黎貴才，王 冰，龐俊華，鄭登峰，龐武成

重度顱腦損傷患者昏迷程度深、腦損傷嚴(yán)重，可造成生命體征嚴(yán)重紊亂，治療難度大，預(yù)后差[1-5]。臨床認(rèn)為，繼發(fā)性腦損傷及心肌損傷為顱腦損傷加重、預(yù)后差的重要原因，而應(yīng)激反應(yīng)在其中起著重要作用[6-7]。研究指出，顱腦損傷后由于交感神經(jīng)興奮與兒茶酚胺釋放可導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)，影響半暗帶區(qū)腦微循環(huán)，致使顱腦損傷惡化，而鎮(zhèn)靜治療可減輕此類(lèi)應(yīng)激反應(yīng)[8]。右美托咪定為臨床常用鎮(zhèn)靜劑，布托啡諾為臨床常用鎮(zhèn)痛藥物，可分別起到良好鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用，并可降低兒茶酚胺釋放，緩解機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)[9-10]。本研究觀(guān)察右美托咪定聯(lián)合布托啡諾對(duì)重度顱腦損傷患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果及心腦保護(hù)作用。

1 資料及方法

1.1一般資料 選取2016年8月—2021年8月我院重度顱腦損傷205例，依據(jù)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案不同分為研究組103例和對(duì)照組102例。2組性別、年齡、體質(zhì)量、格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)、致傷原因、基礎(chǔ)疾病、病程、損傷類(lèi)型等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組重度顱腦損傷患者一般資料比較

1.2選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①顱腦MRI或CT明確為重度顱腦損傷；②肝、腎、心功能正常；③近期未使用鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛藥物；④GCS評(píng)分3～8分；⑤重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)住院時(shí)間或生存時(shí)間>1周；⑥病程<24 h。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在休克、呼吸衰竭及心力衰竭等表現(xiàn)；②腦疝晚期或腦死亡者；③合并胸腹部或其他部位嚴(yán)重?fù)p傷者；④合并冠心病、心律失常等心臟疾病者；⑤既往存在神經(jīng)系統(tǒng)障礙與損傷者；⑥合并惡性腫瘤、凝血功能障礙、嚴(yán)重感染者；⑦有藥物濫用、吸毒、酗酒史者。

1.3治療方法 2組均予脫水利尿、防止癲癇、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、吸氧、降溫、糾正貧血與高碳酸血癥、維持酸堿與電解質(zhì)平衡、抗感染等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組予右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130093)0.1～0.5 μg/(kg·h)持續(xù)靜脈泵注至術(shù)后72 h或患者基本無(wú)痛后停止。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合布托啡諾(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020454)10～20 μg/(kg·h)持續(xù)靜脈泵注至術(shù)后72 h或患者基本無(wú)痛后停止。由同一組醫(yī)師參考Richmond躁動(dòng)-鎮(zhèn)靜評(píng)分表(RASS)評(píng)分情況調(diào)整右美托咪定、布托啡諾應(yīng)用劑量，維持RASS評(píng)分<1分，若RASS評(píng)分≥1分則靜脈追加右美托咪定、布托啡諾。術(shù)前存在誤吸或吸痰困難者采取氣管切開(kāi)術(shù)，若有必要應(yīng)用呼吸機(jī)輔助通氣。由專(zhuān)科醫(yī)師視患者病情采取開(kāi)顱減壓術(shù)，術(shù)后送入ICU監(jiān)護(hù)。2組除鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療手段不同外，其他治療方法基本一致。

1.4觀(guān)察指標(biāo)

1.4.1血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：2組給藥前及給藥后24、72 h采用無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)儀(荷蘭FMS公司)測(cè)定血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率(HR)水平。

1.4.2心肌損傷、腦損傷指標(biāo)：2組給藥前及給藥后24、72 h抽取清晨空腹靜脈血6 ml，3000 r/min離心10 min取血清，-70 ℃冰箱內(nèi)存儲(chǔ)備檢，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清心肌型肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、中樞神經(jīng)特異性蛋白(S100β)、神經(jīng)元PAS結(jié)構(gòu)域蛋白4(NPAS4)水平，試劑盒購(gòu)于生工生物工程(上海)股份有限公司，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)由醫(yī)院專(zhuān)門(mén)檢測(cè)人員執(zhí)行操作。

1.4.3RASS評(píng)分：2組給藥前及給藥后12、24 h應(yīng)用RASS量表評(píng)價(jià)鎮(zhèn)靜情況，RASS評(píng)分總分-5～4分，分值越低表示鎮(zhèn)靜程度越深，目標(biāo)鎮(zhèn)靜分?jǐn)?shù)為-2～1分[11]。

1.4.4不良反應(yīng)：觀(guān)察2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、嗜睡。心動(dòng)過(guò)緩為心率<60/min；低血壓為血壓<90/60 mmHg；嗜睡為RASS評(píng)分<4分，需搖動(dòng)或語(yǔ)言刺激方能喚醒。

1.4.5ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間、給藥后14 d昏迷程度、給藥后28 d預(yù)后：比較2組ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間、給藥后14 d昏迷程度、給藥后28 d預(yù)后情況。昏迷程度應(yīng)用GCS量表評(píng)價(jià)，總分3～15分，分值越高表示昏迷程度越輕，意識(shí)狀態(tài)越好[12]；預(yù)后情況應(yīng)用格拉斯哥預(yù)后量表(GOS)評(píng)價(jià)，分值范圍1～5分，分值越高表示預(yù)后越好[13]。

2 結(jié)果

2.1血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 2組給藥前MAP、HR水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與給藥前比較，2組給藥后24、72 h MAP、HR水平均降低，且研究組降低更顯著(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組重度顱腦損傷患者給藥前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.2心肌損傷指標(biāo)比較 2組給藥前血清CK-MB、cTnI水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與給藥前比較，2組給藥后24、72 h血清CK-MB、cTnI水平均降低，且研究組降低更顯著(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組重度顱腦損傷患者給藥前后心肌損傷指標(biāo)比較

2.3腦損傷指標(biāo)比較 2組給藥前血清NSE、S100β、NPAS4水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與給藥前比較，2組給藥后24、72 h血清NSE、S100β、NPAS4水平均降低，且研究組降低更顯著(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 2組重度顱腦損傷患者給藥前后腦損傷指標(biāo)比較

2.4RASS評(píng)分比較 2組給藥前RASS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與給藥前比較，2組給藥后12、24 h RASS評(píng)分均降低，且研究組降低更顯著(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 2組重度顱腦損傷患者給藥前后Richmond躁動(dòng)-鎮(zhèn)靜評(píng)分比較分)

2.5不良反應(yīng)比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組重度顱腦損傷患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.6ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間、GCS評(píng)分、GOS評(píng)分比較 研究組ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間較對(duì)照組短，給藥后14 d GCS評(píng)分、給藥后28 d GOS評(píng)分較對(duì)照組高(P<0.01)。見(jiàn)表7。

表7 2組重度顱腦損傷患者ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間、GCS評(píng)分、GOS評(píng)分比較

3 討論

顱腦損傷后常會(huì)出現(xiàn)明顯的應(yīng)激反應(yīng)，易導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷及心肌損傷，致使患者病程延長(zhǎng)、病情惡化，甚至影響患者生命安全[14-15]。如何有效解決上述問(wèn)題一直為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。有研究報(bào)道，重度顱腦損傷患者給予有效鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療可改善腦血流動(dòng)力學(xué)情況，緩解繼發(fā)性腦損傷[16]。而右美托咪定、布托啡諾均為有效的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物，在既往研究基礎(chǔ)上，本研究通過(guò)對(duì)照試驗(yàn)分析右美托咪定聯(lián)合布托啡諾應(yīng)用于重度顱腦損傷患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療效果。

本研究結(jié)果顯示，研究組給藥后24、72 h MAP、HR水平及RASS評(píng)分均低于對(duì)照組。說(shuō)明應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合布托啡諾可提高鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，促進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定?？紤]機(jī)制在于，右美托咪定屬α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，可激動(dòng)突觸前膜α2受體，有效阻止去甲腎上腺素釋放，下調(diào)外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，緩解機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[17-18]。且布托啡諾為阿片類(lèi)受體激動(dòng)拮抗劑，可激動(dòng)κ受體，并對(duì)μ受體起到激動(dòng)、拮抗的雙重作用，不僅可緩解疼痛，而且可起到迅速鎮(zhèn)靜作用[19-26]，二者結(jié)合可起到協(xié)同鎮(zhèn)靜作用，更有效減輕應(yīng)激反應(yīng)。

本研究數(shù)據(jù)還顯示，研究組給藥后24、72 h血清CK-MB、cTnI、NSE、S100β、NPAS4水平均低于對(duì)照組。CK-MB、cTnI為經(jīng)典心肌損傷標(biāo)志物，正常情況下其在血清中低表達(dá)，當(dāng)心肌細(xì)胞及組織損傷后，釋放量可明顯增加，并侵入血液循環(huán)，導(dǎo)致血清表達(dá)增高，且增高程度與心肌損傷程度有關(guān)[27-28]。NSE、S100β、NPAS4為靈敏的腦損傷指標(biāo)，其中NSE、S100β存在于神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，一般生理狀態(tài)下血清中僅微量存在，當(dāng)腦組織受損、血腦屏障遭受破壞后，其可從神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)溢出，并侵入血液循環(huán)，造成血清NSE、S100β水平上升[29-30]；NPAS4在神經(jīng)細(xì)胞存活、突觸可塑性轉(zhuǎn)錄、突觸發(fā)育等方面均可起到調(diào)節(jié)作用，腦組織受損后其表達(dá)可顯著增高[31]。由此可見(jiàn)，應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合布托啡諾可減輕心腦損傷。分析原因?yàn)?，布托啡諾可起到鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制心血管反應(yīng)等作用，與右美托咪定聯(lián)合可更有效減輕機(jī)體炎癥應(yīng)激反應(yīng)，改善腦氧代謝，進(jìn)而降低繼發(fā)性腦損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)；同時(shí)，布托啡諾可經(jīng)κ阿片受體靶向激活心臟，并對(duì)μ受體起一定作用，發(fā)揮心臟保護(hù)作用，與右美托咪定聯(lián)合可協(xié)同減緩心率，減少心肌氧耗，緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，一同保護(hù)心肌，減輕心肌損傷。相關(guān)研究也報(bào)道，布托啡諾對(duì)腦損傷及心肌損傷可起到良好的保護(hù)作用[32-33]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間短于對(duì)照組，給藥后14 d GCS評(píng)分、給藥后28 d GOS評(píng)分高于對(duì)照組。說(shuō)明應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合布托啡諾可促進(jìn)患者康復(fù)，改善預(yù)后。布托啡諾、右美托咪定均可起到腦保護(hù)、心肌保護(hù)、改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境等作用，利于患者早期康復(fù)，從而縮短了住院時(shí)間，減輕了昏迷程度，改善了預(yù)后。周巧玉等[34]研究也證實(shí)，應(yīng)用布托啡諾能縮短患者機(jī)械通氣及住院時(shí)間，利于改善預(yù)后。另由本研究數(shù)據(jù)可知，應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合布托啡諾治療不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生，安全性良好。

綜上，右美托咪定聯(lián)合布托啡諾可顯著提升重度顱腦損傷患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，促進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，緩解心腦損傷，利于患者康復(fù)及預(yù)后改善，且安全性好。