郭 鵬

（北京京都兒童醫(yī)院有限公司感染疾病科，北京 102208）

傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是由EB病毒（EBV）感染所致的一種單核 巨噬細胞系統(tǒng)急性增生性傳染病。IM患兒臨床特征比較多樣化，且呈自限性，常合并全身不適、疲乏等表現(xiàn)，同時患兒發(fā)病后，多器官、多系統(tǒng)均會受到侵犯，出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等并發(fā)癥，其中以肝功能損害最為常見[1]。IM是一種免疫性疾病，由EBV感染T淋巴細胞及自然殺傷細胞（NK）后，激活免疫應答反應及其伴隨的細胞因子釋放引起各種臨床癥狀，主要發(fā)病機制包括宿主免疫和體液免疫調(diào)節(jié)紊亂，即宿主免疫功能和病毒致病間的平衡被打破所致，提示IM患者機體存在細胞免疫和體液免疫功能紊亂[2]。據(jù)相關(guān)研究表明，EBV對肝細胞沒有直接殺傷作用，肝損害的原因可能是乙型肝炎病毒的細胞毒性過敏反應，在IM重癥死亡病例中，多數(shù)患者會出現(xiàn)肝功能衰竭[3]。截至目前，IM患兒并發(fā)肝損害的機制尚未完全明確，且免疫功能與肝損害的相關(guān)研究也尚不多見?；诖?，本研究回顧性分析了186例IM患兒的臨床資料，旨在探討免疫功能檢測在IM患兒中的意義，為IM的早期診斷和治療方法提供參考價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析北京京都兒童醫(yī)院有限公司2016年6月至2020年5月收治的186例IM患兒的臨床資料，根據(jù)其是否發(fā)生肝損害分為肝損害組（104例）和非肝損害組（82例）。肝損害組中男患兒62例、女患兒42例；年齡1～14歲，平均（6.47±1.42）歲。非肝損害組中男患兒43例、女患兒39例；年齡2～14歲，平均（6.51±1.46）歲。肝損害組與非肝損害組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可比。診斷標準：參照《諸福棠實用兒科學（第7版）》[4]中關(guān)于IM的診斷標準，且肝損害組患兒丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT） ≥80 IU/L。納入標準：符合上述診斷標準，且經(jīng)臨床檢查證實者；首次發(fā)病者；發(fā)生發(fā)熱、頸淋巴結(jié)腫大、咽峽炎、肝脾腫大及眼瞼水腫等任意3項臨床癥狀者；臨床資料完整者等。排除標準：以往接受過免疫調(diào)節(jié)治療者；伴其他感染性疾病者；發(fā)病前免疫系統(tǒng)異常者；合并其他疾病造成肝損害者等。研究經(jīng)北京京都兒童醫(yī)院有限公司醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 檢測方法入院后，取所有受檢患兒外周靜脈血5 mL，其中2 mL使用流式細胞儀[碧迪醫(yī)療器械（上海）有限公司，型號：BD LSRFortessa]檢測T淋巴細胞（CD3+、CD4+、CD8+）、NK百分比，并計算CD4+/CD8+比值；另取3 mL血樣，離心（3 000 r/min，10 min），取血清，選用全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：BS-200）檢測血清免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）水平。

1.3 觀察指標①比較肝損害組、非肝損害組患兒的臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、肝腫大、脾腫大、淺表淋巴結(jié)腫大、皮疹、扁桃體腫大）情況，以上癥狀通過測量腋溫、觸診、直觀檢查進行診斷。②比較肝損害組、非肝損害組患兒的T淋巴細胞（CD3+、CD4+、CD8+百分比）及NK細胞百分比，計算CD4+/CD8+比值。③比較肝損害組、非肝損害組患兒血清免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）水平。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，T淋巴細胞與NK細胞百分比、血清免疫球蛋白水平首先進行正態(tài)性和方差齊性檢驗，以(±s)表示，行t檢驗；臨床表現(xiàn)以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的臨床表現(xiàn)比較肝損害組患兒肝腫大發(fā)生率較非肝損害組顯著上升，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而兩組患兒發(fā)熱、脾腫大、淺表淋巴結(jié)腫大、皮疹、扁桃體腫大發(fā)生率相比，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒的臨床表現(xiàn)比較[ 例(%)]

2.2 兩組患兒T淋巴細胞及NK細胞百分比比較肝損害組患兒外周血CD3+、CD8+百分比較非肝損害組顯著上升；外周血CD4+百分比、NK細胞百分比以及CD4+/CD8+比值均較非肝損害組顯著下降，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒T淋巴細胞與NK細胞百分比比較(±s)

表2 兩組患兒T淋巴細胞與NK細胞百分比比較(±s)

注：NK：自然殺傷細胞。

組別 例數(shù) CD3+(%) CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+ NK(%)非肝損害組 82 69.09±9.27 27.88±7.23 42.66±11.41 0.65±0.11 9.84±3.78肝損害組 104 77.57±9.25 18.56±6.39 59.52±11.03 0.31±0.09 7.68±3.77 t值 6.202 9.318 10.194 23.184 3.875 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患兒免疫球蛋白水平比較肝損害組患兒血清IgA、IgM、IgG水平均較非肝損害組顯著上升，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒免疫球蛋白水平比較(±s ,g/L)

表3 兩組患兒免疫球蛋白水平比較(±s ,g/L)

注：IgA：免疫球蛋白A；IgM：免疫球蛋白M；IgG：免疫球蛋白G。

組別 例數(shù) IgA IgG IgM非肝損害組 82 1.19±0.42 9.21±1.65 1.64±0.53肝損害組 104 1.68±0.51 13.43±2.49 2.03±0.37 t值 7.022 13.224 5.901 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

IM是由EBV感染引起的全身免疫異常性疾病，能夠累及肝、脾、腎等多個器官，并能夠?qū)е潞粑到y(tǒng)、免疫系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等并發(fā)癥，其中肝損傷是IM常見的并發(fā)癥，考慮為EBV感染淋巴細胞浸潤所導致，EBV可激活機體細胞免疫應答，淋巴結(jié)增生病變、漿細胞及中性粒細胞等炎癥細胞浸潤至中央靜脈周圍與肝小葉，因而對肝細胞造成損傷，因此臨床上部分IM患兒常合并肝 損害[5]。

EBV傳播途徑主要有唾液、輸血等，B細胞被EBV感染后增殖，激發(fā)免疫T細胞與B細胞活化，T細胞和NK細胞可殺滅被感染的B細胞，促使機體出現(xiàn)發(fā)熱、脾大及非特異性淋巴細胞增多等表現(xiàn)[6]。上述結(jié)果中，肝損害組患兒肝腫大發(fā)生率較非肝損害組顯著上升，提示相較于IM非肝損害患兒，IM肝損害患兒肝腫大發(fā)生率更高。分析其原因可能為，EBV感染機體后，單核巨噬細胞系統(tǒng)急性增生，引起肝內(nèi)單核細胞浸潤、局灶性壞死、星形細胞增生等肝纖維化病理發(fā)生發(fā)展，從而導致肝臟彌漫性增大，引發(fā)肝腫大[7]，因此IM合并肝損傷患兒肝腫大發(fā)生率較高；而IM典型的“三聯(lián)征”為發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大，但無特異性，本研究中兩組患兒其他癥狀（發(fā)熱、脾腫大、淺表淋巴結(jié)腫大、皮疹、扁桃體腫大）相比，差異均無統(tǒng)計學意義，與徐士福等[8]研究報道結(jié)果相似。

T淋巴細胞為細胞免疫的效應細胞，且是重要的免疫調(diào)節(jié)細胞，機體被EBV感染后，刺激B淋巴細胞增殖，由于EBV特異性受體CD21存在于B細胞上，特異性受體與EBV結(jié)合后，使B淋巴細胞獲得永生化，促使EBV大量復制；此外，人體感染EBV后，能夠進一步使患者機體免疫系統(tǒng)功能紊亂，肝功能失償代謝反過來也會影響機體免疫系統(tǒng)，造成機體免疫系統(tǒng)失衡，加重肝臟炎癥反應，從而加重肝損傷[9]。機體感染EBV后，CD4+T細胞會對EBV感染和復制產(chǎn)生免疫應答，合成并分泌淋巴因子，對局部炎癥反應產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，阻礙被感染的B細胞增殖，大量消耗CD4+T細胞，由于外周血CD4+T細胞百分比下降，導致機體免疫力降低，肝臟更易于受損；同時，CD8+T細胞百分比升高，轉(zhuǎn)化為殺傷性的T淋巴細胞，將溶解EBV感染的B淋巴細胞，同時CD8+T細胞對肝細胞的攻擊也會增強，導致IM合并肝損害患兒肝損傷加重；此外，IM合并肝損傷患兒CD4+T細胞百分比下降，CD8+T細胞百分比上升，故CD4+/CD8+比值下降[10-11]。NK細胞參與IM的發(fā)生、發(fā)展過程，IM患兒疾病發(fā)展過程中，外周血中大量NK細胞向肝臟遷移，造成NK細胞數(shù)量下降、細胞活性被抑制，同時NK細胞無法充分發(fā)揮其免疫監(jiān)視功能，容易造成肝臟的免疫活性失調(diào)，增加肝損害的發(fā)生風險[12]。上述結(jié)果中，肝損害組患兒外周血CD3+、CD8+百分比均顯著高于非肝損害組，外周血CD4+百分比、 CD4+/CD8+比值、NK細胞百分比均顯著低于非肝損害組，提示與IM非肝損害患兒相比，IM肝損害患兒免疫功能紊亂情況更加嚴重。

有研究證實，IM的發(fā)病機制為自身免疫反應導致組織器官損傷和相應功能障礙，常常會導致免疫球蛋白水平發(fā)生變化[13]。IM患兒發(fā)生肝損害的過程中，抑制肝臟Kupffer細胞功能，無法對自身抗原與腸道吸收的抗原及時清除，無法有效發(fā)揮其吞噬作用，使抗體、抗原產(chǎn)生過多，從而導致免疫球蛋白異常升高[14-15]。上述結(jié)果中，肝損害組患兒血清IgA、IgM、IgG水平均較非肝損害組顯著上升，提示IM肝損害患兒的EBV感染程度強于IM非肝損害患兒，IM肝損害患兒體內(nèi)存在強烈的免疫應答反應，有助于臨床診斷。

綜上，與IM非肝損害患兒相比，IM肝損害患兒肝腫大發(fā)生率更高，且IM患兒免疫系統(tǒng)紊亂與并發(fā)肝功能損害有關(guān)，因此，臨床中應加強對存在免疫功能紊亂的IM患兒的監(jiān)護，及時采取抗病毒、護肝及免疫調(diào)節(jié)等有針對性的治療措施，從而促進患兒康復，改善預后。但本研究尚存在研究中心單一、缺少隨訪資料等不足，在今后的研究中可通過開展多中心的長期隨訪來驗證本研究結(jié)果，為改善患兒預后提供更準確的參考依據(jù)。