梁錦湄，朱 曼，陳思雨，趙國(guó)利

（1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心，北京 100853；2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心，北京 100853）

截肢術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥有殘端痛和幻肢痛。殘端痛可能是因截肢后殘端處神經(jīng)瘤形成或殘端血管、肌肉及其他組織的變化而出現(xiàn)的疼痛［1］。幻肢痛是指部分或完全截肢后患者感到肢體缺失部分仍然存在并遭受的疼痛［2］。FLAHAUT等［3］的研究顯示，患者截肢后24 h內(nèi)出現(xiàn)幻肢痛的概率為50%，1周內(nèi)出現(xiàn)幻肢痛的概率為85%。由于疼痛機(jī)制復(fù)雜，不同患者幻肢痛的起因、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度和部位各不相同，故有效治療幻肢痛存在困難。在此報(bào)道了1例截肢術(shù)后殘端痛合并幻肢痛患者的臨床治療及轉(zhuǎn)歸情況，總結(jié)了臨床藥師在疼痛藥物治療管理中提供藥學(xué)服務(wù)的作用，為其臨床治療提供參考。

1 臨床資料

患者，女，64歲，身高160 cm，體質(zhì)量50 kg，因“左下肢殘端痛6年，加重2月”入院?；颊?9年前因左髖關(guān)節(jié)軟骨瘤，行左髖關(guān)節(jié)高位離斷術(shù)，術(shù)后傷口化膿，曾行4次清創(chuàng)術(shù)。術(shù)后3年間斷出現(xiàn)殘端痛，口服藥物可緩解。術(shù)后15年殘端痛加重，超聲示坐骨神經(jīng)瘤，行坐骨神經(jīng)瘤摘除術(shù)，術(shù)后疼痛緩解。近3個(gè)月來(lái)疼痛再次加重，行L1及L4～5神經(jīng)根損毀術(shù)后疼痛未緩解，口服地西泮、去痛片、普瑞巴林、艾瑞昔布鎮(zhèn)痛效果不佳。后給予12次封閉治療，緩解10余天后疼痛再次加重，現(xiàn)口服藥物鎮(zhèn)痛效果差。為求進(jìn)一步治療而入院。

入院體格檢查：體溫（T）36.5℃，心率（HR）74次/分，呼吸頻率（P）18次/分，血壓（BP）120/74 mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清醒，查體合作。?？企w格檢查：左下肢高位截肢，殘端壓痛陽(yáng)性，麻、脹、癢、刺痛，右下肢關(guān)節(jié)正常，肌力正常，無(wú)浮腫，右膝、跟腱反射正常，右側(cè)巴賓斯基（Babinski）征陰性，殘端中度疼痛，視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分7～8分。否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。入院時(shí)用藥：地西泮片（5 mg，口服，每天1次），去痛片（每片含氨基比林0.15 g+非那西丁0.15 g+咖啡因50 mg+苯巴比妥15 mg，2片，口服，每天3次），艾瑞昔布片（0.2 g，口服，每天3次），復(fù)方阿魏酸鈉阿司匹林膠囊（每粒含阿魏酸鈉50 mg+阿司匹林20 mg+桂利嗪25 mg+維生素B 10 mg，1粒，口服，每天3次），蘆薈膠囊（2粒，口服，每天3次），速效救心丸（40 mg，10粒，必要時(shí)），乳酸菌素片（1.2 g，必要時(shí)），安宮牛黃丸（1丸，必要時(shí)）。入院診斷：股神經(jīng)殘端瘤，左髖關(guān)節(jié)高位離斷術(shù)后。

2 藥物治療經(jīng)過(guò)

入院后完善檢查，肝腎功能及其他檢查均無(wú)明顯異常，VAS評(píng)分7～8分，根據(jù)術(shù)后慢性神經(jīng)病理性疼痛特點(diǎn)給予鎮(zhèn)痛治療方案：普瑞巴林膠囊（75 mg，口服，每天2次），鹽酸曲馬多緩釋片（50 mg，口服，每12 h 1次）。第3天，患者疼痛減輕，VAS評(píng)分4～6分。第4天，患者自述服用普瑞巴林膠囊后出現(xiàn)心慌，停藥，改用加巴噴丁膠囊（0.2 g，口服，每天3次）。同日行超聲引導(dǎo)下殘端神經(jīng)瘤藥物注射治療，注入亞甲藍(lán)1 mL+地塞米松注射液1 mL+注射用鹽酸羅哌卡因2 mL+滅菌注射用水4 mL。術(shù)后當(dāng)天出現(xiàn)爆發(fā)痛，VAS評(píng)分9分，臨時(shí)給予依托考昔片（60 mg）和氨酚羥考酮片（每片含對(duì)乙酰氨基酚325 mg+注射用羥考酮5 mg，1片）止痛治療。第5天，患者疼痛較前明顯好轉(zhuǎn)，VAS評(píng)分3～4分，但自述服用加巴噴丁膠囊后出現(xiàn)頭痛，臨床藥師查房發(fā)現(xiàn)患者自行加服自備鎮(zhèn)痛藥，建議調(diào)整治療方案，將鎮(zhèn)痛藥物加巴噴丁改為鹽酸阿米替林片（12.5 mg，口服，每晚1次），患者未再訴頭痛，但自述幻肢痛癥狀明顯，疼痛劇烈時(shí)VAS評(píng)分達(dá)7～8分。第8天，行超聲引導(dǎo)下殘端瘤神經(jīng)射頻損毀治療幻肢痛。第9天，患者主訴幻肢痛明顯減輕，VAS評(píng)分1～2分。第11天，患者殘端痛、幻肢痛明顯減輕且無(wú)爆發(fā)痛發(fā)生，VAS評(píng)分0～1分，予以出院。

出院帶藥：鹽酸曲馬多緩釋片（50 mg，口服，每12 h 1次），乳果糖口服溶液（200 mL，必要時(shí)），鹽酸阿米替林片（12.5 mg，口服，每晚1次），地奧司明片（0.9 g，口服，每天2次），牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物片（8 U，口服，每天2次）。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 治療方案選擇

患者左下肢高位離斷術(shù)后慢性疼痛多年，表現(xiàn)為殘端痛和幻肢痛。目前，尚不完全清楚幻肢痛的發(fā)病機(jī)制，但認(rèn)為存在中樞機(jī)制和外周機(jī)制［4］，截肢后中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)重塑性改變，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)誤認(rèn)為截去的肢體還存在且伴有疼痛，叩擊肢體末端神經(jīng)損傷部位可誘導(dǎo)出幻肢痛，用穿刺針刺激可尋找到誘導(dǎo)出幻肢痛的神經(jīng)瘤，是幻肢痛的外周機(jī)制。術(shù)后慢性疼痛多存在外周或/和中樞敏化、神經(jīng)損傷等病理、生理變化，殘端痛和幻肢痛均屬創(chuàng)傷后導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛綜合征，目前的治療方法有藥物治療、神經(jīng)阻滯治療、物理康復(fù)療法、神經(jīng)微創(chuàng)治療等［5］，鏡像治療等心理行為療法、普瑞巴林［6］超聲引導(dǎo)下射頻熱凝治療［7-9］對(duì)幻肢痛也有一定效果?！吨車窠?jīng)病理性疼痛診療中國(guó)專家共識(shí)》［5］（以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》）指出，此類神經(jīng)病理性疼痛首選藥物鎮(zhèn)痛治療，適時(shí)進(jìn)行微創(chuàng)和神經(jīng)調(diào)制治療。《共識(shí)》推薦，鈣離子通道調(diào)節(jié)劑普瑞巴林和加巴噴丁、三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林為一線用藥，阿片類藥物曲馬多為二線用藥，單一藥物治療效果不佳時(shí)可采取聯(lián)合用藥方案。聯(lián)合用藥原則為藥物機(jī)制不同、藥物療效相加或協(xié)同、藥物副作用不相加。

普瑞巴林可結(jié)合中樞電壓依賴性鈣通道的α2δ亞基，從而抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果［10］。一般推薦劑量為75 mg或150 mg，每天2次［肌酐清除率（Ccr）≥60 mL/min］。本例患者年齡64歲，身高160 cm，體質(zhì)量50 kg，肌酐49.1 μmol/L，Ccr 80.42 mL/min（>60 mL/min），為防止藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)從小劑量開(kāi)始用藥。臨床藥師通過(guò)藥學(xué)查房了解到患者院外曾服用過(guò)普瑞巴林膠囊，但患者認(rèn)為此藥僅為止痛藥，疼痛劇烈時(shí)才服用，疼痛不劇烈時(shí)服藥不及時(shí)，用藥依從性不佳，導(dǎo)致整體藥物鎮(zhèn)痛效果不佳。

曲馬多為弱阿片類藥物，具有雙重鎮(zhèn)痛機(jī)制，既是μ受體的完全激動(dòng)劑，又兼具5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素的再攝取抑制作用，且已證實(shí)治療幻肢痛有效［11］。曲馬多用量一般從小劑量開(kāi)始，逐漸加量，患者耐受性較好，藥品不良反應(yīng)較少。推薦劑量從50 mg開(kāi)始，每12 h給藥1次，根據(jù)疼痛情況適時(shí)調(diào)整劑量。

綜合患者病史、用藥史、VAS評(píng)分（7～8分）、明顯影響生活和睡眠等特點(diǎn)，初步給予普瑞巴林（75 mg，口服，每天2次）+曲馬多（50 mg，口服，每12 h 1次）聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療。服藥第3天，疼痛減輕，VAS評(píng)分降至4～6分。

3.2 藥物治療調(diào)整

治療過(guò)程中，臨床藥師查房發(fā)現(xiàn)，患者自述服用普瑞巴林后出現(xiàn)心慌表現(xiàn)，考慮可能為藥物劑量偏大不耐受，停藥并換用鎮(zhèn)痛機(jī)制與普瑞巴林相似的1種鈣離子通道調(diào)節(jié)劑加巴噴丁，但對(duì)α2δ亞基親和力較普瑞巴林弱。普瑞巴林與加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛的效價(jià)比為6∶1，進(jìn)行劑量換算后，加巴噴丁理論用量為900 mg/d?？紤]到患者有心慌表現(xiàn)，可能為普瑞巴林用藥量偏大引起不適，給予等比例減量給藥，即0.2 g，口服，每天3次。隔日藥學(xué)查房，對(duì)癥鎮(zhèn)痛后殘端痛VAS評(píng)分為3～4分，患者再訴頭痛，臨床藥師回顧患者鎮(zhèn)痛藥物治療史，曾長(zhǎng)期大劑量使用復(fù)方止痛藥，可能存在藥物導(dǎo)致的5-HT能耗竭、中樞敏化等。阿米替林對(duì)去甲腎上腺素和5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)均有治療作用，換用對(duì)神經(jīng)病理性疼痛有效的阿米替林，起始劑量為12.5～25.0 mg，睡前服用，可逐漸加量，日最大劑量為150 mg。考慮本例患者肝腎功能正常，但因有聯(lián)合用藥情況，為避免抗膽堿能副作用，給予患者12.5 mg，口服，每晚1次，未再訴頭痛。

3.3 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

用藥過(guò)程中，患者肝腎功能無(wú)明顯變化或異常。阿米替林聯(lián)用曲馬多存在藥物相互作用的可能性，從藥理學(xué)角度看，兩者對(duì)5-HT系統(tǒng)均有作用，可能造成5-HT體內(nèi)蓄積，引起5-HT綜合征風(fēng)險(xiǎn)增加。治療期間，臨床藥師嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者有無(wú)相關(guān)臨床表現(xiàn)，本例患者采用此方案后心慌、頭痛情況均好轉(zhuǎn)，并未出現(xiàn)其他不適，可能與應(yīng)用藥物劑量較小且療程尚短有關(guān)。

3.4 出院后隨訪

出院后臨床藥師分別于術(shù)后1，3，6個(gè)月進(jìn)行隨訪，患者總體VAS評(píng)分1～2分。因患者住院時(shí)行射頻損毀治療后疼痛效果佳，故出院后逐漸減藥后停用曲馬多和阿米替林。寒冷天氣或活動(dòng)量大時(shí)仍會(huì)出現(xiàn)幻肢疼痛，可能和肌肉受到冷刺激后收縮或活動(dòng)過(guò)度，造成對(duì)神經(jīng)瘤的反復(fù)擠壓有關(guān)，臨床藥師囑患者注意保暖，并避免過(guò)度活動(dòng)，必要時(shí)口服曲馬多或阿米替林，小劑量維持，VAS評(píng)分可維持在1～2分，不影響日?；顒?dòng)與睡眠，患者用藥依從性佳，未再訴激烈疼痛。

3.5 藥學(xué)人文關(guān)懷

患者住院期間，臨床藥師通過(guò)細(xì)致的藥學(xué)查房，深入了解患者院外錯(cuò)誤用藥的原因，發(fā)現(xiàn)患者對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的理解不到位，用藥依從性不佳，及時(shí)給予用藥教育，糾正其觀點(diǎn)。2次服藥后患者出現(xiàn)不適情況，臨床藥師均及時(shí)與其溝通，掌握用藥細(xì)節(jié)，及時(shí)調(diào)整治療方案，并仔細(xì)交代堅(jiān)持應(yīng)用神經(jīng)病理性疼痛治療方案的重要性，告知其自行調(diào)整用藥方案的危害，特別強(qiáng)調(diào)藥物過(guò)度使用性頭痛的防治需要長(zhǎng)時(shí)間的堅(jiān)持與配合。

臨床藥師根據(jù)患者入院后截肢后的疼痛表現(xiàn)及藥物治療史，全程參與鎮(zhèn)痛治療方案的制訂，經(jīng)及時(shí)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)用藥問(wèn)題，重視患者用藥教育，協(xié)同醫(yī)師調(diào)整治療方案，及時(shí)隨訪，并囑患者緩慢停藥，疼痛未反復(fù)發(fā)作，且用藥依從性佳，體現(xiàn)了藥學(xué)服務(wù)價(jià)值。