龐穩(wěn)泰，楊豐文，鄭文科，封繼宏，徐強，張磊

（1．天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617；2．天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150；3．天津醫(yī)院，天津 300210）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染導(dǎo)致的急性呼吸道傳染病[1-2]，屬全球性公共衛(wèi)生事件，對人類生命健康和經(jīng)濟社會發(fā)展造成巨大影響[3]。

2021年11月24日，南非首次向世界衛(wèi)生組織（WHO）報告了 B．1．1．529 變異株[4]。11 月 26 日，WHO將 B．1．1．529變異株命名為奧密克戎，并將其定為需要關(guān)注的變異株[5]。相較于其他變異株，奧密克戎具有較強的傳染性及免疫逃逸能力，已成為世界主要流行的變異株[6-7]。根據(jù)WHO報告的數(shù)據(jù)，在該毒株出現(xiàn)后，新增確診例數(shù)由2021年11月前的平均300萬/周大幅上升，至2022年1月達到最高，為2 327萬/周[8]。天津作為中國本土首戰(zhàn)奧密克戎的城市，積累了成功的經(jīng)驗[9-10]。其中全過程使用中藥是天津經(jīng)驗的重要內(nèi)容，作為“三藥三方”之一宣肺敗毒方得到廣泛使用[11-12]。該藥由麻黃、石膏、麩炒蒼術(shù)、廣藿香、青蒿、虎杖、馬鞭草、薏苡仁、蘆根、葶藶子、燀苦杏仁、化橘紅、甘草組成，具有宣肺化濕，清熱透邪，瀉肺解毒的功效[13]。2021年獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，在天津疫情期間開展了臨床研究評價宣肺敗毒顆粒治療奧密克戎毒株感染COVID-19的療效。本文對研究的設(shè)計和結(jié)果進行總結(jié)報告，以期為宣肺敗毒顆粒臨床應(yīng)用提供證據(jù)支持。

1 方法

1.1 方案設(shè)計 本研究采用非隨機對照研究設(shè)計，根據(jù)患者意愿對納入病例進行分組。試驗組與對照組比例2∶1。研究方案通過天津中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準（審批號：TJUTCM-EC20220003）。

1.2 病例來源 病例來源于天津市海河醫(yī)院及天津市第一中心醫(yī)院2022年3月至4月收治奧密克戎毒株感染的輕型/普通型COVID-19患者。

1.2.1 診斷標準 參照國家衛(wèi)生健康委辦公廳2020年8月19日發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》。

1.2.2 納入標準 1）符合奧密克戎毒株感染的輕型/普通型COVID-19診斷標準。2）年齡，性別不限。3）患者知情同意。

1.2.3 排除標準 1）患有慢性呼吸系統(tǒng)疾病者。2）合并嚴重基礎(chǔ)疾病的患者。3）孕婦、正在母乳喂養(yǎng)者。4）過敏體質(zhì)或?qū)υ囼炈幬锍煞诌^敏者。5）近3個月參與其他臨床試驗者。6）研究者認為不適宜參加本研究者。

1.3 干預(yù)措施 1）對照組接受常規(guī)治療，常規(guī)治療包括：臥床休息，加強支持治療，保證充分熱量，注意水、電解質(zhì)平衡，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，密切監(jiān)測生命體征、血氧飽和度等；抗生素、吸氧或其他對癥中西醫(yī)干預(yù)，由醫(yī)生根據(jù)患者病情選擇使用。2）試驗組接受常規(guī)治療聯(lián)合宣肺敗毒顆粒。用法為開水沖服，每次 1袋（10 g），每日 2次。

兩組療程均為14 d。

1.4 結(jié)局指標

1.4.1 主要指標 1）病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間：以連續(xù)2次核酸檢測結(jié)果陰性或O基因、N基因CT＞35為轉(zhuǎn)陰標準，以病毒核酸檢測陽性至首次陰性的天數(shù)為病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間。2）住院時間：入院至出院的天數(shù)。

1.4.2 次要指標 1）7 d癥狀消失率：癥狀包括發(fā)熱、乏力、咳嗽、咯痰、咽喉不適、口干。記錄癥狀時間為入組時及入組后7 d，分別計算各癥狀的消失率（癥狀消失率=癥狀消失例數(shù)/癥狀總例數(shù)×100%）。2）重癥率：重癥標準參考《新型冠狀病毒肺炎診療方案》。3）病死率：死亡例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 安全性指標 不良事件：患者的異常健康情況和肝腎功能檢查異常情況。

由于SARS-CoV-2能夠?qū)е赂文I功能異常，本研究將按照“療前正?！熀螽惓！奔啊隘熐爱惓！熀螽惓＜又亍狈謩e統(tǒng)計。由臨床醫(yī)生對發(fā)生不良事件及肝腎功能損傷的原因進行分析。

肝腎功能異常判定標準：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）數(shù)值不在正常值范圍內(nèi)。

1.5 統(tǒng)計方法 使用R軟件進行統(tǒng)計分析，遵循意向性分析（ITT）原則進行分析，缺失值使用均值插補。計量資料（如年齡、發(fā)病至入院時間、住院時間等），符合正態(tài)分布則以均值±標準差（±s）進行描述，使用t檢驗進行分析；不符合正態(tài)分布則以中位數(shù)（上四分位數(shù)，下四分位數(shù)）[M（Q1，Q3）]進行描述，使用Wilcoxon檢驗進行分析。計數(shù)資料（如性別、癥狀消失率等）以例數(shù)及百分比進行描述，使用卡方檢驗進行分析。設(shè)定 α=0．05 為檢驗水準，P＜0．05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本信息 本研究共招募患者234例，納入符合納排標準的病例180例。試驗組120例，根據(jù)患者意愿退出1例；對照組60例，根據(jù)患者意愿退出3例?；贗TT原則，對退出病例的缺失數(shù)據(jù)進行均值插補，最終納入ITT分析的例數(shù)為試驗組120例，對照組60例。見圖1。

圖1 病例篩選流程圖Fig.1 Case screening flowchart

納入病例基線特征包括：年齡、體質(zhì)量、身高、發(fā)病至入院時間、體溫、脈搏、呼吸、血壓及血氧飽和度。組間基線差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），提示兩組病例具有可比性。表1。

表1 基線人口學(xué)信息及體征[M(Q1，Q3)]Tab.1 Baseline demographic information and signs[M(Q1，Q3)]

2.2 主要指標 1）病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間：試驗組的病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間為8（6，10）d，少于對照組的10（7，11）d，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。見表2，圖2。結(jié)果提示，宣肺敗毒顆粒能夠縮短奧密克戎毒株感染COVID-19患者的病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間。2）住院時間：試驗組的住院時間為 11（9，13）d，短于對照組的 12（10．5，13．5）d，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。見表2，圖2。結(jié)果提示，宣肺敗毒顆粒能夠縮短奧密克戎毒株感染COVID-19患者的住院時間。

表2 主要指標[M(Q1，Q3)]Tab.2 Primary outcomes[M(Q1，Q3)]

圖2 主要指標箱線圖Fig.2 Main outcomes box plot

2.3 次要指標 1）7 d癥狀消失率：在治療7 d時，試驗組的咯痰、咽喉不適、口干消失率均優(yōu)于對照組（咯痰：38．78%vs.0%，咽喉不適：55．29%vs．19．30%，口干：64．10%vs.28．57%），組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。試驗組的咳嗽消失率亦高于對照組（31．94%vs．18．92%），兩組發(fā)熱消失率均接近 100%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。見表3。結(jié)果提示，宣肺敗毒顆粒在服藥7 d內(nèi)能夠改善咳嗽、咯痰、咽喉不適、口干等癥狀。2）重癥率及病死率：兩組均未發(fā)現(xiàn)發(fā)展為重癥或死亡的病例。

表3 7 d癥狀消失率Tab.3 The 7 d symptom resolution rate 例/例（%）

2.4 安全性指標 兩組患者均未報告可能由藥物引起的不適。兩組均發(fā)現(xiàn)有肝腎功能異常：肝腎功能“療前正?！熀螽惓！痹囼灲M發(fā)生4例（3．33%），對照組發(fā)生8例（13．33%）；肝腎功能“療前異常→療后異常加重”試驗組發(fā)生3例（2．5%），對照組發(fā)生 2例（3．33%）。見表4。

表4 肝腎功能異常發(fā)生情況Tab.4 Abnormal liver and kidney function例（%）

經(jīng)臨床醫(yī)生分析，肝腎功能異?？赡芘c宣肺敗毒顆粒無關(guān)。相關(guān)病例均未改變治療方案，繼續(xù)治療后未發(fā)現(xiàn)肝腎功能進一步惡化的病例。結(jié)果提示，宣肺敗毒顆粒沒有增加安全性風(fēng)險。

3 討論

本研究使用非隨機對照研究的方法，評價了宣肺敗毒顆粒治療奧密克戎毒株感染COVID-19的有效性及安全性，研究發(fā)現(xiàn)：1）試驗組患者的病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間及住院時間均顯著優(yōu)于對照組。這證明宣肺敗毒顆粒治療奧密克戎毒株感染COVID-19有效，能夠縮短該病的治療時間。該結(jié)果也在一定程度上印證了前期基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)的宣肺敗毒顆粒在抗病毒感染、調(diào)節(jié)炎癥因子水平等方面的功能[14-17]。2）試驗組在服藥7 d時的咳嗽、咯痰、咽喉不適、口干消失率均高于對照組，結(jié)果與前期發(fā)表的宣肺敗毒湯隨機對照試驗結(jié)果相近[18]，驗證了宣肺敗毒顆粒具有促進癥狀消退的功效。3）本研究納入病例均未發(fā)生轉(zhuǎn)重及死亡，這一方面是由奧密克戎毒株本身的特點所致。另一方面，本研究納入病例的發(fā)病至入院時間中位數(shù)為1 d，可能也是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的原因。4）在安全性方面，本研究未觀察到與干預(yù)措施直接相關(guān)的不良事件，可見宣肺敗毒顆粒具有良好的安全性。試驗組的肝腎功能異常發(fā)生率低于對照組，尤其是治療前正?！委熀螽惓５陌l(fā)生率顯著低于對照組，這或許與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究預(yù)測的宣肺敗毒方具有調(diào)節(jié)肝膽代謝的作用有關(guān)[14]。

筆者團隊前期完成了1項宣肺敗毒方治療原始毒株感染COVID-19患者的隨機對照試驗，結(jié)果表明宣肺敗毒方能夠縮短核酸轉(zhuǎn)陰及住院時間，緩解癥狀。該研究中接受宣肺敗毒方治療患者的病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間中位數(shù)為9d，住院時間中位數(shù)為12d，7 d癥狀消失率為發(fā)熱100%、乏力88．89%、咳嗽58．82%、氣短 16．67%、納呆 100%。Xiong等[18]報告了另1項隨機對照試驗，結(jié)果表明宣肺敗毒方能夠緩解癥狀，接受宣肺敗毒方治療患者的7 d癥狀消失率為發(fā)熱90%、咳嗽 76．5%、咽喉不適 50%、乏力 78．9%。將本研究與上述研究進行比較發(fā)現(xiàn)：宣肺敗毒顆粒在治療兩種毒株感染COVID-19中療效穩(wěn)定，均能夠縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰及住院時間，緩解癥狀。

本研究的優(yōu)勢：納入病例均由核酸篩查發(fā)現(xiàn)，其病程清楚，院外時間短，病毒核酸檢測及時，能夠反應(yīng)疾病的真實轉(zhuǎn)歸。本研究存在的局限性：1）未采用隨機方法進行分組，可能會導(dǎo)致相關(guān)因素基線不等問題；2）未設(shè)置長時間的隨訪，這可能導(dǎo)致難以對宣肺敗毒顆粒的遠期療效進行評價；3）未使用安慰劑，可能存在潛在的實施偏倚；4）未關(guān)注免疫及炎癥指標。

因此，建議進一步開展宣肺敗毒顆粒治療奧密克戎毒株感染COVID-19的隨機對照試驗，以產(chǎn)生更高級別的證據(jù)；設(shè)置更長期的隨訪，以評價其遠期療效；在臨床研究中關(guān)注免疫及炎癥指標。

綜上所述，在奧密克戎毒株感染COVID-19患者的治療中，宣肺敗毒顆粒具有良好的有效性及安全性，能夠促進癥狀消退，縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間及住院時間。