 強迫障礙 鹽酸曲唑酮對強迫障礙具有治療作用，患者服用4周鹽酸曲唑酮能有效改善強迫癥狀［39］。此外，鹽酸曲唑酮緩釋劑針對雙相情感障礙患者的強迫癥狀也有一定的臨床療效［40］。

5 藥物相互作用

鹽酸曲唑酮主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，所以與CYP3A4抑制劑（如氟西汀、紅霉素或蛋白酶抑制劑）同服可以抑制鹽酸曲唑酮的代謝，聯(lián)合使用時應(yīng)減少鹽酸曲唑酮的劑量。吸煙或與CYP450酶誘導(dǎo)劑（如卡馬西平、利福平、利福布汀、苯妥英、苯巴比妥、去氧苯巴比妥）同服，可能增加CYP450酶的活性，聯(lián)用時應(yīng)注意增加鹽酸曲唑酮劑量。此外，鹽酸曲唑酮會引起房性和室性心律失常，故鹽酸曲唑酮不應(yīng)與延長QT間期的藥物（如乙胺碘呋酮）聯(lián)用。鹽酸曲唑酮可能會增強酒精、巴比妥類藥和其他中樞神經(jīng)抑制劑的藥理作用。同時合用地高辛或苯妥英鈉，可使地高辛或苯妥英鈉血藥濃度升高。鹽酸曲唑酮與其他增強5-HT神經(jīng)功能的藥物（如SSRIs、SNRIs、TCAs、鋰鹽、色氨酸、曲馬多、丁螺環(huán)酮、苯丙胺等）以及影響5-HT代謝的藥物（如MAOIs）同時使用可能引起5-HT綜合征［15］，應(yīng)在停用MAOIs 2周后才可使用鹽酸曲唑酮。

6 鹽酸曲唑酮及其緩釋劑的臨床用藥建議

6.1 用法用量 根據(jù)目前已有臨床數(shù)據(jù)，提出以下建議。

6.1.1 抑郁癥 鹽酸曲唑酮普通片劑常規(guī)起始劑量為100 mg，分次服用，每3～7 d可增加50 mg。當(dāng)劑量達(dá)到150～300 mg/d時，減緩劑量調(diào)整，最高劑量不超過400 mg/d，需嚴(yán)密監(jiān)測藥物的心臟毒性。

鹽酸曲唑酮緩釋劑穩(wěn)定釋放的特性使服藥頻率降低，服藥1次/d，有效藥物濃度可維持24 h，1周開始起效，2～4周達(dá)到最佳療效。成人服用鹽酸曲唑酮緩釋劑可以從睡前75～150 mg起始，每2～4周增加75 mg，最大劑量375 mg/d。在住院患者急性期，可耐受時可每3 d增加75 mg。研究表明對于治療2～4周后療效不佳的患者，可考慮將鹽酸曲唑酮的劑量增加到450 mg/d，但需緩慢加量，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生［41］。

對于老年或便秘患者，建議給予較低的起始劑量（普通片 25～50 mg、緩釋劑 50～100 mg）［42］。每次增加25 mg，直到達(dá)到預(yù)期的劑量，且不超過100 mg。

6.1.2 失眠 可單藥治療，鹽酸曲唑酮普通片劑小劑量25～100 mg。睡前起始劑量25 mg，必要時可在1周內(nèi)逐步加量至100 mg。老年人起始劑量應(yīng)偏小，1周內(nèi)逐步加量至50～100 mg。針對治療抑郁共病焦慮、失眠或抗抑郁藥物引起的焦慮、失眠，多采用鹽酸曲唑酮+SSRIs/SNRIs的聯(lián)合方案，既可以協(xié)同抗抑郁，又可以減少SSRIs/SNRIs引起的失眠等不良反應(yīng)。若為苯二氮卓艸類藥物（BZDs）依賴和戒斷反應(yīng)引起的失眠，在加用小劑量鹽酸曲唑酮治療的同時需將睡前服用的BZDs減半，睡眠達(dá)滿意狀態(tài)后，再緩慢減少BZDs用量，每5 d減量1次，每次減量為上次所用BZDs劑量的半量，直至停用。失眠患者使用鹽酸曲唑酮的依賴性較輕，但仍需要緩慢減藥或者停藥。

目前研究表明鹽酸曲唑酮緩釋劑在治療抑郁相關(guān)失眠方面療效明顯［11，43］，但大多是小型臨床研究。臨床中應(yīng)用鹽酸曲唑酮緩釋劑治療失眠的用法用量是基于抑郁癥的治療策略來調(diào)整的。

6.1.3 其他 低劑量鹽酸曲唑酮緩釋劑（即劑量≤150 mg/d）聯(lián)合SSRIs可有效治療SSRIs（帕羅西汀、依他普侖）療效欠佳的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）相關(guān)PTSD，改善噩夢和睡眠紊亂［44］。

奧氮平、鋰鹽聯(lián)合低劑量鹽酸曲唑酮緩釋劑（睡前150 mg）治療雙相情感障礙Ⅱ型合并強迫癥可獲得良好臨床療效，不僅有效緩解抑郁癥狀和強迫癥狀，轉(zhuǎn)躁風(fēng)險也較氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛低，而且可長期維持療效（12個月）［40］。

6.2 特殊人群使用的注意事項

6.2.1 孕婦和哺乳期婦女 FDA將鹽酸曲唑酮的妊娠安全性分級為C級，動物實驗顯示鹽酸曲唑酮可導(dǎo)致胎兒畸形率增加，且可在胎兒、胎盤組織及母體乳汁中檢出鹽酸曲唑酮和/或其代謝產(chǎn)物［45］。盡管有研究提示鹽酸曲唑酮沒有增加胎兒畸形的風(fēng)險［46］，但缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，故孕婦及哺乳期女性患者需慎用，如使用建議停止哺乳。

6.2.2 兒童和青少年 鹽酸曲唑酮在兒童和青少年患者中的安全性尚未確定，不建議在18歲以下的青少年兒童中使用。

6.2.3 老年患者 由于老年人肝臟代謝活性降低、對藥物清除減慢及中樞神經(jīng)系統(tǒng)對鹽酸曲唑酮敏感性有所改變，使用鹽酸曲唑酮后鎮(zhèn)靜時間延長，因此，在老年人中應(yīng)謹(jǐn)慎使用，需減量服用［47］，使用期間應(yīng)注意防跌倒［48］。心血管疾病的老年人應(yīng)用鹽酸曲唑酮有引起心律失常的風(fēng)險［49］，服用期間建議增加臨床觀察的次數(shù)及相關(guān)指標(biāo)，例如心電圖監(jiān)控。

6.2.4 禁忌證 對鹽酸曲唑酮過敏者禁用，肝功能嚴(yán)重受損、嚴(yán)重心臟疾病或心律失常者禁用，意識障礙者禁用。

6.2.5 不良反應(yīng) 鹽酸曲唑酮緩釋劑不良反應(yīng)是輕微和可逆的，最常見的不良反應(yīng)為眩暈、思睡、頭痛、惡心等不適，臨床上可不停藥。一般情況下，不良反應(yīng)隨著用藥時間延長可逐漸好轉(zhuǎn)，部分未好轉(zhuǎn)者需減量。與餐同服和/或?qū)? d中大部分劑量睡前服用可減輕、減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

鹽酸曲唑酮的心血管不良反應(yīng)可能包括直立性低血壓、心律失常、QT間期延長、暈厥、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速等［50-54］，鹽酸曲唑酮緩釋劑也有類似影響。因此，鹽酸曲唑酮緩釋劑與降壓藥同時使用可能需要減少降壓藥的應(yīng)用劑量，且應(yīng)避免與已知會產(chǎn)生心臟毒性或延長QT間隔的藥物同時使用。

有報道鹽酸曲唑酮治療期間或治療終止后早期患者會出現(xiàn)自殺意念和自殺行為。與其他抗抑郁藥一樣，有必要對由于任何原因而接受鹽酸曲唑酮治療的患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測和密切觀察，尤其是在開始治療期間（即前幾天）和調(diào)整劑量期間［55］。使用鹽酸曲唑酮緩釋劑的患者也應(yīng)如此。

此外，鹽酸曲唑酮可引起罕見的陰莖異常持續(xù)勃起，尤其是與SSRIs和非典型抗精神病藥等藥物聯(lián)用時風(fēng)險增大［56-58］。類似地，服用鹽酸曲唑酮緩釋劑后可發(fā)生陰莖異常勃起，故用藥前需提醒患者若出現(xiàn)陰莖勃起功能異常時需及時停藥。服用鹽酸曲唑酮緩釋劑后可能引起過度鎮(zhèn)靜或思睡，需提醒患者服藥期間避免駕車或操作危險機械設(shè)備。

7 總結(jié)

鹽酸曲唑酮是5-HT2型受體拮抗劑和SARIs，是一種劑量依賴型的多受體結(jié)合藥物，可用于多種精神疾病的治療。相比于普通片劑，鹽酸曲唑酮緩釋劑血藥濃度更平穩(wěn)、服藥次數(shù)少，可提高患者治療依從性。本專家建議已經(jīng)根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)將鹽酸曲唑酮緩釋劑的臨床藥理及臨床應(yīng)用較好地展現(xiàn)了出來，但是基于現(xiàn)有的臨床試驗，仍然缺乏高質(zhì)量的隨機對照試驗（RCT）結(jié)果，尤其是缺乏不同劑型的鹽酸曲唑酮的臨床研究證據(jù)。希望能夠借助本建議給臨床醫(yī)生更好的用藥指導(dǎo)，在未來高質(zhì)量的醫(yī)學(xué)證據(jù)產(chǎn)出的道路上做好循證醫(yī)學(xué)鋪墊。

本文無利益沖突。