呂成嬌

（北大荒集團(tuán)北安醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 黑河 164005）

慢性乙型病毒性肝炎屬于臨床多發(fā)性傳染病，主要是由于乙型肝炎病毒（HBV）長期感染并復(fù)制，導(dǎo)致患者肝細(xì)胞受損嚴(yán)重，病情惡化者會(huì)引發(fā)肝硬化，甚至肝癌，威脅患者的健康安全。因此，需早期進(jìn)行抗病毒治療，及時(shí)阻止乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）復(fù)制，以減少患者體內(nèi)病毒的產(chǎn)生。目前，臨床中恩替卡韋與替諾福韋均是較為常用的抗病毒藥物，其中恩替卡韋通過對(duì)HBV多聚酶的抑制而發(fā)揮病毒抑制作用，但恩替卡韋需要空腹服用，長期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)腎臟功能損傷、骨質(zhì)疏松癥等并發(fā)癥，影響患者預(yù)后[1]。替諾福韋其活性成分可與脫氧核糖底物結(jié)合進(jìn)而抑制HBV聚合酶，從而抑制病毒復(fù)制。研究顯示，替諾福韋可在更大程度上降低肝癌的發(fā)生率，但其不良反應(yīng)發(fā)生比率相對(duì)較高[2]?；诖耍狙芯恐荚谔接懱嬷Z福韋和恩替卡韋在e抗原（HBeAg）陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者治療期中的臨床研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析北大荒集團(tuán)北安醫(yī)院2018年1月至2020年12月收治的314例HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者，根據(jù)藥物治療方法不同分為恩替卡韋組（156例）和替諾福韋組（158例）。恩替卡韋組患者中男性118例，女性38例；年齡20～43歲，平均（30.95±8.41）歲。替諾福韋組患者中男性121例，女性37例；年齡19～44歲，平均（30.79±8.78）歲。兩組患者一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；未行HBV抗病毒治療者；HBeAg陽性者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并酒精性肝病、脂肪性肝病、遺傳代謝性肝病等其他肝臟疾病者；合并肝硬化或肝細(xì)胞癌者；酗酒或長期使用藥物者等。北大荒集團(tuán)北安醫(yī)院院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究。

1.2 治療方法恩替卡韋組患者空腹服用恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格：0.5 mg/片），0.5 mg/次，1次/d。替諾福韋組患者口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片[葛蘭素史克(天津)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153090，規(guī)格：300 mg/片]，300 mg/次，1次/d。兩組均治療36周。

1.3 觀察指標(biāo)①治療前及治療4、12、24、36周后血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清HBV-DNA水平，采集5 mL空腹靜脈血，3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用免疫化學(xué)法檢測血清ALT水平，采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法測量血清HBV-DNA水平。②治療4、12、24、36周后血清ALT水平復(fù)常率與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，ALT ≤ 40 U/L則為ALT復(fù)常，患者HBeAg轉(zhuǎn)陰，且抗 -HBe轉(zhuǎn)陽即為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[4]。③治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肌酸激酶水平升高、乳酸水平升高、堿性磷酸酶水平升高、總膽紅素水平升高、頭痛、惡心、腹瀉、輕微腎功能損害、血糖水平升高等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 22統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，若檢驗(yàn)符合正態(tài)分布且方差齊則以(±s)表示，行t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)比較行χ2趨勢檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清ALT水平比較治療4、12、24、36周后兩組患者血清ALT水平與治療前比均呈下降趨勢，但兩組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者血清ALT水平比較(±s , U/L)

表1 兩組患者血清ALT水平比較(±s , U/L)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療4周后比，#P＜0.05；與治療12周后比，△P＜0.05；與治療24周后比，▲P＜0.05。ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

組別 例數(shù) 治療前 治療4周后 治療12周后 治療24周后 治療36周后恩替卡韋組 156 167.33±63.15 98.25±10.62* 61.06±7.42*# 52.84±6.95*#△ 44.15±7.05*#△▲替諾福韋組 158 172.57±67.74 97.91±12.81* 62.35±8.25*# 51.52±7.26*#△ 42.91±6.61*#△▲t值 0.709 0.256 1.456 1.645 1.608 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 兩組患者血清HBV-DNA水平比較治療4、12、24、36周后兩組患者血清HBV-DNA與治療前比均呈下降趨勢，且替諾福韋組治療12、24、36周后均較恩替卡韋組顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清HBV-DNA水平比較(±s , lgIU/mL)

表2 兩組患者血清HBV-DNA水平比較(±s , lgIU/mL)

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療4周后比，#P＜0.05；與治療12周后比，△P＜0.05；與治療24周后比，▲P＜0.05。HBV-DNA：乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸。

組別 例數(shù) 治療前 治療4周后 治療12周后 治療24周后 治療36周后恩替卡韋組 156 7.57±0.92 3.85±0.85* 2.53±0.48*# 2.07±0.52*#△ 1.57±0.37*#△▲替諾福韋組 158 7.69±0.97 3.69±0.78* 1.89±0.62*# 1.62±0.53*#△ 1.09±0.21*#△▲t值 1.124 1.738 10.219 7.593 14.160 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者血清ALT水平復(fù)常率比較兩組患者治療4、12、24、36周后血清ALT水平復(fù)常率均持續(xù)升高，但兩組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者血清ALT水平復(fù)常率比較[ 例(%)]

2.4 兩組患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較兩組患者治療4、12、24、36周后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均持續(xù)升高，但兩組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較[ 例(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較恩替卡韋組、替諾福韋組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎主要是由于HBV的高度復(fù)制，以及HBV蛋白在肝臟細(xì)胞表面的高度表達(dá)，使肝臟炎癥持續(xù)發(fā)展，最終形成肝硬化或肝癌，因此，對(duì)于慢性乙型病毒性肝炎的治療，要以最大限度抑制HBV復(fù)制為主，從而減少肝壞死性炎癥和肝纖維化，降低患者肝功能失代償、肝衰竭、肝癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生率。

替諾福韋和恩替卡韋均屬核苷酸類似物，此類藥物可通過持續(xù)性抑制HBV，最大程度控制慢性乙型病毒性肝炎患者病情的發(fā)展，對(duì)HBV-DNA的復(fù)制具有較強(qiáng)的抑制作用[5]。HBV-DNA含量可反映HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者體內(nèi)病毒復(fù)制水平的高低，可作為評(píng)價(jià)病毒治療效果的重要指標(biāo)；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，對(duì)于HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者來說，是一個(gè)相對(duì)理想的治療終點(diǎn)，治療后水平上升表明患者預(yù)后良好，有利于促進(jìn)病情的恢復(fù)[6]。恩替卡韋屬于環(huán)戊酰鳥苷類似物，可通過對(duì)病毒DNA多聚酶活性進(jìn)行有效抑制，來阻礙病毒的復(fù)制，同時(shí)還可通過中斷HBV多聚酶啟動(dòng)、HBV-DNA正鏈合成等途徑殺滅HBV，恩替卡韋抗HBV活性約是同類抗核苷酸藥物的300倍[7-8]；而替諾福韋與恩替卡韋相同，其屬于無環(huán)磷酸鹽類核苷類似物，可明顯抑制核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶，但諾福韋雙磷酸鹽為替諾福韋的代謝物，可與底物脫氧核糖競爭結(jié)合，將其插入DNA內(nèi)，對(duì)HBVDNA的逆轉(zhuǎn)錄過程起到抑制作用，且能夠阻礙病毒的復(fù)制，相比于恩替卡韋，替諾福韋抑制HBV-DNA復(fù)制的效果更好[9-10]。本研究結(jié)果顯示，治療12、24、36周后替諾福韋組患者血清HBV-DNA水平顯著低于恩替卡韋組，兩組患者治療4、12、24、36周后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均呈升高趨勢，但兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示恩替卡韋與替諾福韋治療HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者，其抗病毒效果均較強(qiáng)，但替諾福韋可更有效地抑制HBV-DNA復(fù)制。另外，本研究中兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床不良反應(yīng)，也均未出現(xiàn)恩替卡韋或替諾福韋的耐藥，這可能是與治療期短且研究中的患者數(shù)量有限有關(guān)。

ALT是一種肝細(xì)胞胞漿酶，可作為肝臟炎癥的標(biāo)志性指標(biāo)，HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者肝細(xì)胞受損時(shí)，會(huì)增加細(xì)胞膜的通透性，將ALT釋放入血；ALT復(fù)常率的升高，預(yù)示著患者肝臟損傷逐漸恢復(fù)[11]。本研究結(jié)果顯示，治療4、12、24、36周后兩組患者血清ALT水平均逐漸降低，ALT復(fù)常率均逐漸升高，但組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明恩替卡韋與替諾福韋治療初治HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者，均可改善患者肝功能。分析其原因在于，恩替卡韋與替諾福韋均具有較強(qiáng)的生化學(xué)應(yīng)答和病毒學(xué)應(yīng)答，可顯著抑制HBV-DNA復(fù)制，而當(dāng)HBV-DNA被抑制后，可減輕HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者肝組織的炎癥程度，同時(shí)還可調(diào)節(jié)肝纖維化程度，從而改善患者肝功能，其治療效果相當(dāng)[12-13]。

綜上，替諾福韋與恩替卡韋在治療HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者中，均具有較強(qiáng)的抗病毒效果和改善肝功能的作用，且兩種藥物用藥安全性相當(dāng)，但相比于恩替卡韋，替諾福韋對(duì)患者的HBV-DNA抑制效果更強(qiáng)，臨床中可作為首選藥物。但本研究存在局限性，研究并未在不同的研究時(shí)間節(jié)點(diǎn)對(duì)慢性乙型病毒性肝炎患者進(jìn)行肝臟組織學(xué)檢查，僅單純依靠ALT水平對(duì)肝臟炎癥進(jìn)行評(píng)估，可能掩蓋部分患者的肝臟真實(shí)狀態(tài)，造成研究結(jié)果存在一定偏倚，后續(xù)可選取多項(xiàng)肝功能指標(biāo)進(jìn)行檢測，以進(jìn)一步探討替諾福韋和恩替卡韋對(duì)HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎初治患者的安全性和有效性。