許斯琪，蔡曉銳，韋翠微，陸卓莉

（1．汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 汕頭 515041；2．廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣西壯族自治區(qū) 柳州 545000；3．柳州市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西壯族自治區(qū) 柳州 545000）

自2008年新型口服抗凝藥上市以來，華法林因與許多藥物存在相互作用而且需要頻繁監(jiān)測其凝血功能，導(dǎo)致該藥物使用頻率較前明顯減少，但華法林仍是機(jī)械瓣膜置換術(shù)后患者唯一可以使用的口服抗凝藥物[1]。利福平是抗結(jié)核治療的一線藥物，是肝細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）氧化酶系統(tǒng)的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，與華法林有強(qiáng)相互作用。既往已有少量個(gè)案病例報(bào)告[2-6]。目前，沒有關(guān)于調(diào)整華法林劑量以在整個(gè)藥物相互作用中維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）目標(biāo)的實(shí)用指南。由于華法林基因多態(tài)性，中國人的平均華法林劑量低于西方人。本文報(bào)道1例繼發(fā)性肺結(jié)核患者三尖瓣機(jī)械瓣置換術(shù)后，利福平與華法林聯(lián)用前后華法林劑量的調(diào)整，旨在為臨床提供參考。

1 病例資料

患者男性，55歲，2021年10月26日因“主動脈瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)后2月需調(diào)整抗凝藥物治療方案”入院?；颊?021年08月23日因“心臟瓣膜病”在柳州市人民醫(yī)院行主動脈瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)，出院后遵醫(yī)囑規(guī)律服用華法林，但I(xiàn)NR上升緩慢，一直未能達(dá)到治療范圍。起始服用華法林劑量為2.25 mg/d，現(xiàn)服用華法林劑量為4.5 mg/d?；颊?021年5月診斷為繼發(fā)性肺結(jié)核，規(guī)律服用異煙肼0.3 g/d、利福平0.6 g/d、乙胺丁醇1 g/d、吡嗪酰胺0.5 g/d抗結(jié)核治療至今。否認(rèn)飲酒史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。入院相關(guān)檢查：INR 1.27，凝血酶原時(shí)間15.9 s；余肝、腎功能等檢查未見明顯異常。入院診斷：（1）主動脈瓣機(jī)械瓣置換狀態(tài)；（2）繼發(fā)性肺結(jié)核。

10月29日，該患者華法林基因檢測結(jié)果為CYP2C9*1/*1、VKORC1（G-1639A）AA，建議華法林起始劑量為5.1 mg/d。11月2日臨床藥師會診協(xié)助調(diào)整抗凝方案，推薦華法林增加劑量至9～12 mg/d，再根據(jù)INR調(diào)整華法林劑量。醫(yī)師采納藥師建議，華法林調(diào)至9 mg/d。3 d后患者INR 1.42，將華法林加量至10.5 mg/d，11月9日復(fù)查INR 1.81，予維持劑量。11月9—12日多次復(fù)查INR均達(dá)標(biāo)，患者一般情況可，予出院。11月22日，患者因抗結(jié)核方案調(diào)整，停用利福平、吡嗪酰胺。停用利福平8 d后，11月30日患者于門診復(fù)查INR 2.83，經(jīng)驗(yàn)性將華法林調(diào)整為9 mg/d。囑患者定期隨訪，逐步減低華法林劑量。3周后患者華法林劑量減至6 mg/d，INR 2.26達(dá)標(biāo)，并維持穩(wěn)定?；颊咦≡浩陂g及出院后華法林劑量調(diào)整與INR值的變化情況如下（圖1）。

圖1 患者華法林劑量與INR變化趨勢

2 討論

《中國血栓性疾病防治指南》[7]推薦我國主動脈瓣機(jī)械瓣置換INR目標(biāo)為1.5～2.5。本例患者服用華法林2月余INR始終未達(dá)標(biāo)，考慮與華法林基因多態(tài)性、藥物相互作用等原因有關(guān)。患者華法林基因檢測結(jié)果為CYP2C9*1/*1、VKORC1（G-1639A）AA，即該患者CPY2C9為野生型純合子，快代謝型，VKORC1位點(diǎn)為純合子型，對華法林劑量敏感。但相關(guān)研究表明[8]華法林基因多態(tài)性只能預(yù)測30%～60%的華法林劑量個(gè)體差異；還需綜合考慮患者年齡、體重、合并用藥及疾病狀態(tài)進(jìn)行個(gè)體化分析。

患者除華法林、異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺外未使用其他藥物治療。目前尚未查到有關(guān)乙胺丁醇、吡嗪酰胺與華法林相互作用的有關(guān)報(bào)道，故排除其與華法林相互作用。異煙肼為CYP450酶抑制劑，異煙肼可抑制華法林代謝而增加華法林的藥效，故排除異煙肼導(dǎo)致華法林抗凝強(qiáng)度不達(dá)標(biāo)。因此認(rèn)為該患者華法林長期治療INR不達(dá)標(biāo)的原因與華法林跟利福平的相互作用相關(guān)。

華法林是兩種不同活性的消旋異構(gòu)體R和S異構(gòu)體的混合物。其中作用更強(qiáng)的S異構(gòu)體主要由CYP2C9代謝產(chǎn)生，而較弱的R異構(gòu)體則由CYP1A2和CYP3A4代謝產(chǎn)生。利福平可使R型華法林的清除增加3倍，S型華法林的清除增加2倍[5]。研究表明，CYP酶的誘導(dǎo)是個(gè)相對漫長的過程，需要1～2周的時(shí)間最大化發(fā)揮誘導(dǎo)作用，由此產(chǎn)生的華法林劑量增加幅度為50%～400%[2-4]。該患者在服用華法林之前已使用利福平治療約3個(gè)月，意味著利福平已最大程度地發(fā)揮誘導(dǎo)作用。綜合既往文獻(xiàn)報(bào)道，華法林與利福平聯(lián)用時(shí)INR達(dá)標(biāo)的時(shí)間為1～6個(gè)月不等。然而，先前的文獻(xiàn)不鼓勵一開始經(jīng)驗(yàn)性地大量增加華法林劑量，因?yàn)榛颊咧g的個(gè)體差異很大，并且有可能超過INR目標(biāo)引起出血[4]。本病例中，華法林劑量由31.5 mg/周增加至73.5 mg/周，增幅為133.3%，與其他病例報(bào)道[3]一致，患者INR達(dá)標(biāo)所需時(shí)間為2個(gè)月。

患者11月22日因抗結(jié)核方案調(diào)整，停用利福平，利福平的肝酶誘導(dǎo)作用將逐漸被消除，華法林的劑量再次面臨調(diào)整。有病例報(bào)道在利福平停藥后1周，不調(diào)整華法林劑量INR仍保持穩(wěn)定，但在停藥約2周時(shí)INR急劇增加，導(dǎo)致嚴(yán)重超過治療目標(biāo)值[5-6]。Yang等[9]觀察到，在利福平停藥后第4周，維持治療性INR所需的華法林劑量總體平均減少了67%。是否在停用利福平時(shí)就應(yīng)大幅度減少華法林用量？有研究表明在利福平停藥后立即恢復(fù)使用利福平前華法林的劑量會導(dǎo)致亞治療INR值[3]，這表明應(yīng)逐漸減低華法林劑量。Krajewski等[4]報(bào)道停用利福平后，臨床醫(yī)師選擇經(jīng)驗(yàn)性地將華法林劑量減少30%，從而使接下來1周內(nèi)最大限度地降低臨界INR。本例患者在停用利福平第8天復(fù)查INR 2.83，經(jīng)討論，我們決定將華法林劑量減至8.25 mg/d，降幅為21.4%。隨后根據(jù)INR調(diào)整華法林劑量。利福平停藥后第14天，華法林劑量為6 mg/d，復(fù)查INR 2.26，隨后繼續(xù)監(jiān)測INR，結(jié)果均達(dá)標(biāo)并保持穩(wěn)定。既往在利福平完全停藥后，華法林劑量較使用利福平前有所增加，增幅為20%～50%不等[3-5]。本例患者在使用華法林前就已經(jīng)使用利福平3個(gè)月，因此無法得知停用利福平后華法林劑量較使用利福平前是否有所增加。

綜上所述，該病例反映了利福平對華法林的重要影響。在華法林與利福平同時(shí)給藥期間及在停用利福平后，均應(yīng)密切監(jiān)測INR并及時(shí)調(diào)整華法林劑量，從而確?？鼓委煹挠行耘c安全性。臨床藥師要全程參與患者的抗凝治療方案的制定，并向患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)及用藥指導(dǎo)，從而更好地保證臨床用藥的安全性和有效性。