趙 東，余 彬△，王茂茹，寧 紅

（1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬綿陽醫(yī)院·四川省綿陽市中心醫(yī)院，四川 綿陽 621000；2.四川省綿陽市第三人民醫(yī)院，四川 綿陽 621000）

2型糖尿病（T2DM）是多種致病因素的產(chǎn)物，包括胰島素抵抗、β細(xì)胞功能障礙和許多其他導(dǎo)致高血糖癥發(fā)展的紊亂［1］。目前，作為單一療法或聯(lián)合用藥的降血糖藥物通常無法使T2DM患者的血糖恢復(fù)到正常水平，表明需要具有不同作用模式的新療法［2］。同時(shí)，雖然近幾年都有許多新的降血糖藥物上市，但由于人種不同，這可能導(dǎo)致歐美研發(fā)的降血糖藥物用于亞洲人群的療效和安全有差異［3-4］。故由亞洲國家研發(fā)的降血糖藥物極有可能降低此差異。日本住友制藥和法國藥企Poxel公司共同研發(fā)的新型口服化學(xué)制劑Imeglimin已在日本上市［5］。Imeglimin含有四氫三嗪分子，作用于線粒體通過呼吸鏈復(fù)合體Ⅱ的通量，增加三磷酸腺苷合成并減少活性氧的產(chǎn)生［6］。線粒體功能障礙已被證明在T2DM的發(fā)展中起著重要的致病作用，且在糖尿病父母的正常、葡萄糖耐受、胰島素抵抗后代中也得到了證實(shí)［7-8］。動(dòng)物模型研究表明，Imeglimin通過改善葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌、增加β細(xì)胞質(zhì)量、減少肝葡萄糖輸出和增加骨骼肌葡萄糖攝取來影響T2DM的病理生理學(xué)過程［9-12］。目前，國內(nèi)尚無Imeglimin的循證評價(jià)研究報(bào)道，CRABTREE等［13］關(guān)于Imeglimin治療T2DM的Meta分析僅納入3篇文獻(xiàn)，且未進(jìn)行安全性評價(jià)。為此，本研究（PROSPERO，注冊號為CRD42022317337）中基于循證醫(yī)學(xué)方法，篩選了更多關(guān)于Imeglimin治療T2DM的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），綜合評價(jià)Imeglimin治療T2DM的臨床療效和安全性，為該藥的臨床合理使用提供循證依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索Cochrane Library，PubMed，Embase，Web of Science，OVID，ClinicalTrials.gov及萬方、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫中關(guān)于Imeglimin治療T2DM的RCT，檢索時(shí)間為自建庫起至2021年9月20日。中文檢索詞為“Imeglimin”“2型糖尿病”“隨機(jī)對照”，英文檢索詞為“Imeglimin”“Type 2 Diabetes Mellitus”“T2DM”“diabetes”“Randomized control trials”“RCT”。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索策略。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為RCT。研究對象，年齡不低于18歲；由世界衛(wèi)生組織（WHO）或美國糖尿病協(xié)會（ADA）標(biāo)準(zhǔn)診斷為T2DM；療程不短于8周［14-15］。干預(yù)措施，試驗(yàn)組受試者給予Imeglimin［500/1000/1500 mg，每天2次（bid）］；對照組受試者給予安慰劑或其他降血糖藥物。結(jié)局指標(biāo)，主要結(jié)局指標(biāo)包括糖化血紅蛋白（HbA1C）、靜脈血漿空腹血糖（FPG）和藥品不良反應(yīng)（ADR），次要結(jié)局指標(biāo)包括胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油、嚴(yán)重不良反應(yīng)、因ADR退出、低血糖、頭痛、嘔吐、上腹痛及體質(zhì)量增加。

排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、會議、藥代動(dòng)力學(xué)、動(dòng)物研究、評論和病例報(bào)告分析；提供的信息不完整或殘缺；自身對照試驗(yàn)；無明確的藥物劑量；無法獲得全文或有效數(shù)據(jù)大量缺失；聯(lián)合用藥。

1.3 資料提取及質(zhì)量評價(jià)

由2名研究人員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立提取數(shù)據(jù)及評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，若遇分歧則與第三名評審員討論協(xié)商后解決。數(shù)據(jù)提取納入文獻(xiàn)、受試者、研究質(zhì)量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)的基本信息。對于結(jié)局指標(biāo)中單位不一致的，需換算為統(tǒng)一單位后再進(jìn)行分析。用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量［16］，評價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列生成的細(xì)節(jié)、分配隱藏、盲法是否清楚、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告等參數(shù)，評價(jià)結(jié)果分為“高風(fēng)險(xiǎn)（High risk of bias）”“低風(fēng)險(xiǎn)（Low risk of bias）”“不清楚（Unclear）”。符合所有標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)標(biāo)記為低風(fēng)險(xiǎn)，不符合的則標(biāo)記為高風(fēng)險(xiǎn)，其他信息不足無法做出判斷的歸類為不清楚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane提供的RevMan 5.4軟件對納入數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析［17］。以χ2檢驗(yàn)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.05且I2<50%，則以固定效應(yīng)模型分析，并認(rèn)為各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。連續(xù)性變量以加權(quán)平均差（WMD）為效應(yīng)量，二分類變量以相對危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)均采用95%置信區(qū)間（95%CI）。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過Stata 14.0軟件的Egger檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的評估，P>0.05為無發(fā)表偏移風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索到相關(guān)文獻(xiàn)194篇，去重并詳細(xì)篩選后，最終符合納入的文獻(xiàn)共5篇，均為RCT，共929例受試者。發(fā)表年限為2012年至2021年；治療周期為8～24周；試驗(yàn)組均單獨(dú)給予Imeglimin（I，500/1000/1500 mg，bid），對照組均給予安慰劑。其中，3項(xiàng)［18-20］為雙臂對照研究，1項(xiàng)［21］為四臂對照研究，1項(xiàng)［22］為三臂對照研究。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flowchart of study screening

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

5項(xiàng)RCT均描述了詳細(xì)的隨機(jī)序列生成方法，并采用 雙 盲 法。其 中，2項(xiàng)RCT［18，21］數(shù) 據(jù) 完 整，3項(xiàng)RCT［19-20，22］有部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失，1項(xiàng)RCT［22］僅有安全性指標(biāo)的相關(guān)數(shù)據(jù)；5項(xiàng)RCT中的分配隱藏和選擇性報(bào)告均不清楚。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)的詳細(xì)結(jié)果見圖2和圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量評估Fig.2 Bias risk assessment of quality of included studies

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)Fig.3 Bias risk of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

HbA1C：4項(xiàng)RCT［18-21］報(bào)道。由于試驗(yàn)組給藥劑量不同，故采用不同劑量間的亞組分析。結(jié)果顯示，與對照組比較，試驗(yàn)組能顯著降低受試者的HbA1C［WMD=-0.98，95%CI（-1.26，-0.69），P<0.00001］，見圖4。由于異質(zhì)性較大，研究人員也對HbA1C進(jìn)行了敏感性分析，但無論剔除哪一篇RCT，其異質(zhì)性均未有太大改變，結(jié)局指標(biāo)仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖4 受試者HbA1C變化的Meta分析森林圖Fig.4 Meta-analysis forest map of HbA1c changes of subjects

FPG：4項(xiàng)RCT［18-21］報(bào)道。由于試驗(yàn)組給藥劑量不同，故采用不同劑量間的亞組分析。結(jié)果顯示，與對照組比較，試驗(yàn)組能顯著降低受試者的FPG［WMD=-1.48，95%CI（-2.02，-0.94），P<0.00001］，結(jié)果見圖5。但由于異質(zhì)性較大，研究者也對FPG進(jìn)行了敏感性分析，但無論剔除哪篇RCT，其異質(zhì)性均無太大改變，結(jié)局指標(biāo)仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖5 受試者FPG變化的Meta分析森林圖Fig.5 Meta-analysis forest map of FPG changes of subjects

HOMA-IR和HOMA-β：3項(xiàng)RCT［18，20-21］報(bào)道HOMA-IR，2項(xiàng)RCT［18，21］報(bào)道HOMA-β。與對照組比較，試驗(yàn)組在降低HOMA-IR［WMD=0.27，95%CI（-0.04，0.59），P=0.09］方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但能顯著降低受試者的HOMA-β［WMD=14.95，95%CI（12.31，17.59），P<0.0001］，可能會導(dǎo)致患者胰島β細(xì)胞功能減弱。結(jié)果見表2。

LDL-C、HDL-C和三酰甘油：2項(xiàng)RCT［18，21］報(bào)道。與對照組比較，試驗(yàn)組在降低LDL-C方面［WMD=0.05，95%CI（-0.04，0.13），P=0.28］差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但能顯著降低受試者的HDL-C［WMD=-0.12，95%CI（-0.15，-0.10），P<0.0001］和三酰甘油［WMD=-0.07，95%CI（-0.12，-0.03），P=0.001］。結(jié)果見表2。

表2 其他指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab.2 Results of Meta-analysis of other indexes

ADR：5項(xiàng)RCT［18-22］報(bào)道。兩組ADR、嚴(yán)重ADR、頭痛、上腹痛和體質(zhì)量增加發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義（P>0.05）；但試驗(yàn)組患者因ADR退出、低血糖和嘔吐發(fā)生率均顯著高于對照組（P<0.05）。結(jié)果見表2。

2.4 發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

采用Egger檢驗(yàn)分別對HbA1C和FPG進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估（P=0.463，0.313>0.05），提示發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。

3 討論

T2DM是由于胰島素分泌和敏感性降低而導(dǎo)致的慢性高血糖狀態(tài)［23-24］。全球糖尿病患者估計(jì)超過4億，預(yù)計(jì)到2045年將增至6.29億［25］。因此，糖尿病治療仍是全球關(guān)注的熱點(diǎn)衛(wèi)生話題。對T2DM患者需基于HbA1C和FPG進(jìn)行適當(dāng)?shù)难强刂?，以預(yù)防視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病等并發(fā)癥，故對于降血糖藥物的選擇極為重要［26-27］。當(dāng)前，ADA和 歐洲糖尿病研究協(xié) 會（EASD）推薦二甲雙胍為大多數(shù)T2DM患者的首選藥物［28］。但長期二甲雙胍治療后可能發(fā)生繼發(fā)性失敗，若血糖控制不佳，ADA和EASD也建議將二甲雙胍和其他降血糖藥聯(lián)合使用進(jìn)行雙重治療［29-30］。目前，T2DM的治療藥物包括磺脲類、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4i）、胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1ra）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT-2i）、胰島素等，但都有一定局限性。因此，還需繼續(xù)探尋和研發(fā)新作用機(jī)制、新作用靶點(diǎn)、療效好和安全性高的降血糖藥物。

Imeglimin是以線粒體為靶點(diǎn)的新型口服降血糖藥物，有可能用作單一療法或與其他降血糖藥物聯(lián)用，并有望改善先前療法失敗或禁忌的治療過程［31］。本研究中，Imeglimin在降低受試者HbA1C和FBG方面均優(yōu)于對照組，這與CRABTREE等［13］的研究結(jié)果一致，故對于HbA1C和FPG控制欠佳的患者，Imeglimin能有效對其血糖進(jìn)行控制。雖然HbA1C和FPG在進(jìn)行Meta分析時(shí)都存在異質(zhì)性差異較大的問題，本研究中對其進(jìn)行了敏感性檢驗(yàn)，結(jié)局指標(biāo)仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，Imeglimin也能降低受試者的HOMA-β，需注意可能存在自身胰島β細(xì)胞功能的降低，但由于此指標(biāo)納入文獻(xiàn)較少，該結(jié)果還需進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，Imeglimin還可改善受試者三酰甘油水平，結(jié)合SAKAMOTO等［32］和CHEN等［33］的研究可知，三酰甘油的降低對心血管具有潛在保護(hù)作用，故Imeglimin還有其他的潛在重要價(jià)值。有趣的是，Imeglimin并不會對受試者的LDL-C和HOMA-IR產(chǎn)生影響，故患者不必為此擔(dān)憂，這與本研究結(jié)果較相似。在安全性方面，Imeglimin的ADR發(fā)生率和嚴(yán)重ADR發(fā)生率與對照組相似。但需警惕的是，Imeglimin的使用可能會產(chǎn)生低血糖癥狀。在藥物產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，Imeglimin也不會提高受試者頭痛、上腹痛、體質(zhì)量增加的發(fā)生率，但受試者會出現(xiàn)嘔吐，多數(shù)患者均可耐受。納入的RCT中，并未報(bào)道服藥后受試者出現(xiàn)腫瘤的情況。在DUBOURG等［21］的研究中，使用Imeglimin 1500 mg時(shí)、報(bào)道了1例受試者死亡，但其余納入RCT并未報(bào)道用藥后出現(xiàn)死亡的情況，故未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。因此，對于Imeglimin 1500 mg的安全性如何，本團(tuán)隊(duì)也將在后續(xù)研究中進(jìn)行進(jìn)一步分析。

研究納入的文獻(xiàn)均為RCT，且無發(fā)表風(fēng)險(xiǎn)偏倚，文獻(xiàn)質(zhì)量均較高。但本研究也存在局限性：1）納入文獻(xiàn)較少，基本信息齊性較差，且缺乏陽性藥物的對照研究，客觀上增加了異質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)；2）各RCT的療程不一致，8周 的1項(xiàng)，12周 的2項(xiàng)，24周的2項(xiàng)；3）所納 入 的PIRAGS等［22］研究僅有安全性指標(biāo)的數(shù)據(jù)，缺乏有效性指標(biāo)的數(shù)據(jù)。4）納入RCT中，有部分短隨訪Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗(yàn)，總樣本量小，隨訪時(shí)間也較短，臨床指導(dǎo)意義和價(jià)值較小。

綜上所述，Imeglimin治療T2DM的療效佳，安全性較好，但服藥期間需警惕低血糖的發(fā)生。由于納入RCT數(shù)量較少，還需更多高質(zhì)量和大樣本的RCT進(jìn)一步評估，為T2DM的臨床治療提供理論依據(jù)和有效指導(dǎo)。