唐宇 ，譚惠文 ，2*，李建薇 ，2，余葉蓉 ，2

庫(kù)欣?。–D）是由垂體腺瘤過(guò)度分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）導(dǎo)致以高皮質(zhì)醇血癥為特征的臨床綜合征，是內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征（CS）的最常見類型。國(guó)際垂體協(xié)會(huì)于2021年12月發(fā)表了2021年版《庫(kù)欣病的診斷和管理共識(shí)（更新版）》[1]（以下簡(jiǎn)稱2021年版共識(shí)），2021年版共識(shí)在國(guó)際內(nèi)分泌協(xié)會(huì)2008年和2015年發(fā)布的CS臨床實(shí)踐指南基礎(chǔ)上對(duì)CD的治療進(jìn)行了更新[2-4]。2021年版共識(shí)推薦，對(duì)于那些持續(xù)不緩解或復(fù)發(fā)、不適合或拒絕手術(shù)、接受放射治療后需要控制高皮質(zhì)醇血癥的患者可以采用藥物治療，藥物治療需要根據(jù)CD患者的臨床癥狀和高皮質(zhì)醇血癥的嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化治療[5-6]。藥物的選擇包括三類[3-4，7]：（1）直接抑制腎上腺皮質(zhì)類固醇合成的藥物（如酮康唑、奧西卓司他、甲吡酮、米托坦、依托咪酯等）；（2）作用于生長(zhǎng)抑素受體的藥物（如帕瑞肽）和多巴胺受體的藥物（如卡麥角林）；（3）阻斷糖皮質(zhì)激素受體的藥物（如米非司酮）。此外，2021年版共識(shí)將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低4個(gè)級(jí)別，將推薦分為強(qiáng)烈推薦、酌情推薦、不推薦。故本文就以上3類藥物在CD治療中的作用及注意事項(xiàng)進(jìn)行解析，希望有助于臨床醫(yī)生對(duì)CD治療藥物的認(rèn)識(shí)和合理使用。

1 抑制腎上腺皮質(zhì)類固醇合成的藥物

腎上腺皮質(zhì)類固醇合成的抑制劑，主要通過(guò)阻斷1種或多種與皮質(zhì)類固醇合成相關(guān)的酶，減少其產(chǎn)生和分泌[8]。這一類藥物可抑制皮質(zhì)醇分泌，但并不直接作用于分泌ACTH的垂體腺瘤本身，也不能恢復(fù)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的晝夜節(jié)律。該類藥物包括已經(jīng)上市多年的酮康唑、甲吡酮、米托坦和依托咪酯等。此外，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）于2020年3月批準(zhǔn)，歐洲藥物管理局（EMA）于2020年1月批準(zhǔn)的11β-羥化酶抑制劑奧西卓司他（Osilodrostat）也屬于腎上腺皮質(zhì)類固醇合成的抑制劑。

在使用腎上腺皮質(zhì)類固醇合成抑制劑治療CD的過(guò)程中，有兩種方案可以考慮：（1）通過(guò)滴定藥物的治療劑量以達(dá)到皮質(zhì)醇正常化，但過(guò)度治療則存在腎上腺皮質(zhì)功能不全的風(fēng)險(xiǎn)；（2）采用高劑量腎上腺皮質(zhì)類固醇合成抑制劑與外源性糖皮質(zhì)激素替代治療聯(lián)合治療以避免腎上腺皮質(zhì)功能不全（即阻斷替代方案），但后者也存在糖皮質(zhì)激素過(guò)度使用的風(fēng)險(xiǎn)。2015年國(guó)際內(nèi)分泌協(xié)會(huì)與歐洲內(nèi)分泌協(xié)會(huì)制定的關(guān)于CS治療的指南[3]（以下簡(jiǎn)稱2015年CS臨床實(shí)踐指南）提到，如有證據(jù)傾向于明顯的周期性高皮質(zhì)醇血癥，推薦選用阻斷替代方案。

2021年版共識(shí)建議需要使皮質(zhì)醇快速達(dá)到正?；瘯r(shí)，首先選用腎上腺皮質(zhì)類固醇合成抑制劑治療（高質(zhì)量，強(qiáng)烈推薦）。酮康唑的劑量滴定較容易進(jìn)行，但需要在使用過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)肝功能，其肝毒性可能導(dǎo)致劑量使用不足（中等質(zhì)量，強(qiáng)烈推薦）；此外，需注意男性CD患者可能發(fā)生垂體-性腺軸功能減退。甲吡酮和奧西卓司他起效最快，兩者均可口服，均不受限于男性性腺功能減退，且奧西卓司他給藥方案更加方便。以下將對(duì)這類藥物進(jìn)行分別介紹。各種腎上腺皮質(zhì)類固醇合成的抑制劑的藥物使用劑量、作用特點(diǎn)及不良反應(yīng)詳見表1。

表1 2021年版共識(shí)中CD治療藥物匯總Table 1 Summary of medical therapies for Cushing's disease in the Consensus on Diagnosis and Management of Cushing's Disease：a Guideline Update

1.1 酮康唑 酮康唑是一種抗真菌藥物，可阻斷多種類固醇生物合成途徑中的多種酶，包括側(cè)鏈裂解酶、17α-羥化酶、17，20裂解酶、11β-羥化酶、18-羥化酶等，從而抑制孕烯醇酮、17α-羥孕烯醇酮、17α-羥孕酮、脫氫表雄酮、雄烯二酮、皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇以及醛固酮多種腎上腺皮質(zhì)類固醇激素的合成[9]。2014年11月歐洲批準(zhǔn)該藥用于CS的治療。既往研究提示，若酮康唑劑量達(dá)到600 mg/d，可使50%以上的CD患者的尿游離皮質(zhì)醇（UFC）恢復(fù)正常，可降低體質(zhì)量和血壓、改善糖代謝和肌肉無(wú)力等臨床特征[6，10]，但其中15%～25%的患者會(huì)逐漸出現(xiàn)失效，即所謂逃逸現(xiàn)象，但其機(jī)制尚不明確[11-12]。有研究提示，在既往已手術(shù)或放療的患者中，并未觀察到逃逸現(xiàn)象，而僅在將酮康唑作為首選治療方案的患者中出現(xiàn)[13]?？梢妴渭兊乃幬镏委煵⒎荂D治療首選，在手術(shù)或放療后再輔以藥物治療的綜合治療可能更有利于CD的病情控制。

此外，酮康唑的胃腸道和腎上腺皮質(zhì)功能不全的不良反應(yīng)可見于5%～20%的CD患者。在使用酮康唑過(guò)程中，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。研究顯示，肝功能受損常出現(xiàn)在使用酮康唑治療的劑量滴定階段，常為輕中度肝酶升高，特別是在CS的初治階段，尤其需要加強(qiáng)對(duì)肝功能的監(jiān)測(cè)[14]。有報(bào)道提示在合并肝功能不全的異位重癥CS患者的治療中，使用高劑量酮康唑聯(lián)合甲吡酮、米托坦等并未導(dǎo)致肝功能的惡化，反而使肝功能有所好轉(zhuǎn)[15]。酮康唑是細(xì)胞色素P4503A4酶（CYP3A4）的底物和抑制劑，可能與多種藥物具有潛在相互作用，需仔細(xì)核查患者正在使用藥物的全部清單[6]。

據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)提示：酮康唑?qū)τ诟喂δ艿挠绊懖⒎浅蕜┝恳蕾囆?；?duì)于沒有明顯肝臟疾病危險(xiǎn)因素的人而言，短時(shí)間的高劑量和長(zhǎng)期的低劑量酮康唑均有導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的可能；其可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷和腎上腺功能不全；該藥可能產(chǎn)生有害的藥物相互作用。由于在沒有明顯危險(xiǎn)因素的患者中有嚴(yán)重的肝毒性報(bào)告，美國(guó)FDA在酮康唑說(shuō)明書中對(duì)其不良反應(yīng)加上了黑框警告，并建議接受酮康唑治療的患者每周監(jiān)測(cè)肝功能。由于酮康唑口服制劑存在嚴(yán)重肝毒性，使用風(fēng)險(xiǎn)大于臨床獲益，2015年6月我國(guó)已停止酮康唑口服制劑的生產(chǎn)、銷售和使用。在美國(guó)，酮康唑治療CS也屬超說(shuō)明書使用。

2021年版共識(shí)指出，酮康唑常因其肝毒性而影響患者足量使用，雖然輕度肝功受損時(shí)可以不用停用酮康唑，但是由于酮康唑作用于類固醇生物合成的早期合成酶，可避免雄激素和鹽皮質(zhì)激素前體的過(guò)度累積，同時(shí)由于減少雄激素合成或?qū)е麓萍に販缁钫系K，男性可能會(huì)出現(xiàn)性腺機(jī)能減退和乳腺發(fā)育[16]。

1.2 甲吡酮（美替拉酮） 甲吡酮通過(guò)抑制類固醇激素合成途徑中的11β-羥化酶，使皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇以及醛固酮生成減少。一項(xiàng)納入195例使用甲吡酮單藥治療的CS患者（其中CD 115例、異位CS 37例、腎上腺相關(guān)ACTH非依賴型CS 43例）的多中心、回顧性研究顯示，對(duì)于CD患者UFC控制的有效率達(dá)43%，中位治療時(shí)間為8個(gè)月，中位藥物使用劑量1 375 mg/d[17]。另一項(xiàng)納入4項(xiàng)研究包含66例CD患者的薈萃分析提示甲吡酮對(duì)清晨皮質(zhì)醇的控制率達(dá)66%〔95% CI（46%，87%）〕[18]。一項(xiàng)納入50例CS患者的前瞻性研究中，接受甲吡酮滴定治療12周后，47%（23/49）患者的UFC降至正常水平，66%患者的高血壓、糖代謝異常、精神障礙和肌肉無(wú)力等臨床癥狀改善[19]。在甲吡酮治療過(guò)程中，最多見的不良反應(yīng)為多毛、頭暈、關(guān)節(jié)痛、疲勞、低鉀血癥等，腹痛、皮炎和腎上腺皮質(zhì)功能不全等相對(duì)較少[6]。

2021年版共識(shí)和2015年CS臨床實(shí)踐指南均指出，在CD長(zhǎng)期治療中，若阻斷11β-羥化酶，一方面會(huì)導(dǎo)致雄性激素前體物質(zhì)堆積，可能加重多毛和痤瘡等高雄激素表現(xiàn)；另一方面鹽皮質(zhì)激素前體物質(zhì)11-脫氧皮質(zhì)醇的儲(chǔ)積，可能會(huì)加重低鉀血癥、水腫和高血壓[1-3]。同時(shí)在2015年CS臨床實(shí)踐指南特別提示，在使用甲吡酮時(shí)，采用檢測(cè)血或尿游離皮質(zhì)醇的方法不能與11-脫氧皮質(zhì)醇發(fā)生交叉反應(yīng)，以免皮質(zhì)醇測(cè)值誤導(dǎo)而錯(cuò)誤指導(dǎo)治療劑量[3]。

1.3 奧西卓司他 奧西卓司他是11β-羥化酶與醛固酮合成酶抑制劑，抑制皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮、醛固酮的生成，可有效降低皮質(zhì)醇并且耐受性良好[20]。一項(xiàng)納入137例CD患者的多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示[21]，經(jīng)過(guò)12周開放標(biāo)簽劑量滴定和12周劑量?jī)?yōu)化后，72例CD患者UFC達(dá)到正常水平，符合隨機(jī)化條件，隨機(jī)分配到奧西卓司他治療組（36例）和安慰劑對(duì)照組（35例），經(jīng)過(guò)治療后，隨訪至第34周，奧西卓司他治療組中31例CD者UFC保持正常水平，而安慰劑對(duì)照組中僅10例患者UFC正常〔OR=13.7，95%CI（3.7，53.4），P＜0.000 1〕。另一項(xiàng)2016—2020年由中國(guó)、美國(guó)、巴西、加拿大、西班牙等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)參與的多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示[22]，73例CD患者納入雙盲的第1階段以2∶1的比例隨機(jī)分配到奧西卓司他治療組（48例）和安慰劑對(duì)照組（25例），12周后全部患者進(jìn)入開放標(biāo)簽奧西卓司他滴定治療組，隨訪至48周；治療12周時(shí)奧西卓司他治療組患者UFC的正?；蔬_(dá)77%，而安慰劑對(duì)照組UFC正常化率僅為8%〔OR=43.4，95%CI（7.1，343.2），P＜0.000 1〕；至36周時(shí)81%的患者UFC降至參考范圍。

奧西卓司他對(duì)體質(zhì)量、血壓、膽固醇和糖化血紅蛋白等均有改善，生活質(zhì)量和抑郁狀態(tài)也能有所改善。其不良反應(yīng)主要包括疲乏、頭暈、關(guān)節(jié)痛、食欲下降等，治療過(guò)程中8%～11%的患者出現(xiàn)惡心、貧血和頭痛等不良反應(yīng)，約50%（70/137）的患者報(bào)告了與皮質(zhì)醇減少相關(guān)的不良反應(yīng)，70例患者中25例需要糖皮質(zhì)激素替代治療。此外，42%（58/137）的患者因腎上腺皮質(zhì)類固醇前體皮質(zhì)酮水平升高，出現(xiàn)低鉀血癥、高血壓等癥狀，且在女性患者中可能出現(xiàn)由于睪酮水平升高而引起的多毛、痤瘡等癥狀[20-22]。2020年美國(guó)批準(zhǔn)奧西卓司他用于CD的治療，歐盟和日本也相繼批準(zhǔn)用于CS的治療。目前國(guó)內(nèi)尚待批準(zhǔn)注冊(cè)進(jìn)口。

奧西卓司他和甲吡酮能使大部分CD癥狀得到快速控制，且不需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，不會(huì)導(dǎo)致男性患者性腺功能減退，但需要監(jiān)測(cè)雄激素和鹽皮質(zhì)激素累積所致的不良反應(yīng)。如果需要快速使皮質(zhì)醇水平達(dá)到正常化，2021年版共識(shí)建議使用腎上腺類固醇合成抑制劑，而口服制劑中，奧西卓司他和甲吡酮起效最快（高質(zhì)量，強(qiáng)烈推薦）。在同時(shí)使用較大劑量藥物治療與糖皮質(zhì)激素替代治療時(shí)，需要警惕可能存在過(guò)度治療與過(guò)度替代治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)[23]。

1.4 米托坦 米托坦通過(guò)抑制包括側(cè)鏈裂解酶、3β-羥基類固醇脫氫酶、11β-羥化酶、18-羥化酶抑制孕烯醇酮、孕酮、皮質(zhì)酮、醛固酮、17-羥孕酮、皮質(zhì)醇、雄烯二酮在內(nèi)的多種類固醇合成酶的生成。米托坦對(duì)腎上腺皮質(zhì)有直接而持久的細(xì)胞毒作用[3]。其起效慢，藥物半衰期（t1/2）長(zhǎng)，誘導(dǎo)CYP3A4介導(dǎo)的皮質(zhì)醇快速失活，易導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全，需要皮質(zhì)醇替代治療[24]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為米托坦的使用應(yīng)僅限于腎上腺癌的治療，目前米托坦很少單獨(dú)用于治療CD。2021年版共識(shí)建議在大多數(shù)中心，米托坦很少作為CD的單藥治療（低質(zhì)量，酌情推薦）。

1.5 依托咪酯 依托咪酯最初是作為麻醉劑被開發(fā)應(yīng)用于臨床，由于可以迅速使皮質(zhì)醇濃度正?；?，因而用于重癥監(jiān)護(hù)中，對(duì)于不適合立即行手術(shù)的嚴(yán)重高皮質(zhì)醇血癥患者的治療[25]，可以作為其他藥物治療和手術(shù)治療中間的橋接[3]，使用過(guò)程中需要密切監(jiān)測(cè)其麻醉鎮(zhèn)靜作用。自90年代起即有研究將依托咪酯應(yīng)用于嚴(yán)重CS患者，提示小劑量（≤0.1 mg·kg-1·h-1）依托咪酯對(duì)于嚴(yán)重CS患者的高皮質(zhì)醇血癥有效[26]。靜脈使用氫化可的松可避免依托咪酯所致的腎上腺皮質(zhì)功能不全。丙二醇制劑的依托咪酯最好通過(guò)中心靜脈給藥，以避免丙二醇所致的血栓靜脈炎、疼痛、溶血和腎小管損傷等不良反應(yīng)[27]。2021年版共識(shí)建議依托咪酯可用于嚴(yán)重CD患者的靜脈給藥（高質(zhì)量，強(qiáng)烈推薦）。

2 作用于垂體生長(zhǎng)抑素和多巴胺受體的藥物

生長(zhǎng)抑素受體配體帕瑞肽和多巴胺受體激動(dòng)劑卡麥角林可以用于治療CD患者[3，5-6]。

2.1 帕瑞肽 自1978年相繼出現(xiàn)多種生長(zhǎng)抑素受體配體，可作用于體內(nèi)多個(gè)器官，調(diào)節(jié)包括垂體、胰腺、胃腸等激素分泌[28]。帕瑞肽屬于新一代生長(zhǎng)抑素受體配體，對(duì)生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）5和SSTR1有很強(qiáng)的親和力，而在分泌ACTH的垂體腺瘤中SSTR5高表達(dá)，故有研究將帕瑞肽應(yīng)用于CD患者的治療中[3]。

一項(xiàng)2006年啟動(dòng)的包括美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、中國(guó)、加拿大、意大利等在內(nèi)的全球多中心Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究共納入162例CD患者，隨機(jī)分組至皮下注射帕瑞肽600 μg/次，2次/d共82例，900 μg /次，2次/d共80例，治療6個(gè)月后，兩組皮質(zhì)醇控制率分別為15%和26%，多數(shù)患者的臨床癥狀明顯改善[29]。另一項(xiàng)2011年開始由全球19個(gè)國(guó)家包括57個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究中，共納入150例CD患者，分別使用10 mg或30 mg長(zhǎng)效帕瑞肽每4周肌肉注射1次，在治療開始后的第4個(gè)月，如UFC高于1.5倍參考范圍上限，則將10 mg組加量至30 mg，將30 mg組加量至40 mg，兩組患者在治療第7個(gè)月UFC恢復(fù)至參考范圍的比例分別為41.9%（31/74）和40.8%（31/76），無(wú)論UFC是否完全控制，患者的體質(zhì)指數(shù)（BMI）、體質(zhì)量、腰圍和生活質(zhì)量均得到明顯改善，同時(shí)該研究還觀察到腫瘤體積有一定程度縮小[30]。前兩項(xiàng)研究的隨訪結(jié)果表明，部分CD患者的生化和臨床緩解可以保持長(zhǎng)達(dá)3～5年。研究表明，1/3～2/3的垂體ACTH腫瘤存在泛素特異性蛋白酶-8（uUSP8）突變[31-32]，與野生型腫瘤相比，這些發(fā)生USP8基因突變的腫瘤細(xì)胞有SSTR5高表達(dá)[33]。由于帕瑞肽對(duì)SSTR5具有高親和力，2021年版共識(shí)推薦，USP8突變可能是預(yù)測(cè)帕瑞肽治療反應(yīng)的潛在標(biāo)志。另外，一項(xiàng)研究觀察到長(zhǎng)效帕瑞肽對(duì)雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后的納爾遜綜合征（Nelson's Syndrome）的ACTH水平具有抑制作用[34]。

此外，值得注意的是國(guó)際內(nèi)分泌協(xié)會(huì)和垂體協(xié)會(huì)的最新指南均提示使用帕瑞肽治療存在高血糖風(fēng)險(xiǎn)，這可能與帕瑞肽抑制胰島素和腸促胰素分泌相關(guān)，因此2021年版共識(shí)推薦使用胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動(dòng)劑或二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制劑控制帕瑞肽治療所致的血糖升高[35]。由于療效和安全性良好，美國(guó)FDA已于2012-12-14批準(zhǔn)帕瑞肽用于治療無(wú)法手術(shù)或術(shù)后未完全緩解的CD患者。

2.2 卡麥角林 卡麥角林是一種多巴胺受體激動(dòng)劑，通過(guò)與2型多巴胺受體結(jié)合抑制ACTH分泌。一項(xiàng)納入2003—2015年的多中心回顧性研究提示，卡麥角林單藥治療CD患者，劑量0.5～6.0 mg/周，UFC 12個(gè)月的正?；蔬_(dá)40%（21/53），其中5例出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，獲得生化緩解的患者高皮質(zhì)醇血癥臨床癥狀，如體質(zhì)量、血糖控制、高血壓等得到改善，但在持續(xù)治療超過(guò)1年的CD患者中，因藥物失效和耐受不良造成的藥物退出率達(dá)28%（7/18）[36]。另一項(xiàng)使用卡麥角林治療CD的觀察性研究顯示，卡麥角林治療3個(gè)月后UFC水平正?；蔬_(dá)75%（15/20），但后續(xù)長(zhǎng)期治療中，UFC維持的正?；蕛H為40%（8/20），其中5例出現(xiàn)藥物逃逸現(xiàn)象，2例因不能耐受而終止治療，同時(shí)也觀察到卡麥角林可使20%患者的腫瘤體積縮小[37]。盡管卡麥角林尚未獲批用于CD治療，已有研究將卡麥角林用于治療CD女性伴妊娠患者，由于在經(jīng)蝶手術(shù)后未能達(dá)到生化緩解，選擇啟動(dòng)卡麥角林治療（3.5～4.5 mg/周），在治療過(guò)程中發(fā)生妊娠，調(diào)整藥物劑量并安全度過(guò)妊娠期成功分娩[6，38-39]?？溄橇衷谌焉锲谂缘忍厥馊巳旱呐R床安全性有待更多的循證證據(jù)。

此外，2021年版共識(shí)提醒在使用卡麥角林時(shí)需要注意其誘發(fā)的沖動(dòng)控制障礙的風(fēng)險(xiǎn)，可能表現(xiàn)為性欲亢進(jìn)、病態(tài)賭博、過(guò)度飲酒、暴飲暴食和沖動(dòng)消費(fèi)等異常行為，這些行為可能發(fā)生在開始治療的數(shù)月內(nèi)（3～8個(gè)月），并在停止治療后癥狀改善或消失[40]。因此，在使用卡麥角林之前需要評(píng)估患者有無(wú)沖動(dòng)控制障礙的病史[3]。對(duì)于卡麥角林引起的心臟瓣膜病的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，多項(xiàng)研究結(jié)果不一致，且卡麥角林所致的瓣膜異常是否具有臨床意義仍存在爭(zhēng)議[41-43]。

生長(zhǎng)抑素受體配體帕瑞肽和多巴胺激動(dòng)劑卡麥角林均有縮小CD患者垂體腫瘤體積的作用，2021年版共識(shí)建議對(duì)于輕中度CD合并垂體ACTH腫瘤殘留的患者，可考慮使用帕瑞肽和卡麥角林（中等質(zhì)量，強(qiáng)烈推薦），同時(shí)需要注意帕瑞肽所致的高血糖，使用卡麥角林前要關(guān)注無(wú)沖動(dòng)控制障礙相關(guān)病史。

3 外周組織糖皮質(zhì)激素受體阻斷劑

米非司酮是一種合成類固醇，最初用于藥物流產(chǎn)，可以通過(guò)抑制11β-羥化酶抑制皮質(zhì)醇的合成，可有效控制高皮質(zhì)醇血癥。已有臨床研究顯示，米非司酮使CS患者的血糖和血壓、胰島素抵抗程度、體質(zhì)量、腰圍和生活質(zhì)量得到改善[44]。米非司酮可激活鹽皮質(zhì)激素受體、抗黃體酮活性，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全，患者可出現(xiàn)包括血壓升高、低鉀血癥、不規(guī)則月經(jīng)出血等不良反應(yīng)[44]。由于米非司酮作用靶點(diǎn)是阻斷糖皮質(zhì)激素受體，在使用米非司酮治療過(guò)程中，血皮質(zhì)醇濃度仍然為高水平，無(wú)法同其他藥物一樣通過(guò)監(jiān)測(cè)血皮質(zhì)醇濃度來(lái)判斷是否出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，而只能通過(guò)臨床特征進(jìn)行判斷。

因此，2021年版共識(shí)強(qiáng)調(diào)在使用米非司酮治療CD時(shí)需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀、體征，推薦具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生才能使用[45]（高質(zhì)量，強(qiáng)烈推薦）。此外，需要密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，并根據(jù)需要調(diào)整甲狀腺激素替代劑量[46]，由于米非司酮經(jīng)過(guò)CYP3A4代謝，需要關(guān)注此肝酶途徑可能引起的藥物相互作用，并仔細(xì)審查CD患者使用米非司酮所有合并用藥。美國(guó)FDA于2012年2月批準(zhǔn)米非司酮用于控制繼發(fā)于手術(shù)失敗、不能手術(shù)的內(nèi)源性CS的2型糖尿病或糖耐量減低患者的治療。

4 聯(lián)合用藥

目前對(duì)于藥物聯(lián)合使用治療CD的證據(jù)較少。有研究顯示，11例伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的CD患者，使用酮康唑、甲吡酮和米托坦三藥聯(lián)合治療，以控制高皮質(zhì)醇狀態(tài)，其中4例CD患者在聯(lián)合治療后5～22個(gè)月得到臨床改善，獲得手術(shù)時(shí)機(jī)，其中3例術(shù)后立即達(dá)到生化緩解，而1例需要繼續(xù)使用米托坦治療[47]。有研究將14例CD患者分為兩組，開始階段分別使用卡麥角林和酮康唑治療，經(jīng)過(guò)6個(gè)月監(jiān)測(cè)患者夜間唾液皮質(zhì)醇（LNSC）和UFC，若兩項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常，繼續(xù)單藥治療，否則加用另外一種藥物，結(jié)果顯示，其中79%（11/14）的患者UFC達(dá)到正常，但LNSC并未完全恢復(fù)正常，這提示治療后仍可能存在亞臨床的高皮質(zhì)血癥[48]。有研究納入17例CD患者，采用帕瑞肽、卡麥角林及酮康唑三藥序貫治療，結(jié)果顯示，UFC水平正常化率可達(dá)90%[49]。但以上研究的樣本量均較小，有待更多大樣本研究提供高質(zhì)量證據(jù)。2021年版共識(shí)提出目前罕有臨床證據(jù)支持聯(lián)合治療的方案（高質(zhì)量，強(qiáng)烈推薦），若需使用，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物毒性及藥物之間的相互作用。

2021年版共識(shí)建議需要加強(qiáng)對(duì)使用腎上腺皮質(zhì)類固醇合成抑制劑或糖皮質(zhì)激素受體阻斷劑的CD患者的隨訪，觀察臨床效果和不良反應(yīng)。此外，部分CD患者使用藥物治療后可能出現(xiàn)垂體ACTH腺瘤生長(zhǎng)，尚不清楚是由于皮質(zhì)醇反饋抑制的消失所致，還是腫瘤本身進(jìn)展所致，因此，需要對(duì)接受長(zhǎng)期藥物治療的患者進(jìn)行定期垂體磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查，通常需要在藥物開始治療后6～12個(gè)月進(jìn)行復(fù)查，根據(jù)臨床情況決定后續(xù)隨訪間隔，如果發(fā)現(xiàn)腫瘤呈進(jìn)行性生長(zhǎng)，應(yīng)暫停目前治療并重新評(píng)估治療方案（中等質(zhì)量，強(qiáng)烈推薦）。對(duì)所有患者均需要定期監(jiān)測(cè)藥物療效，監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)，生化指標(biāo)方面除米非司酮外，推薦采用UFC和LNSC監(jiān)測(cè)治療效果[50-51]。若需監(jiān)測(cè)腎上腺皮質(zhì)功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，考慮監(jiān)測(cè)血皮質(zhì)醇濃度，清晨血清皮質(zhì)醇水平是首選指標(biāo)（高質(zhì)量，強(qiáng)烈推薦）。若使用藥物最大耐受劑量2～3個(gè)月后皮質(zhì)醇水平仍持續(xù)升高，應(yīng)當(dāng)考慮調(diào)整治療方案（中等質(zhì)量，強(qiáng)烈推薦）。

2021年版共識(shí)提出CD治療的藥物主要包括3類：作用于腎上腺皮質(zhì)醇合成過(guò)程的皮質(zhì)類固醇合成抑制劑（主要包括酮康唑、甲吡酮、米托坦、奧西卓司他等）；抑制垂體ACTH分泌的生長(zhǎng)抑素受體配體（帕瑞肽）和多巴胺受體激動(dòng)劑（如卡麥角林）；拮抗糖皮質(zhì)激素外周受體的米非司酮等（表1）。目前認(rèn)為，皮質(zhì)類固醇合成抑制劑起效較快，大劑量使用時(shí)需要注意腎上腺功能不全的可能；酮康唑在使用時(shí)需要注意肝功能的監(jiān)測(cè)；甲吡酮和奧西卓司他口服起效最快，但兩者均可能導(dǎo)致高雄激素表現(xiàn)；不建議米托坦單藥治療CD；依托咪酯主要在重癥監(jiān)護(hù)下靜脈給藥；帕瑞肽和卡麥角林直接作用于垂體腫瘤，能一定程度的縮小腫瘤體積，但需要注意帕瑞肽的高血糖風(fēng)險(xiǎn)和卡麥角林的誘發(fā)沖動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)；使用米非司酮治療時(shí)不能使用血清皮質(zhì)醇水平判斷腎上腺功能不全與否；使用藥物時(shí)要仔細(xì)審查同時(shí)使用的其他藥物，關(guān)注潛在的藥物間的相互作用。2021年版共識(shí)建議對(duì)藥物的選擇，可根據(jù)藥物起效速度、患者對(duì)不良反應(yīng)的耐受性、藥物對(duì)患者的臨床癥狀和生化改善程度以及藥物的易用性和可及性等綜合考慮（中等質(zhì)量，強(qiáng)烈推薦）。

綜上，對(duì)于CD患者，藥物治療是手術(shù)治療的重要補(bǔ)充，藥物用于術(shù)前存在危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥的患者、術(shù)后未緩解或復(fù)發(fā)患者、放射外科治療后過(guò)渡階段，以控制皮質(zhì)醇水平和改善臨床癥狀獲得最終臨床緩解。目前仍需強(qiáng)調(diào)CD藥物治療個(gè)體化的重要性。未來(lái)也期待國(guó)內(nèi)開展更多創(chuàng)新性基礎(chǔ)研究和臨床藥物研究來(lái)解決臨床問(wèn)題，以更好地引領(lǐng)和規(guī)范包括CD在內(nèi)的垂體疾病的診療。

作者貢獻(xiàn)：唐宇、譚惠文負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；唐宇進(jìn)行文獻(xiàn)整理、論文撰寫和修改；譚惠文、李建薇進(jìn)行文章的修訂和表格的審查、審核，譚惠文、余葉蓉負(fù)責(zé)文章的可行性分析和質(zhì)量控制及審校、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。