賈冬霞，彭君臣，劉思泰，李蘭，鄭航，侯良平，楊獻(xiàn)正，黃強(qiáng)培，高超

COVID-19合并心血管系統(tǒng)疾?。ㄈ绺哐獕?、冠心?。┘疤悄虿〉葧?huì)顯著增加患者的死亡率［1-2］。臨床研究發(fā)現(xiàn)高血壓是COVID-19最常見(jiàn)的合并癥，且嚴(yán)重影響預(yù)后［3］。血管緊張素Ⅱ通過(guò)促進(jìn)炎性反應(yīng)、血管纖維化及血管收縮等導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）可轉(zhuǎn)化血管緊張素發(fā)揮心血管保護(hù)作用，同時(shí)也是新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）進(jìn)入宿主的受體［4］。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（RAASi）如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）等是重要的抗高血壓藥。有研究報(bào)道ACEI、ARB可能通過(guò)上調(diào)ACE2表達(dá)，增加COVID-19患者的發(fā)病率及病死率［5］；也有研究報(bào)道RAASi可以降低COVID-19患者的病死率。目前RAASi在COVID-19合并高血壓患者中的治療效果存在爭(zhēng)議，給臨床診治帶來(lái)了困擾。本研究旨在通過(guò)循證醫(yī)學(xué)的方法明確RAASi在COVID-19合并高血壓患者中治療的有效性與安全性，為COVID-19合并高血壓的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library及中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）。以“新型冠狀病毒肺炎”“高血壓”“血管緊張素醛固酮系統(tǒng)”“血管緊張素轉(zhuǎn)換酶”“血管緊張素受體抑制劑”為中文檢索詞，以“COVID-19”“SARSCoV-2”“Hypertension”“Angiotensin converting enzyme”“Angiotensin receptor blocker”“RAAS”為英文檢索詞。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年1月，同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：病例對(duì)照研究，無(wú)語(yǔ)種限制。（2）研究對(duì)象：COVID-19合并高血壓患者。（3）干預(yù)措施：RAASi治療組給予ACEI或ARB治療，非RAASi治療組未給予RAASi治療。（4）結(jié)局指標(biāo)：總體死亡率、危重癥發(fā)生率、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）發(fā)生率、心肌損傷發(fā)生率、腎損傷發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述性文獻(xiàn)；（2）無(wú)法獲取全文及數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)不可轉(zhuǎn)換的文獻(xiàn)；（3）該研究不是主要研究；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，2名研究者分別獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，再進(jìn)一步閱讀全文對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，按照設(shè)計(jì)好的資料提取表提取文獻(xiàn)的一般資料，包括第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、研究類型、樣本量、年齡、性別、干預(yù)措施、對(duì)照措施、主要結(jié)局指標(biāo)等。篩選與提取過(guò)程中如遇分歧，由第3名研究者介入討論達(dá)成一致。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)參照紐卡斯?fàn)栦滋A量表（NOS，適用于評(píng)價(jià)病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究）對(duì)研究的人群選擇、可比性、暴露或結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。NOS對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用半量化原則，滿分為9分，得分7分及以上為高質(zhì)量研究。依據(jù)Cochrane手冊(cè)5.3對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，包括研究人群選擇是否合理（病例確定是否恰當(dāng)、病例是否具有代表性、對(duì)照的選擇是否科學(xué)）、組間可比性問(wèn)題、暴露因素的測(cè)量是否正確等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料以比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)和95%可信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)的P值及I2分析研究間異質(zhì)性，當(dāng)P＞0.1，I2＜50%時(shí)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P≤0.1，I2≥50%時(shí)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；并根據(jù)可能存在的因素進(jìn)行亞組分析，如果異質(zhì)性較大，只進(jìn)行描述性分析，文獻(xiàn)偏倚采用漏斗圖分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得文獻(xiàn)723篇，通過(guò)其他途徑獲得2篇，初檢共獲得文獻(xiàn)725篇，查重后得到文獻(xiàn)178篇，閱讀文題和摘要剔除文獻(xiàn)153篇，進(jìn)一步閱讀全文剔除與高血壓無(wú)關(guān)、綜述文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)不全、尚在進(jìn)行研究的文獻(xiàn)9篇，最終納入文獻(xiàn)17篇［6-22］。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 納入文獻(xiàn)的一般情況和質(zhì)量評(píng)價(jià) 17篇文獻(xiàn)［6-22］共納入5 689例COVID-19合并高血壓患者，其中2 168例接受了RAASi治療，3 521例未接受RAASi治療。對(duì)納入的17篇文獻(xiàn)［6-22］按照觀察性研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表NOS進(jìn)行評(píng)估，NOS評(píng)分基本為7～9分，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。具體見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況Table 1 Characteristics of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總體死亡率 14篇文獻(xiàn)［6-15、17-18、21-22］評(píng)價(jià)了RAASi對(duì)COVID-19合并高血壓患者總體死亡率的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，RAASi治療組患者總體死亡率低于非RAASi治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.54，95%CI（0.41，0.72），P＜0.000 1〕，見(jiàn)圖2。

圖2 RAASi治療組與非RAASi治療組患者總體死亡率比較的森林圖Figure 2 Forest plot comparing mortality between RAASi and Non-RAASi group

2.3.2 危重癥發(fā)生率12篇文獻(xiàn)［6-10、12-14、18、20-22］評(píng)價(jià)了RAASi對(duì)COVID-19合并高血壓患者危重癥發(fā)生率的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，RAASi治療組與非RAASi治療組患者危重癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.92，95%CI（0.79，1.08），P=0.30〕，見(jiàn)圖3。

圖3 RAASi治療組與非RAASi治療組患者危重癥發(fā)生率比較森林圖Figure 3 Forest plot comparing severity between RAASi and Non-RAASi group

2.3.3 ARDS發(fā)生率5篇文獻(xiàn)［6、9-10、13、22］評(píng)價(jià)了RAASi對(duì)COVID-19合并高血壓患者ARDS發(fā)生率的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，RAASi治療組與非RAASi治療組患者ARDS發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.81，95%CI（0.57，1.13），P=0.22〕，見(jiàn)圖4。

圖4 RAASi治療組與非RAASi治療組患者ARDS發(fā)生率比較森林圖Figure 4 Forest plot comparing ARDS between RAASi and Non-RAASi group

2.3.4 心肌損傷發(fā)生率 11 篇文獻(xiàn)［6、9-14、18-19、21-22］評(píng)價(jià)了RAASi對(duì)COVID-19合并高血壓患者心肌損傷發(fā)生率的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，RAASi治療組與非RAASi治療組患者心肌損傷發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.03，95%CI（0.83，1.27），P=0.82〕，見(jiàn)圖5。

圖5 RAASi治療組與非RAASi治療組患者心肌損傷發(fā)生率比較森林圖Figure 5 Forest plot comparing cardiac injury between RAASi and Non-RAASi group

2.3.5 腎損傷發(fā)生率 8 篇文獻(xiàn)［6、9-14、22］評(píng)價(jià)了 RAASi對(duì)COVID-19合并高血壓患者腎損傷發(fā)生率的影響，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，RAASi治療組與非RAASi治療組患者腎損傷發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.13，95%CI（0.78，1.66），P=0.52〕，見(jiàn)圖6。

圖6 RAASi治療組與非RAASi治療組患者腎臟損傷發(fā)生率比較森林圖Figure 6 Forest plot comparing kidney injury between RAASi and Non-RAASi group

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)及敏感性分析 對(duì)納入文獻(xiàn)大于10篇的指標(biāo)（總體死亡率、危重癥發(fā)生率、心肌損傷發(fā)生率）進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果均為倒置對(duì)稱的漏斗圖（圖7～9），表明無(wú)明顯發(fā)表偏倚。納入文獻(xiàn)部分研究權(quán)重較高，但對(duì)各項(xiàng)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，重新合并數(shù)據(jù)，結(jié)果并未發(fā)生改變。改為隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果也未發(fā)生改變，表明結(jié)果穩(wěn)定性較好。

圖7 RAASi治療組與非RAASi治療組患者總體死亡率比較納入文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 7 Funnel plot of literature included in the mortality comparing between RAASi and Non-RAASi group

圖8 RAASi治療組與非RAASi治療組患者危重癥發(fā)生率比較納入文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 8 Funnel plot of literature included in the severity comparing between RAASi and Non-RAASi group

圖9 RAASi治療組與非RAASi治療組患者心肌損傷發(fā)生率比較納入文獻(xiàn)的漏斗圖Figure 9 Funnel plot of literature included in the cardiac injury comparing between RAASi and Non-RAASi group

3 討論

COVID-19的全球流行嚴(yán)重影響了人類社會(huì)的生產(chǎn)生活，以及疾病防治及經(jīng)濟(jì)發(fā)展。導(dǎo)致COVID-19預(yù)后較差的危險(xiǎn)因素包括高齡、糖尿病及高血壓等［23］。研究發(fā)現(xiàn)高血壓增加COVID-19的死亡率，并促進(jìn)COVID-19 患者發(fā)生 ARDS［24］。因此對(duì) COVID-19 合并高血壓的患者，科學(xué)規(guī)范的降壓治療至關(guān)重要。血管緊張素Ⅱ通過(guò)介導(dǎo)炎性反應(yīng)促進(jìn)COVID-19患者發(fā)生ARDS。RAASi可以抑制血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，是臨床上廣泛應(yīng)用的降壓藥，但RAASi是否可以改善COVID-19合并高血壓患者的預(yù)后尚不明確，本研究通過(guò)循證的方法為RAASi在COVID-19合并高血壓患者中的臨床診治提供參考。

ACE2可以將血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換并發(fā)揮抗高血壓的作用，同時(shí)ACE2也是新型冠狀病毒進(jìn)入機(jī)體的主要受體。ACE2主要表達(dá)于心肌與肺組織，臨床研究也證實(shí)COVID-19可導(dǎo)致心肌損傷［25］。既往研究表明RAASi可上調(diào)ACE2的表達(dá)，阻滯心肌與肺組織ACE2的降解。ACE2水平增加可能導(dǎo)致SARS-CoV-2病毒載量升高，并使COVID-19患者病情嚴(yán)重程度及死亡率增加。基于以上研究，臨床實(shí)踐中COVID-19合并高血壓患者應(yīng)用RAASi可能會(huì)增加死亡率。但是也有研究持不同觀點(diǎn)，認(rèn)為RAASi可能誘導(dǎo)ACE2水平升高與炎性反應(yīng)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)［26］。

目前已發(fā)表的臨床研究結(jié)論也不一致，有研究發(fā)現(xiàn)COVID-19合并高血壓患者中應(yīng)用ARB類藥可以降低死亡率［27］。本研究關(guān)于RAASi治療COVID-19合并高血壓患者死亡率的分析共納入14項(xiàng)研究，其中RAASi治療組82例，非RAASi治療組253例，Meta分析顯示RAASi治療組COVID-19合并高血壓患者總體死亡率低于非RAASi治療組〔OR=0.54，95%CI（0.41，0.72），P＜0.000 1〕。有研究認(rèn)為RAASi與COVID-19預(yù)后無(wú)相關(guān)性［28］，本研究關(guān)于RAASi治療COVID-19合并高血壓患者危重癥發(fā)生率的分析共納入12項(xiàng)研究，其中RAASi治療組435例，非RAASi治療組516例，Meta分析顯示RAASi治療組COVID-19合并高血壓患者危重癥發(fā)生率與非RAASi治療組無(wú)差異〔OR=0.92，95%CI（0.79，1.08），P=0.30〕，本研究與既往研究結(jié)論一致。當(dāng)SARS-CoV-2與ACE2受體結(jié)合后，ACE2的表達(dá)水平降低，RAS系統(tǒng)激活，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的肺炎。研究報(bào)道3%～20%的COVID-19患者發(fā)生ARDS，應(yīng)用RAASi可能會(huì)降低COVID-19患者ARDS的發(fā)生率［29］。本研究關(guān)于RAASi治療COVID-19合并高血壓患者ARDS發(fā)生率的分析共納入5項(xiàng)研究，其中RAASi治療組81例，非RAASi治療組130例，Meta分析顯示 ARDS發(fā)生率〔OR=0.81，95%CI（0.57，1.13），P=0.22〕，因納入研究較少，后續(xù)尚需臨床進(jìn)一步的觀察及對(duì)比研究。COVID-19可導(dǎo)致心肌的急慢性炎癥并可能造成心臟的損傷，本研究關(guān)于RAASi治療COVID-19合并高血壓患者心肌損傷發(fā)生率的分析共納入11項(xiàng)研究，其中RAASi治療組204例，非RAASi治療組404例，Meta分析顯示心肌損傷發(fā)生率〔OR=1.03，95%CI（0.83，1.27），P=0.82〕兩組間無(wú)差異。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者約47.5%發(fā)生腎損傷，本研究關(guān)于RAASi治療COVID-19合并高血壓患者腎損傷發(fā)生率的分析共納入8項(xiàng)研究，其中RAASi治療組52例，非RAASi治療組83例，Meta分析顯示兩組腎損傷發(fā)生率〔OR=1.13，95%CI（0.78，1.66），P=0.52〕比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究顯示心肌損傷及腎損傷的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是由于本研究為觀察性研究，且納入研究樣本較少，因此后續(xù)尚需大樣本的RCT研究進(jìn)一步探究證實(shí)。

綜上所述，RAASi治療COVID-19合并高血壓患者可降低總體死亡率，且不增加COVID-19合并高血壓患者危重癥、ARDS、心肌損傷及腎臟損傷發(fā)生率，具有較好的療效和安全性。本研究局限性：首先，本薈萃分析是基于已發(fā)表的觀察性研究，一些正在進(jìn)行的、尚未發(fā)表的大規(guī)模研究未包括在內(nèi)。其次，本研究中納入的文獻(xiàn)雖有來(lái)自美國(guó)、意大利、土耳其等的研究，但大部分來(lái)自國(guó)內(nèi)研究，因此人群以亞洲人為主，后續(xù)研究還需進(jìn)一步關(guān)注更多其他國(guó)家和地區(qū)的人群研究。最后，本研究的結(jié)論尚需更多臨床研究的驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：賈冬霞提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，負(fù)責(zé)研究命題的提出、設(shè)計(jì)、實(shí)施，包括進(jìn)行試驗(yàn)或調(diào)查、調(diào)查對(duì)象的選取、樣本的采集、指標(biāo)化驗(yàn)與檢測(cè)等，負(fù)責(zé)論文起草、最終版本修訂，對(duì)論文負(fù)責(zé)；彭君臣、劉思泰、李蘭、鄭航、侯良平、楊獻(xiàn)正、黃強(qiáng)培、高超負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集、采集、清洗和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等。

本文無(wú)利益沖突。