王亞楠 李根霞 楚書慧

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院(450000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，患者卵巢-腎上腺-垂體-下丘腦軸功能紊亂，導(dǎo)致雄激素過高、持續(xù)無排卵，出現(xiàn)多毛、月經(jīng)異常等表現(xiàn)[1]。PCOS是90%以上無排卵型不孕癥的主要原因，遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率增加，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2-3]。來曲唑具有可靠的促排卵療效，并發(fā)癥較低，但促排卵治療會干擾黃體生成素正反饋，影響妊娠率，有必要進(jìn)一步聯(lián)合治療。研究表明，促排卵治療后聯(lián)合曲普瑞林具有更好的促排卵效果[4]。性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)與雌激素水平關(guān)系密切，體內(nèi)胰島素樣生長因子 1(IGF-1)可誘使非優(yōu)勢卵泡閉鎖[5-6]。目前有來曲唑聯(lián)合曲普瑞林治PCOS合并排卵障礙的研究，但對血清SHBG、IGF-1水平的研究較少。本研究探討了來曲唑聯(lián)合曲普瑞林治療PCOS合并排卵障礙對臨床妊娠率及血清SHBG、IGF-1水平的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取本院2019年1月～2021年3月收治的PCOS合并排卵障礙患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)超聲證實(shí)存在排卵障礙；②雙側(cè)輸卵管通暢；③年齡<35歲；④病歷資料完整；⑤認(rèn)知功能正常；⑥簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有盆腔惡性腫瘤和炎癥炎癥；②有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；③腹部盆腔手術(shù)史；④精神障礙；⑤對來曲唑、曲普瑞林過敏；⑥病歷資料不全。隨機(jī)數(shù)字表法分兩組，本研究已獲得本院倫理委員會的批準(zhǔn)同意。

1.2 治療方法

治療前均已疏通雙側(cè)輸卵管。對照組采用來曲唑治療，于月經(jīng)周期第3～7d口服來曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，2.5mg/d，連續(xù)5d，指導(dǎo)患者2d內(nèi)同房性生活。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上皮下注射0.1 mg口服曲普瑞林：陰道超聲檢測患者卵泡直徑，當(dāng)最大卵泡直徑超過18mm時(shí)皮下注射曲普瑞林(成都天臺山制藥有限公司，1ml:0.1mg)0.1 mg誘發(fā)排卵，指導(dǎo)患者2d內(nèi)同房性生活。陰道超聲檢測兩組患者誘發(fā)排卵日子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)，統(tǒng)計(jì)妊娠結(jié)局。

1.3 血清激素檢測

采集患者月經(jīng)第3d治療前和誘發(fā)排卵日靜脈血，放射免疫法檢測血清黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌激素(E2)水平。采集患者治療前和誘發(fā)排卵日靜脈血，放射免疫法檢測血清SHBG水平，酶聯(lián)免疫吸附法檢測IGF-1水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入116例。觀察組56例，年齡(25.9±4.0)歲(19～35歲)，體重(64.1±11.2)kg(42～92 kg)，不孕(4.1±1.8)年(1.2～6.5年)。對照組56例，年齡(25.4±4.1)歲(19～36歲)，體重(64.5±11.0)kg(40～90 kg)，不孕(4.2±1.7)年(1.0～6.6年)。兩組無差異(P>0.05)。

2.2 誘發(fā)排卵日的排卵效果

聯(lián)合組誘發(fā)排卵日子宮內(nèi)膜厚度(11.22±0.93 mm)、成熟卵泡數(shù)(4.02±0.98個(gè))均高于對照組(9.32±0.69 mm、2.74±0.45個(gè))(t=25.649、9.040，均P=0.000)。

2.3 治療后妊娠結(jié)局

觀察組排卵率、妊娠率、卵巢囊腫發(fā)生率、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療后妊娠結(jié)局比較 [例(%)]

2.4 性激素水平

兩組治療前血E2、LH、FSH水平無差異(P>0.05)；治療后聯(lián)合組LH、FSH水平低于對照組，E2水平高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后性激素水平比較

2.5 SHBG、IGF-1水平

兩組治療前血清SHBG、IGF-1水平無差異(P>0.05)；治療后聯(lián)合組SHBG水平高于對照組，IGF-1水平低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后SHBG、IGF-1水平比較

3 討論

PCOS是一種病因尚不明確的內(nèi)分泌失調(diào)綜合征，目前認(rèn)為是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[8]?；颊叩闹饕R床癥狀為雄激素過高、持續(xù)無排卵、高胰島素血癥[9-10]。PCOS患者黃體生成素分泌過多，導(dǎo)致卵巢間質(zhì)細(xì)胞和膜細(xì)胞分泌過多雄激素，而雄激素可轉(zhuǎn)化為雌激素，過多的雌激素刺激下黃體生成素進(jìn)一步增加，抑制FSH的分泌，致使卵泡發(fā)育不良，患者排卵障礙，甚至不孕。來曲唑是治療PCOS的一線藥物，但同時(shí)對黃體生成素有一定影響。研究[11]表明，聯(lián)合治療有助于改善患者的妊娠結(jié)局。

本次研究，接受來曲唑聯(lián)合曲普瑞林治療的觀察組誘發(fā)排卵日子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)水均高于對照組，排卵率、妊娠率、卵巢囊腫發(fā)生率、OHSS發(fā)生率均低于對照組，LH、FSH 低于對照組，E2水平均高于對照組。提示來曲唑聯(lián)合曲普瑞林治療有助于改善患者激素水平和臨床指標(biāo)。分析原因：來曲唑是一種非甾體類芳香化酶抑制劑,可減少雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化,降低雌激素水平，減少對下丘腦-垂體性腺軸的負(fù)反饋，促進(jìn)FSH分泌；FSH可輔助E2募集和選擇優(yōu)勢卵泡,從而促進(jìn)卵泡成熟[12]。曲普瑞林是一種短效促性腺激素釋放激素激動劑，可通過與促性腺激素釋放激素受體結(jié)合促進(jìn)FSH和LH釋放，而且LH、FSH峰值可促進(jìn)卵泡發(fā)育[13]。二者發(fā)揮協(xié)同作用改善性激素水平。

SHBG與雌激素具有高度親和力，并可調(diào)節(jié)其水平。既往研究表明，血清SHBG與胰島素敏感性正相關(guān)，是卵泡發(fā)育過程中的信號分子之一[14]。PCOS患者伴有胰高血糖癥，患者IGF-1水平升高，IGF-1協(xié)同LH刺激雄激素釋放，阻礙卵泡成熟[15]。本次研究治療后聯(lián)合組血清SHBG水平高于對照組，IGF-1水平低于對照組，提示來曲唑聯(lián)合曲普瑞林治療有助于提高患者SHBG水平，降低IGF-1水平，通過協(xié)同作用改善患者SHBG水平和IGF-1水平。王銘等[16]研究表明，聯(lián)合治療有助于改善多囊卵巢綜合征患者預(yù)后妊娠率，改善患的SHBG水平。

綜上所述，來曲唑聯(lián)合曲普瑞林治療有助于改善PCOS合并排卵障礙患者性激素、SHBG、IGF-1水平，從而提高臨床妊娠率。本研究存在以下不足：入選病例樣本量有限，隨訪時(shí)間短，可能存在其他因素對結(jié)論的影響。