魏 穎，張嘉誠，李曉娟，蘇秀蘭＊＊，徐暾海

（1. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心/醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/工程實(shí)驗(yàn)室 呼和浩特 010050；2. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 呼和浩特 010050；3. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院 北京 100029）

糖尿病就是一種高發(fā)的代謝性疾病。高血糖是它的主要特征，胰島素分泌不足，胰島素生物利用度低是其主要的致病因素。機(jī)體長時間處于高濃度血糖將導(dǎo)致各種器官組織的病變與衰竭。2020 年版本的《中國2 型糖尿病防治指南》提出，截止到目前中國成人糖尿病患病率為11.2%。糖尿病尤其是T2DM 已經(jīng)嚴(yán)重影響我國人民身體健康。因此糖尿病尤其是T2DM 的防治迫在眉睫，是急需解決的社會公共健康安全問題之一[1]。IR 是T2DM 的最主要的發(fā)病機(jī)制之一。治療T2DM 的關(guān)鍵就是要改善機(jī)體IR 的狀態(tài)。中醫(yī)藥在改善IR方面有其得天獨(dú)厚的優(yōu)勢，近年來越來越多的醫(yī)學(xué)工作者開始關(guān)注中醫(yī)藥在T2DM改善IR方面的作用，對其的研究也是越來越深入。

IR 是指胰島素敏感組織，例如肝臟、骨骼肌、脂肪等對胰島素促進(jìn)的葡萄糖攝取和利用這一功能的生物利用度降低的一種病理狀態(tài)，這種狀態(tài)是源于一系列復(fù)雜的生理機(jī)能互相作用，如胰島素信號通路傳導(dǎo)障礙、脂肪組織的炎癥等。以下本文就基于經(jīng)典胰島素傳導(dǎo)及炎癥信號通路的相互作用，對國內(nèi)外關(guān)于中藥改善IR 從經(jīng)典胰島素傳導(dǎo)通路及炎癥信號通路研究兩方面進(jìn)行綜述，旨在為中醫(yī)藥改善IR 研究奠定基礎(chǔ)。

1 經(jīng)典胰島素傳導(dǎo)通路與炎癥通路的相互作用

胰島素是人體內(nèi)調(diào)節(jié)糖代謝的重要激素之一，是體內(nèi)唯一的降血糖的激素。它參與脂肪和蛋白質(zhì)代謝調(diào)節(jié)。是一種重要的促進(jìn)合成代謝的激素。在糖代謝的過程中，胰島素可以促進(jìn)葡萄糖通過GLUT 轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞，促進(jìn)葡萄糖在體內(nèi)的利用以及糖原合成，抑制糖原分解和糖異生，促進(jìn)葡萄糖向其他物質(zhì)轉(zhuǎn)變。在脂肪代謝的過程中，胰島素可以促進(jìn)脂肪的合成，抑制脂肪動員進(jìn)而降低血脂。胰島素在整個代謝活動中至關(guān)重要，因此藥物對機(jī)體內(nèi)胰島素信號傳導(dǎo)的影響會直接干預(yù)整個機(jī)體IR 的程度。其發(fā)揮作用主要是通過與其受體結(jié)合，引起下游的信號通路級聯(lián)反應(yīng)，最主要的就IRS-1/PI3K/AKT 通路。與此同時，胰島素與其受體結(jié)合后，炎性條件下，多種炎癥因子，引起IRS-1 絲氨酸磷酸化表達(dá)明顯升高，抑制了IRS-1 酪氨酸磷酸化，使IRS-1/PI3K/AKT 信號通路受阻，IR 發(fā)生。NF-κB 的是炎癥應(yīng)答的主要調(diào)節(jié)者[2-4]，控制著許多促炎因子的轉(zhuǎn)錄，如：TNF-α、IL-6、CRP[5]。機(jī)體在炎癥狀態(tài)下，炎性因子分泌增加，刺激NF-κB激活，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素信號傳導(dǎo)通路上的關(guān)鍵蛋白與因子活性下降，IRS-1/PI3K/AKT/GLUT4 通路受阻，GLUT4 由胞內(nèi)向胞外易位受阻，脂肪組織攝取葡萄糖障礙，機(jī)體氧化供能受損，加重IR。而IR 的加重又會反向加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)，使得機(jī)體陷入一個惡性循環(huán)。因此改善IR 不僅僅要改善胰島素信號傳導(dǎo)的途徑，還要抑制炎癥途徑。炎癥與IR分子機(jī)制見圖1。

圖1 炎癥與胰島素抵抗分子機(jī)制

2 經(jīng)典胰島素傳導(dǎo)通路

根據(jù)以上分析可知IRS-1/PI3K/AKT/GLUT4 是胰島素信號傳導(dǎo)通路中的“主干道”。以下我們就沿著PI3K/AKT 通路的上下游，從中藥活性成分、提取物以及中藥復(fù)方三個方面逐一綜述。

2.1 中藥活性成分干預(yù)經(jīng)典胰島素傳導(dǎo)通路

近年來的大量的實(shí)驗(yàn)研究證明，中藥活性成分生物堿、黃酮、皂苷、多糖、萜類、多不飽和脂肪酸等都具有防治糖尿病的作用，且藥效持久，副作用小，相關(guān)作用機(jī)制也在不斷地深入研究中。在生物堿的降糖研究中，小檗堿的研究是比較深入的，小檗堿可以通過激活PI3K/AKT1/GLUT1 信號傳導(dǎo)通路[6]，調(diào)節(jié)PI3K/AKT/GSK-3β 信號傳導(dǎo)途徑從而改善IR[7]。而吳茱萸次堿改善IR 的除調(diào)節(jié)肝臟中的IRS-1/PI3K/AKT 信號通路外還能激活骨骼肌中AMPK/ACC2 信號通路[8]。南丁寧堿是小檗堿的衍生物，研究發(fā)現(xiàn)它與也是通過增加IRS-1 的酪氨酸磷酸化，激活PI3K/AKT 途徑，來促進(jìn)葡萄糖攝取的[9]。

另外一大類降糖活性成分是黃酮類化合物，研究發(fā)現(xiàn)：葛根素改善IR-HepG2 細(xì)胞IR 的作用是通過增強(qiáng)PI3K/AKT/GSK-3β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加肝細(xì)胞內(nèi)糖原含量而實(shí)現(xiàn)的[10]。水飛薊素是一種從水飛薊種子中提取的黃酮木脂素類化合物，其通過恢復(fù)IRS-1/PI3K/AKT通路的抑制，從而改善了棕櫚酸誘導(dǎo)的C2C12 肌管IR[11]。穗花杉雙黃酮也是通過激活PI3K/AKT 信號傳導(dǎo)改善HepG2 細(xì)胞IR[12]。黃芩是一種傳統(tǒng)的中草藥，是治療糖尿病的重要中藥。黃芩苷是黃芩的主要生物活性成分，具有抗糖尿病作用。Wang T 發(fā)現(xiàn)黃芩苷及其代謝產(chǎn)物明顯增加葡萄糖消耗，這可能與抑制關(guān)鍵糖異生基因的表達(dá)有關(guān)，包括G-6-Pase，PEPCK 和GLUT2。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其活性可能是通過激活A(yù)MPK 途徑，以及激活PI3K/AKT信號通路抑制肝臟糖異生[13]。此外，明日查爾酮、鬼針草黃酮，也均是通過調(diào)控PI3K/AKT1/GLUT4 信號通路中轉(zhuǎn)錄因子的蛋白以及基因的表達(dá)改善細(xì)胞IR[14-15]。傘形酮干預(yù)慢性輕度應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠的IR 后InsR，IR-1，GSK-3β，PI3K和AKT 的磷酸化增加[16]。藍(lán)刺頭黃酮可顯著增強(qiáng)IRC2C12 耗糖量，并可改善T2DM 模型小鼠血脂情況，降低血糖，有效改善IR。這是通過調(diào)控AMPK 信號通路相關(guān)基因及蛋白實(shí)現(xiàn)的[17]。

皂甙又稱皂素，是廣泛存在于植物界的一類特殊的甙類，它的水溶液振搖后可生產(chǎn)持久的肥皂樣的泡沫，因而得名。皂苷中包含大量降糖活性化合物，如著名的人參皂苷等。Chen W 研究人參皂苷Rb1 和人參二醇人參皂苷的最終代謝產(chǎn)物-Compound K（CK），結(jié)果發(fā)現(xiàn)：Rb1 和CK 抑制炎癥因子分泌，從而改善脂肪組織中的胰島素IRS-1/PI3K/AKT 信號傳導(dǎo)途徑[18-19]。紅景天苷顯著降低db/db 小鼠血液中葡萄糖和Fins 水平，改善小鼠IR，同時降血脂和改善肝脂肪變性是通過激活線粒體相關(guān)的AMPK/PI3K/AKT/GSK3β 途徑改善細(xì)胞代謝通量，從而發(fā)揮抗糖尿病作用[20]。知母皂苷B-II（TB-II）對IR-HepG2 細(xì)胞IR 和炎癥反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)：其顯著改善細(xì)胞IR 和炎癥，TNF-α、IL-6 水平。這可能是通過調(diào)節(jié)IR/IRS-1/PI3K/AKT 和抑制IKK/NF-кB 途徑[21]。薯蕷皂苷對高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪組織IR的調(diào)節(jié)作用的結(jié)果顯示，藥物處理后，IRS-和AKT 的磷酸化顯著增加，激活I(lǐng)RS-1/PI3K/AKT 顯著減輕脂肪組織中的IR[22]。觀察匙羹藤總皂苷部位對糖尿病KKay小鼠脂肪組織的IR 作用發(fā)現(xiàn)：匙羹藤總皂苷可以通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT 信號通路的信號傳導(dǎo)，改善KKay小鼠的IR[23]。

中藥多糖類化合物在降糖方面展現(xiàn)了優(yōu)越的活性。在對麥冬中水溶性β-d-果聚糖（MDG-1）對T2DM 的影響的研究時發(fā)現(xiàn)：MDG-1 降低了KKAy 小鼠的高血糖、高胰島素血癥和高脂血癥，是通過InsR/IRS-1/PI3K/AKT/GSK-3/GLUT4 信號傳導(dǎo)途徑而實(shí)現(xiàn)的[24]。黃連多糖通過抑制JNK 的表達(dá)，使IRS-1 絲氨酸磷酸化減少，激活PI3K 通路，增加GLUT4 的表達(dá)，發(fā)揮其抗糖尿病和改善IR 的作用[25]。黃芪多糖改善3T3-L1 脂肪細(xì)胞IR 的作用機(jī)制是通過miR-721-過氧化物酶體增殖物激活PPARγ-PI3K/AKT-GLUT4信號傳導(dǎo)途徑[26]。對研究枸杞多糖的研究發(fā)現(xiàn)：該成分是通過激活PI3K/AKT/Nrf2途徑抗高脂誘導(dǎo)的IR 的新型抗氧化劑[27]。

除以上成分中藥有些其他成分也是通過干預(yù)經(jīng)典胰島素傳導(dǎo)通路，從而改善IR的。梓醇是一種從地黃的根中分離出來的天然產(chǎn)物，有抗糖尿病的作用，研究發(fā)現(xiàn)：梓醇通過作用于AMPK/NOX4/PI3K/AKT 途徑改善了T2DM 患者的肝IR[28]。從松科和豆科植物中分離的化合物D-松醇具有胰島素樣特性，對降血糖活性具有積極作用，其促進(jìn)PI3K/AKT 的表達(dá)，抑制GSK-3β，調(diào)節(jié)GS 蛋白的表達(dá)，加速糖原合成[29]。白藜蘆醇是一種多酚植物抗毒素，可調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，從而降低IR。白藜蘆醇可預(yù)防CIH 誘導(dǎo)的大鼠IR 可能涉及Sirt1 的上調(diào)和PI3K/AKT 信號傳導(dǎo)的激活[30]。對白術(shù)中分離出的兩種倍半萜的活性，白術(shù)內(nèi)酯I（ATI）和白術(shù)內(nèi)酯II（AT-II）的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：二者顯著增加GLUT4 的表達(dá)，并促進(jìn)GLUT4 易位至質(zhì)膜。促進(jìn)AMPK和PI3K/AKT途徑的活化，從而改善IR[31]。

2.2 中藥提取物干預(yù)經(jīng)典胰島素傳導(dǎo)通路

中藥提取物也是一類非常有前景的降糖類成分，多數(shù)也是通過干預(yù)經(jīng)典胰島素傳導(dǎo)通路起作用IRS-1/PI3K/AKT 信號通路而發(fā)揮其活性的。青錢柳葉水提物可以提高大鼠骨骼肌中InsR/IRS-1/PI3K/GLUT4通路蛋白的表達(dá)，增加抗氧化酶的含量，降低炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而改善IR[32]。除此之外，石斛合劑、黃葵膠囊、云芝提取物、桑樹的花青素提取物、昆侖雪菊提取物均是通過促進(jìn)經(jīng)典胰島素傳導(dǎo)通路PI3K/AKT上下游的傳導(dǎo)而發(fā)揮其作用的[33-37]。

2.3 中藥組方干預(yù)經(jīng)典胰島素傳導(dǎo)通路

中藥復(fù)方是指由兩味或兩味以上藥味組成，有相對規(guī)定性的加工方法和使用方法，針對相對確定的病證而設(shè)的方劑，是中醫(yī)方劑的主體組成部分。目前已有多種經(jīng)典名方用于治療T2DM。葛根芩連湯對L6細(xì)胞IR 的改善研究發(fā)現(xiàn)：PI3K、AKT 以及AMPK 的蛋白磷酸化均有所升高，GLUT4 的蛋白表達(dá)也有明顯的升高，故推測葛根芩連湯抗IR作用可能與影響以上蛋白有關(guān)[38]。另有研究顯示：葛根芩連湯加味方盡管對血糖無影響，但是可改善其腎組織IR，并不同程度地上調(diào)其腎組織IRS1/PI3K/AKT 信號通路關(guān)鍵信號分子蛋白表達(dá)水平[39]。桑瓜飲可以降低T2DM 大鼠的血糖，改善其IR，并對其作用機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，該藥物可以激活T2DM 大鼠肝臟組織PI3K/AKT/GLUT4 信號通路[40]。黃地安消膠囊對糖尿病大鼠血糖、IR 有改善作用這可能是由于其可以調(diào)節(jié)IRS-1/PI3K/AKT/GSK-3β 信號通路蛋白的活性，降低血糖，促進(jìn)糖原合成的機(jī)制[41]。另外，六味地黃湯、由桑葉，苦瓜，葛根和山藥組成的桑瓜飲、臨床常用的消渴清顆粒、降糖消渴顆粒[42-45]以及加味水陸二仙丹[46]、健脾化濕方[47]、十子代平方[48]都是通過調(diào)節(jié)組織中PI3K/AKT 信號通路的傳導(dǎo)而成為T2DM 治療的有效藥物的。辛開苦降方增加了KKay 小鼠的胰島素的敏感性是通過調(diào)整肝臟的IRS2/PI3K 通路相關(guān)的蛋白表達(dá)實(shí)現(xiàn)的[49]。同樣通過肝糖異方湯I(xiàn)RS2/PI3K 通路減輕肝硬化大鼠的肝臟損害，改善其IR的[50]。

半夏瀉心湯具有顯著改善DM 小鼠糖脂代謝、胰島功能、胰腺組織結(jié)構(gòu)損害的作用，可明顯抑制胰島細(xì)胞凋亡、促進(jìn)胰島素分泌，作用可能是通過抑制氧化應(yīng)激、增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力；激活PI3K/AKT/FOX1信號通路，并產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，影響下游蛋白的表達(dá)有關(guān)[51]。黃連解毒湯能夠促進(jìn)T2DM 模型大鼠骨骼肌中的GLUT4的膜轉(zhuǎn)位且增加了骨骼肌內(nèi)GLUT4含量，從而改善IR[52]。黃金膠囊亦可以上調(diào)T2DM 大鼠骨骼肌的PI3K 與GLUT4 表達(dá)，從而改善其IR[53]。復(fù)方貞術(shù)調(diào)脂方有防治T2DM、改善IR、抗非酒精性脂肪肝的藥效，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)脂肪組織巨噬細(xì)胞極化、促進(jìn)機(jī)體適應(yīng)性產(chǎn)熱相關(guān)[54]。當(dāng)歸六黃湯對IR 和脂肪肝有改善作用，這可能是通過PI3K/AKT 與PPARγ 途徑調(diào)節(jié)了代謝平衡和免疫通路[55]。苓桂術(shù)甘湯是一種經(jīng)典的中藥配方，已被用于治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），該復(fù)方可能通過影響PI3K/AKT，AMPK 來減弱NAFLD[56]。對傳統(tǒng)藏藥糖康復(fù)散治療自發(fā)性糖尿病db/db 小鼠抗糖尿病作用及其分子機(jī)制的結(jié)果表明，糖康復(fù)散可逆轉(zhuǎn)p-AKT 和p-AMPK 的下調(diào)，并增加db/db 小鼠骨骼肌中GLUT4 的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低血糖改善IR[57]。

3 炎癥信號通路

炎癥因子會通過直接和間接的方式參與胰島素信號的傳遞，從而改變IR 的程度，而這種聯(lián)系大多是通過NF-κB 建立的。IKK/NF-κB 是炎癥通路中一條重要的通路，且與經(jīng)典胰島素信號傳導(dǎo)通路之間存在著許多的關(guān)聯(lián)影響。IR活化NF-κB通路，受到胞外刺激激活后，IKK 激活NF-κB 易位進(jìn)入細(xì)胞核啟動下游靶基因轉(zhuǎn)錄，其中包括TNF-α、IL-6 等炎性。這些炎性因子的升高使得胰島素信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，加重IR，形成惡性循環(huán)。下面本文就基于IKK/NF-κB 這條通路，綜述研究人員在改善IR 方面此通路上的研究成果。

3.1 中藥成分促進(jìn)IR相關(guān)炎癥信號通路

從上文可知TB-II可以通過刺激IRS-1/PI3K/AKT通路改善IR，而我們知道，中藥通常是多靶點(diǎn)多通路調(diào)控的，TB-II 還通過抑制IKK/NF-κB 途徑，改善其炎癥反應(yīng)從而協(xié)同改善其IR 的癥狀[58]。齊墩果酸可以減弱IR 并降低TNF-α 和IL-6 的水平，證實(shí)其機(jī)制是通過抑制NF-κB 調(diào)節(jié)IRS-1/GLUT4 途徑[59]。一種新型穿心蓮內(nèi)酯衍生物AL-1，其具有明顯的降糖、降脂、改善IR 的作用，亦是通過下調(diào)NF-κB 信號通路保護(hù)胰島免受高葡萄糖誘導(dǎo)的氧化損傷而實(shí)現(xiàn)的[60]

脂肪組織缺氧已被認(rèn)為是IR 綜合征的起始。芒果苷抑制了缺氧引起的HIF-1α 的表達(dá)，同時炎性細(xì)胞因子的表達(dá)顯著降低，受損的胰島素信號通路恢復(fù)到適當(dāng)?shù)墓δ芩?，表明芒果苷不僅可以改善缺氧脂肪細(xì)胞受損的胰島素信號通路，還可以改善缺氧引起的炎癥反應(yīng)和IR[61]。槲皮素已被證明在糖尿病的IR治療中具有實(shí)用性，其潛在機(jī)制可能涉及抑制Toll 樣受體/NF-κB 信號通路[62]。Wei Ying 研究丹參酮I 對T2DM 的潛在影響及其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)：丹參酮I 的治療降低了IL-6 和TNF-α 的水平，降低了NF-κB 的核轉(zhuǎn)位IRS-1 中Ser307 的磷酸化從而緩解IR[63]。葛根素除可以增強(qiáng)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)外，還抑制IKKβ/NF-κB活化，降低TNF-α 和IL-6 的產(chǎn)生，以IKKβ/IRS-1 依賴性方式抑制炎癥并減弱內(nèi)皮胰島素抗性[64]。穿心蓮內(nèi)酯是穿心蓮的主要生物活性成分，具有抗糖尿病作用。在Jin L 研究中，證明穿心蓮內(nèi)酯以時間和劑量依賴性方式增加3T3-L1 細(xì)胞中的葡萄糖攝取。藥物干預(yù)細(xì)胞后抑制了TNF-α 誘導(dǎo)的NF-κB 信號通路激活及其下游炎癥因子的表達(dá)，從而改善了IR[65]。

染料木黃酮是一種異黃酮植物雌激素，其抑制IKKβ和NF-кB激活，同時下調(diào)TNF-α和IL-6，抑制炎癥刺激的IRS-1絲氨酸磷酸化并恢復(fù)胰島素介導(dǎo)的酪氨酸磷酸化，恢復(fù)胰島素介導(dǎo)的AKT 和eNOS 磷酸化，證明其在IR 條件下對胰島素作用的正調(diào)節(jié)[66]。丹參中除丹參酮外，高車前苷也就有改善IR的活性。高車前苷干預(yù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，顯著抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的細(xì)胞模型的TNF-α 和IL-6 mRNA 表達(dá)，抑制IKK 和NF-κBp65 磷酸化，顯著調(diào)節(jié)IRS-1 的Ser/Thr 磷酸化，改善AKT 和eNOS 的磷酸化。總之，高車前苷通過抑制炎癥和通過IKKβ/IRS-1/pAKT/ peNOS 途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞信號傳導(dǎo)改善內(nèi)皮IR[67]。Ren B 研究了芹菜素和柚皮素的改善T2DM 的作用，并探討其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)：芹菜素和柚皮素可顯著降低血糖，血脂，MDA，ICAM-1 和IR 指數(shù)，提高SOD 活性，改善糖耐量異常。在體外，芹菜素和柚皮素抑制棕櫚酸處理的內(nèi)皮細(xì)胞中的NF-κB 活化和ICAM-1 mRNA 表達(dá)，并在胰島素存在下改善NO 的產(chǎn)生?？傊?，芹菜素和柚皮素均可通過下調(diào)氧化應(yīng)激和炎癥來改善T2DM 大鼠的葡萄糖和脂質(zhì)代謝以及內(nèi)皮功能障礙[68]。

另研究結(jié)果表明小檗堿可以通過抑制膽堿能抗炎途徑和AChE 活性增強(qiáng)葡萄糖攝取，并減輕HepG2細(xì)胞中的IR 和炎癥[69]。TNF-α 在脂肪細(xì)胞功能障礙中起重要作用，包括脂肪加速，IR 和脂肪因子的變化。芍藥甙減弱脂肪細(xì)胞脂肪分解并抑制TNF-α 刺激的細(xì)胞外ERK，JNK，IKK 的磷酸化，以防止TNF-α 誘導(dǎo)的IR 和炎性脂肪因子釋放[70]。在HepG2 細(xì)胞中，水飛薊賓抑制NF-κB 信號傳導(dǎo)，其通過Farnesyl X receptor（FXR）活化而增強(qiáng)，表明水飛薊賓可以通過刺激FXR信號來治療代謝綜合征[71]。脂肪組織中的巨噬細(xì)胞浸潤以及促炎細(xì)胞因子的異常產(chǎn)生與代謝紊亂之間存在聯(lián)系。Hoo RL 研究黃芪中毛蕊花素-7-β-D-葡萄糖苷、刺芒柄花苷、毛蕊花素和芒柄花素，發(fā)現(xiàn)這些活性成分可以顯著減少促炎細(xì)胞因子TNF-α，IL-6 和MCP-1 在人巨噬細(xì)胞的分泌，同時還可以抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞中NF-κB 的活化。在db/db 小鼠中以上活性成分顯著降低了小鼠進(jìn)食和空腹葡萄糖的水平，降低了TG，并且還減輕了胰島素抗性和葡萄糖耐受不良。而在附睪脂肪組織中炎癥細(xì)胞標(biāo)志物CD68和F4/80以及細(xì)胞因子MCP-1，TNF-α和IL-6的mRNA表達(dá)水平也顯著降低[72]。

3.2 中藥提取物促進(jìn)IR相關(guān)炎癥信號通路

荷葉是一種藥食兩用的中草藥，具有調(diào)脂功效。荷葉提取物可顯著降低血清ALT、AST、IL-6 水平和NF-κB、TGF-β1 水平，同時升高血清中Adiponectin 含量和AdipoR2 蛋白的表達(dá)，減輕肝細(xì)胞脂質(zhì)變性。這些結(jié)果表明荷葉提取通過促進(jìn)AdipoR2 表達(dá)，改善IR和抑制炎癥反應(yīng)，對高脂肪和高糖飲食誘導(dǎo)的NAFLD具有保護(hù)作用[73]。同樣藥食同源的還有苦瓜，富含多種生物活性成分，已廣泛用于治療T2DM 和肥胖癥。Bai J 對苦瓜粉影響肥胖相關(guān)的炎癥反應(yīng)以改善高脂誘導(dǎo)的IR 進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：苦瓜粉可顯著改善促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6 和IL-10，同時通過抑制NFκB 抑制劑IκBα 的降解和JNK/p38MAPKs 的磷酸化來抑制NF-κB的激活[74]。

對青錢柳氯仿提取物對3T3-L1 脂肪細(xì)胞的潛在機(jī)制的功效進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)青錢柳氯仿提取物改善了IR 模型細(xì)胞的葡萄糖消耗并增加了AMPK 磷酸化。此外，還通過減少IKKβ的激活和調(diào)節(jié)IRS-1來恢復(fù)胰島素介導(dǎo)的AKT 磷酸化。AMPK 抑制劑減弱了這些有益作用，暗示該作用可能與AMPK 活化有關(guān)。青錢柳氯仿提取物在沒有胰島素的情況下促進(jìn)葡萄糖攝取，并通過抑制IKKβ 的激活改善IRS-1/PI3K/AKT 途徑[75]。鐮形棘豆總黃酮提取物可顯著改善由IR 引起的低血糖癥狀。Yang L 研究其抗高血糖作用及其機(jī)制結(jié)果發(fā)現(xiàn)：鐮形棘豆總黃酮顯著降低了T2DM 大鼠的血糖，可能通過下調(diào)炎癥通路中NF-κB 的表達(dá)來減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并調(diào)節(jié)IRS-1/PI3K/AKT胰島素通路，增加GLUT4 的表達(dá)來緩解IR[76]。JQ-R 是一種精制提取物，由黃連，黃芪和金銀花三種主要藥材組成，在KKAy 小鼠和IR-L6 細(xì)胞中研究JQ-R 調(diào)節(jié)葡萄糖代謝和改善胰島素敏感性的機(jī)制。JQ-R 在正常小鼠血糖實(shí)驗(yàn)中顯示出對葡萄糖穩(wěn)態(tài)和IR 的有益作用，并且降低了KKAy 小鼠的空腹胰島素水平。JQ-R直接增加IR-L6 細(xì)胞中SOD 活性和MDA 以及iNOS 水平，并提高胰島素刺激的葡萄糖攝取，同時上調(diào)AKT磷酸化。調(diào)節(jié)了NF-κBp65，NF-κB，IκBα，JNK1/2 和ERK1/2的磷酸化水平。這些發(fā)現(xiàn)共同表明JQ-R改善了KKAy 小鼠的糖脂代謝。JQ-R 在IR 的肌管中直接增強(qiáng)胰島素刺激的葡萄糖攝取，具有改善的胰島素信號傳導(dǎo)和炎癥反應(yīng)以及氧化應(yīng)激[77]的作用。

3.3 中藥組方促進(jìn)IR相關(guān)炎癥信號通路

當(dāng)歸六黃湯已被證明可有效治療炎癥，肝臟脂肪變性和IR。在研究中結(jié)果發(fā)現(xiàn)：當(dāng)歸六黃湯緩解的炎癥和細(xì)胞外機(jī)制（ECM）積累與NF-κB 抑制和PPARγ活化相關(guān)，其通過改善異常炎癥和ECM 沉積來實(shí)現(xiàn)多目標(biāo)并阻礙肝纖維化的進(jìn)展[78]。對苦酸通調(diào)方對糖尿病大鼠腹部脂肪中NF-κB 以及IKKβ 進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：苦酸通調(diào)方可以抑制糖尿病大鼠腹部脂肪組織中NF-κB、IKKβ蛋白的表達(dá)，抑制炎癥信號通路，從而改善其IR 的癥狀[79]。健脾化痰組可以促進(jìn)葡萄糖消耗量和Adiponectin 的含量，降低抵抗素含量，下調(diào)NFκB 的表達(dá)，從而改善IR[80]。疏肝健脾方可以降低大鼠部分炎癥因子的含量，抑制IKKβ 的磷酸化表達(dá)及基因表達(dá)，從而調(diào)節(jié)其代謝功能[81]。傳統(tǒng)中藥黃連解毒湯已被證明可以改善炎癥引起的IR。Li CB 的研究表明，炎癥引起的IRS-1 的絲氨酸磷酸化部分地由NFκB，JNK 和SOCS3 介導(dǎo)。而黃連解毒湯可以通過抑制NF-κB的活化并降低IRS-1的絲氨酸磷酸化[82]。

口服四妙散可改善小鼠的OGTT 增強(qiáng)小鼠的胰島素敏感性，其抑制IKKβ/NFκB(p65)依賴性炎癥反應(yīng)，有效調(diào)節(jié)脂肪組織中脂肪因子的表達(dá)，阻斷IKKβ/IRS-1之間的炎癥相互作用來抑制炎癥并改善胰島素敏感性。同樣的，與此同時，Liu K 用PA 刺激HepG2細(xì)胞，觀察四妙散對胰島素介導(dǎo)的糖原合成和TG 分泌的影響。結(jié)果表明，四妙散通過IKKβ/IRS-1/AKT依賴性途徑抑制肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)進(jìn)而改善胰島素敏感性[83]。研究表明，糖耐量減低的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應(yīng)及骨骼肌細(xì)胞焦亡經(jīng)典途徑NLRP3/caspase-1/IL-1β、IL-18 軸密切相關(guān)，而黃連溫膽湯改善IR 的機(jī)制則就是通過NLRP3 炎癥小體通路以調(diào)節(jié)胰島素受體信號通路異常，改善IR，從而逆轉(zhuǎn)糖耐量減低病程[84]。

4 結(jié)語

通過以上綜述我們發(fā)現(xiàn)，中藥的活性成分中黃酮類成分降糖大多是通過直接刺激胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路PI3K/AKT而實(shí)現(xiàn)的，而皂苷與生物堿類化合物則多是通過抑制炎癥通路IKK/NF-κB 而間接改善胰島素轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而實(shí)現(xiàn)的。而多糖則通常是通過改善氧化應(yīng)激，改善炎癥和胰島素信號傳導(dǎo)的。越來越多的研究表明，慢性低度炎癥與IR 關(guān)系密切，它直接或間接阻礙胰島素信號的正常傳導(dǎo)，降低胰島素的生物利用度，從而造成機(jī)體IR，加重T2DM的病程。但這一機(jī)制并沒有得到足夠的重視，中藥中不乏有很多可以清熱解毒的藥物，都可能具有非常好的抗炎效果，對于中藥治療IR作用機(jī)制的研究，我們不僅應(yīng)該關(guān)注其對經(jīng)典的胰島素傳導(dǎo)通路的影響更應(yīng)該關(guān)注藥物對炎癥通路的影響，探究經(jīng)典胰島素信號傳導(dǎo)與通路與相關(guān)炎癥通路之間的互相作用，多方面多靶點(diǎn)討論研究中藥對IR 療效的作用機(jī)制，全面為中藥改善IR 新藥的研究做好基礎(chǔ)研究。