巫婷，劉玨

1980年，檢測陰性設(shè)計（test-negative design，TND）首次探索應(yīng)用于對肺炎鏈球菌疫苗的效果評價[1]。TND研究者通常招募因同一癥候群到醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)就診的患者，將特定疾病檢測陽性者歸為病例組、檢測陰性者歸為對照組，比較兩組間研究因素暴露狀況的差異，從而評價該因素與檢測結(jié)果之間有無關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度。與經(jīng)典的病例對照研究相比，TND很大程度上可以減少因就醫(yī)行為帶來的偏倚，且在研究成本和倫理的限制下，是一種有效且更為便捷的研究設(shè)計[2-3]。

近年來，TND被廣泛應(yīng)用于疫苗上市后的保護效果評價，疫苗所針對的病原體包括呼吸道病原體（流感病毒[4]、新型冠狀病毒[5]、肺炎鏈球菌[6]等）、胃腸道病原體（輪狀病毒[7]、霍亂弧菌[8]等）、其他（脊髓灰質(zhì)炎病毒[9]、人乳頭瘤病毒[10]、腸道病毒71型[11]等），TND通過比較病例組與對照組之間的疫苗接種情況進而評價疫苗的效果。此外，該設(shè)計方法也可用于各種危險因素及干預(yù)措施的效果評價[12-14]。目前國內(nèi)關(guān)于TND的研究或文獻報道較為缺乏。因此，本研究對TND的基本原理、方法、設(shè)計實施要點、衍生研究類型、優(yōu)勢、局限性及其應(yīng)用進行介紹，為國內(nèi)學(xué)者開展相關(guān)研究提供參考依據(jù)。

1 定義及基本原理

1.1 定義 TND是一類將目標(biāo)疾病檢測結(jié)果作為分類標(biāo)準(zhǔn)的研究方法[15]。該方法的研究對象從因同一癥候群就診于某醫(yī)療機構(gòu)的門診或住院患者中招募，收集所有研究對象的研究因素暴露狀況，如疫苗接種狀態(tài)、干預(yù)接受情況等。對研究對象進行目標(biāo)疾病病原體診斷檢測，如流感的實時逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（real-time reverse transcription-polymerase chain reaction，rRT-PCR），將檢測結(jié)果呈陽性者歸為病例組，呈陰性者歸為對照組，通過比較兩組間研究因素暴露情況的差異來評價暴露因素對結(jié)局的影響或效果[16-17]。TND研究流程示意圖見圖1。

圖1 TND研究流程示意圖Figure 1 Schematic diagram of the test-negative design

1.2 基本原則[18]

1.2.1 對照組與病例組須來自同一源人群 是研究的基本原則，若對照組與病例組來自不同源人群，研究結(jié)果將失去真實性。這條原則在TND中基本能滿足，病例組和對照組通常選擇的是因同一癥候群而就診于某醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的患者。

1.2.2 對照組和病例組有相同的病原體暴露風(fēng)險 為保證對照組和病例組具有可比性，應(yīng)避免在非疾病流行的時期或地區(qū)招募研究對象，此原則可以避免招募沒有患該病風(fēng)險的研究對象。

1.2.3 對照組的選擇應(yīng)獨立于研究因素的暴露狀態(tài) 避免因研究因素暴露狀態(tài)而造成對照組樣本的選擇偏差，從而影響研究結(jié)果。例如在流感疫苗效果評價中，研究對象的選擇應(yīng)獨立于疫苗接種情況，以避免由此造成的偏倚。

1.3 基本理論假設(shè)[18]以疫苗上市后的效果評價研究為例，TND的基本理論假設(shè)是，所研究的暴露因素（如疫苗）是某目標(biāo)病原體所致結(jié)局（如感染、發(fā)病、重癥、或死亡）的影響因素（保護因素或危險因素），其他病原體也可導(dǎo)致目標(biāo)疾病的類似癥狀，但所研究的暴露因素對其他病原體（非目標(biāo)病原體）沒有影響。

2 設(shè)計與實施要素

盡管TND較傳統(tǒng)隊列研究和病例對照研究簡便易行，但不可隨意實施，需充分把握和嚴(yán)格實施每一個研究步驟，以保證研究質(zhì)量。已有國內(nèi)學(xué)者對TND的實施步驟做詳盡展示[19]，下面簡要介紹TND設(shè)計與實施的重要因素。

2.1 研究目的 TND的目的是研究某種暴露因素的保護性或危險性，具體實施需對暴露因素進行明確定義，如暴露因素為疫苗時，需確定疫苗的種類、劑次等。

2.2 研究對象 研究對象應(yīng)是符合同一癥候群的醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)就診人群，需要根據(jù)暴露因素所針對的疾病、人群和地區(qū)而確定。此外，需注意研究對象中年齡、性別、高危狀態(tài)（如基礎(chǔ)疾?。┑戎匾蛩氐姆植糩17]，不同特征人群的研究結(jié)果可能有很大差異，可調(diào)整或控制這些因素或適當(dāng)分層分析以減少由此帶來的混雜偏倚。

2.3 樣本量計算 目前尚無針對TND的樣本量估計方法，多數(shù)研究未詳細闡述樣本量估計過程[20]，可以參照非匹配病例對照研究的樣本量計算[19]，計算時需考慮一些參數(shù)，包括暴露因素的預(yù)期有效性〔優(yōu)勢比（OR）〕、研究因素在對照組或人群中的暴露率（P0）、檢測結(jié)果陽性人數(shù)與陰性人數(shù)比例，以及Ⅰ類和Ⅱ類錯誤概率（α，β）。

樣本量估計的計算公式為：

其中Z1-α/2和Zβ分別為α與1-β對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布臨界值；P1和P0分別為病例組和對照組的暴露 率；P=（P1+P0）/2。P1可以根據(jù) P0與OR推算， 即P1=（OR×P0）/（1-P0+OR×P0）

2.4 暴露因素收集 即收集研究對象研究因素的暴露情況，例如：在疫苗效果評估中需收集是否接種疫苗、疫苗種類、劑型、完成接種時長等信息。一般情況下，可以通過醫(yī)療記錄或自我報告的方法來獲得相關(guān)信息。

2.5 實驗室檢測 實驗室病原體檢測判斷研究對象是否患病的標(biāo)準(zhǔn)，是TND的關(guān)鍵步驟之一。需預(yù)先制定標(biāo)準(zhǔn)檢測流程，如樣本類型、采集部位，以及選用合適且準(zhǔn)確的方法，充分考慮檢測方法的特異度和靈敏度。例如：在流感疫苗效果的評價中，rRT-PCR或病毒分離培養(yǎng)是目前理想的檢測方法。使用快速診斷試驗需謹(jǐn)慎，考慮到快速檢測法的靈敏度不高，可能會增加研究對象的錯誤分類，基于快速檢測法的TND可能會低估疫苗的保護效果[21-24]。

2.6 統(tǒng)計學(xué)分析 根據(jù)檢測結(jié)果和暴露情況分為4個亞組，并繪制四格表[16]，見表1。

表1 TND四格表Table 1 Fourfold table method for analyzing the test-negative design

通常采用Logistic回歸模型來評價暴露因素的有效性，關(guān)鍵效應(yīng)量為OR：OR=ad/bc。

暴露因素有效性計算公式為：有效性=（1-OR）×100%。

2.7 實施時間與地區(qū) 不同時間、不同地區(qū)進行的同一暴露因素效果評價結(jié)果可能截然不同，因為目標(biāo)疾病流行情況和暴露因素可能因時間和地區(qū)而不同[25]。因此，研究設(shè)計時需對研究實施的時間與地區(qū)嚴(yán)格定義，并注意對研究結(jié)果進行合理謹(jǐn)慎解釋。若目標(biāo)疾病為傳染性疾病，效果評價應(yīng)在目標(biāo)疾病流行期內(nèi)實施，因為這一時期的數(shù)據(jù)可以提供暴露因素有效性的最佳信息[20]，尤其在疫苗保護效果的上市后研究中。

3 衍生設(shè)計類型

3.1 實時檢測陰性設(shè)計（real-time test-negative design，rtTND） rtTND是將實時流感監(jiān)測與檢測陰性設(shè)計結(jié)合的一種衍生方法[26]。rtTND與經(jīng)典TND 的主要區(qū)別在于實驗室檢測結(jié)果的時間：經(jīng)典TND中，實驗室檢測在研究對象招募后進行，即研究對象納入時其感染狀態(tài)是未知的；rtTND則利用已有的電子健康記錄，使用研究對象登記時可用的實時實驗室檢測結(jié)果來招募研究對象，并據(jù)此設(shè)置病例-檢測陰性對照比率。目前流感病毒檢測已在醫(yī)療機構(gòu)中普遍使用，rtTND可為流感疫苗保護效果的年度評價提供新思路，以提高研究效率，降低研究成本。

3.2 整群隨機檢測陰性設(shè)計（cluster-randomized test-negative design，CR-TND） 整群隨機對照試驗是評估社區(qū)干預(yù)措施有效性的金標(biāo)準(zhǔn)。CR-TND是結(jié)合了整群隨機對照試驗和TND的一種新型衍生設(shè)計類型，是用于群體水平的前瞻性的TND衍生類型，相較于整群隨機對照試驗具有更高的效率和便捷性[27]。將若干群體單位（如社區(qū)、醫(yī)院），隨機分為干預(yù)組和無干預(yù)組，并對干預(yù)組實施干預(yù)。研究對象為因目標(biāo)疾病樣癥狀就診于研究區(qū)域內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的患者，對研究對象進行目標(biāo)疾病檢測并將其分為病例組和對照組，通過比較病例組和對照組所在群組分布情況來評價干預(yù)措施效果。在CR-TND中，隨機化至關(guān)重要，干預(yù)組和無干預(yù)組的基線數(shù)據(jù)均衡性可以很大程度上影響干預(yù)效果估計的準(zhǔn)確性[28]。CR-TND設(shè)計示意圖見圖2。

圖2 CR-TND設(shè)計示意圖Figure 2 Schematic diagram of the cluster-randomized test-negative design

4 優(yōu)勢及局限性

4.1 優(yōu)勢

4.1.1 快速簡便，易于實施 相較于大型隨機對照試驗，TND在倫理上更為人性化，在邏輯上更為簡單，并且能充分利用現(xiàn)有的電子或紙質(zhì)醫(yī)療記錄[29]；相較于傳統(tǒng)病例對照研究，TND的病例組與對照組來自同一源人群，無需額外尋找其他病例對照。因此，無論是回顧性研究還是前瞻性研究，TND較其他研究設(shè)計成本更低，也更容易進行。此外，TND的有效性、準(zhǔn)確性也得到證實，在實施良好的情況下，TND可以對暴露因素有效性進行可靠的評估[2]。

4.1.2 減少疾病的錯誤分類 TND通過病原體實驗室檢測來進行目標(biāo)疾病患病與否的分類，減少了因患者就診時疾病分類錯誤而引起的偏倚與混雜。

4.1.3 減少由于就醫(yī)態(tài)度和行為造成的混雜 傳統(tǒng)病例對照研究中，對照組從其他疾病患者中選取，就醫(yī)傾向很可能因為疾病種類的不同而不同，因此由兩組人群的就醫(yī)傾向差異造成的混雜難以判斷和估計。在TND中，對照組和病例組來源于因同一癥候群就診的患者，可以認(rèn)為兩組就醫(yī)傾向相同。此外，人群的就醫(yī)態(tài)度和行為也可能受到研究因素暴露狀態(tài)的影響。例如在流感疫苗效果評價中，已接種流感疫苗和未接種疫苗者可能具有不同的就醫(yī)傾向，這可能與兩種人群的健康意識有關(guān)，疫苗接種與否帶來的就醫(yī)傾向差異也可能導(dǎo)致對疫苗效果的錯誤估計。TND也能減少由于研究因素暴露狀態(tài)帶來的就醫(yī)態(tài)度和行為混雜[3]。

4.2 局限性

4.2.1 未調(diào)查病原體的干擾 TND的基本假設(shè)之一是暴露因素對其他病原體沒有影響。然而，在真實世界以及研究實際實施過程中，這一條假設(shè)是否真正得到滿足很可能是未知的或難以掌握的，這可能會造成研究結(jié)果的偏倚[30]。對照組，即檢測陰性人群，可分為兩類，（1）其他陽性：目標(biāo)病原體檢測陰性但能夠引起同一癥候群的其他病原體檢測陽性；（2）全陰性：目標(biāo)病原體和其他病原體檢測均為陰性。以流感疫苗為例，如果流感疫苗對其他病原體有交叉保護作用，則估算的疫苗效果將會偏低。也有一些研究發(fā)現(xiàn)，已接種疫苗者感染其他病原體的風(fēng)險會更大，將其他陽性患者作為對照組時會高估疫苗的保護效果[31-32]，這可能是因為“暫時性非特異免疫”[33]，即感染目標(biāo)病原體所獲得的免疫力也會對某些其他病原體有效，而疫苗的接種減少了這種暫時性非特異免疫，感染其他病原體的風(fēng)險增大。然而，也有文獻報道其他陽性患者對于最后的結(jié)果沒有影響[34-35]。目前尚無評估或分析其他病原影響的標(biāo)準(zhǔn)方法或建議，或可將這兩類患者分開，分別作為對照組進行分析，以評估其他病原體的影響。

4.2.2 結(jié)論外推時需謹(jǐn)慎 盡管如前所述，TND可以很大程度地降低因不同暴露狀態(tài)下就醫(yī)傾向不同而造成的混雜，但仍然存在許多影響就醫(yī)行為的潛在因素，如健康意識的強弱、醫(yī)療服務(wù)的可及性等，而健康意識的強弱可能會影響生活方式的選擇，從而影響疫苗接種傾向、病原體暴露風(fēng)險等[17，36]。因此，盡管設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)和實施良好的TND能夠?qū)φ{(diào)查人群（例如就醫(yī)人群）中的暴露因素有效性進行可靠地估計，但其結(jié)果可能無法直接推廣至全人群。因此，需注意對研究結(jié)果給予恰當(dāng)解釋。

4.2.3 樣本的選擇偏倚風(fēng)險 TND的來源人群是因同一癥候群前往醫(yī)療機構(gòu)就診的患者，在其中納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者作為研究對象，如果人數(shù)過多，可按照一定方式抽樣，如單純隨機抽樣、分層抽樣等。利用已有的電子病歷等信息將因同一癥候群就診的患者作為研究對象，按照既有的實驗室檢測結(jié)果分為病例組和對照組，此類回顧性的實時檢測陰性設(shè)計具有極大便捷性，目前已廣泛應(yīng)用于疫苗效果評價中。由于研究對象接受了臨床醫(yī)生要求進行檢測，在常規(guī)臨床檢查中，檢測的應(yīng)用可能會受到癥狀嚴(yán)重程度或研究因素暴露狀態(tài)如疫苗接種、社區(qū)干預(yù)等影響，可能會導(dǎo)致研究存在選擇偏倚的風(fēng)險。如果臨床醫(yī)生要求對流感癥狀嚴(yán)重和有癥狀且未接種疫苗的患者進行流感病毒檢測，那么未接種疫苗者的比例可能會增加，從而導(dǎo)致對疫苗保護效果的高估[18]。

5 應(yīng)用

近年來，TND方法因其便捷性與有效性在疫苗上市后的保護效果評價方面被廣泛應(yīng)用。疫苗上市前，安慰劑-隨機對照試驗是疫苗保護效果評價的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是在“理想環(huán)境”下對疫苗的保護效力進行評價；而疫苗上市后，出于倫理學(xué)方面的考慮，安慰劑-隨機對照試驗可能會引發(fā)諸多問題[37]，且受接種人群、疾病流行模式以及接種實施的影響，疫苗在真實世界的保護效果存在一定差異。因此，疫苗上市后的效果評價一直是公共衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的難題，TND提供了一種新的方法，可廣泛應(yīng)用于流感病毒疫苗的效果評價[38-44]。一項系統(tǒng)綜述結(jié)果表明，納入的348項應(yīng)用TND評估疫苗效果的研究中有253項研究評價流感疫苗保護效果，其他疫苗包括輪狀病毒、肺炎鏈球菌、霍亂弧菌、脊髓灰質(zhì)炎病毒等11種病原體[45]。目前多款新型冠狀病毒疫苗（以下簡稱新冠疫苗）逐漸上市并投入使用，其在真實世界的保護效果亟待研究。TND也可為相關(guān)研究提供便捷有效的研究設(shè)計與方法參考。此外，隨著TND不斷發(fā)展，TND也可逐漸用于各種危險因素研究、干預(yù)措施效果評估等方面。2022年BLOEMENKAMP等[14]利用英國家庭醫(yī)生常規(guī)診療過程中的患者電子健康記錄的真實世界數(shù)據(jù)以及實驗室檢測結(jié)果，采用TND設(shè)計評價了新冠疫苗在不同臨床風(fēng)險患者中的有效性。TND具有廣闊的應(yīng)用前景，其衍生設(shè)計的出現(xiàn)也為TND的應(yīng)用提供了新思路，例如UTARINI等[46]于2021年在尼日利亞應(yīng)用CR-TND對登革熱社區(qū)干預(yù)措施的效果進行了評估。下面以流感疫苗、新冠疫苗和登革熱干預(yù)措施的效果評估為例，介紹TND的應(yīng)用方向。

5.1 流感疫苗 近年來，TND已成為觀察性研究中評估流感疫苗有效性的首選方法。在流感有效性評價的TND中，研究對象是因流感樣癥狀（influenza-like illness，ILI）前往醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)就診的人，所有研究對象接受了流感病毒檢測，根據(jù)檢測陽性者和檢測陰性者的疫苗覆蓋率比值來估計疫苗有效性。該設(shè)計可以應(yīng)用于流感樣癥狀監(jiān)測數(shù)據(jù)、實驗室數(shù)據(jù)或醫(yī)療系統(tǒng)數(shù)據(jù)，前提是需要有流感檢測記錄，并能夠收集或確定疫苗接種狀態(tài)。此外，該設(shè)計可用于研究各類特征人群中的流感疫苗效果評價，如一般人群、特定年齡組[4，43]、特定基礎(chǔ)疾病患者[40，47]等，以及可用于不同亞型流感疫苗的效果評估[38]。

除評價流感疫苗對流感病毒的有效性外，TND還可應(yīng)用于流感疫苗的其他方面：用于流感疫苗對預(yù)防流感危重癥及住院方面的效果評價[42]；用于國家或地區(qū)季節(jié)性流感的年度疫苗效果評價，包括英國[44]、美國[48]、加拿大[49]、荷蘭[50]、澳大利亞[51]在內(nèi)的一些國家已經(jīng)采用這種方法監(jiān)測年度流感疫苗保護效果。

5.2 新冠疫苗 隨著新型冠狀病毒肺炎的持續(xù)流行與變異毒株的接連出現(xiàn)，作為疫情防控的重要措施之一，新冠疫苗的接種工作也在全球廣泛開展。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）通報，截至2021-12-10，全球共有137款新冠疫苗進入臨床試驗階段，有194款候選新冠疫苗進入臨床前評估階段[52]，WHO批準(zhǔn)緊急授權(quán)使用的新冠疫苗共有8款[53]。目前包括美國[54-55]、英國[56-57]、加拿大[58]、巴西[59]等來自多個國家和地區(qū)的研究人員應(yīng)用TND從多個角度對上市后新冠疫苗的有效性進行了評估，。KIM等[55]研究者評估了mRNA疫苗在16歲及以上新型冠狀病毒肺炎樣門診患者中對新型冠狀病毒感染的保護效果；THOMPSON等[54]研究者評估了新型冠狀病毒疫苗在預(yù)防50歲及以上人群因新型冠狀病毒感染住院、入住重癥監(jiān)護室或在急診、門診進行護理方面的有效性；LOPEZ BERNAL等[60]研究者評估了BNT162b2疫苗和ChAdOx1nCoV-19疫苗對新型冠狀病毒Delta變異株的有效性，并與Alpha毒株進行比較；STOWE等[61]研究者則評估了流感病毒感染是否與降低新冠病毒感染的風(fēng)險有關(guān)，以及是否與死亡、住院、重癥監(jiān)護等更嚴(yán)重的新型冠狀病毒肺炎結(jié)局有關(guān)。評估的角度多種多樣，為疫情防控和疫苗接種策略制定提供了豐富的參考信息。

5.3 登革熱干預(yù)措施效果評價 登革熱是一種蟲媒病毒疾病，主要通過埃及伊蚊傳播[62]。病媒控制是登革熱防控的關(guān)鍵，常使用社區(qū)干預(yù)策略，如空間噴灑、幼蟲控制等。但干預(yù)策略的效果評價是一個亟待解決的難題，目前一項關(guān)于昆蟲學(xué)干預(yù)試驗的薈萃分析強調(diào)，缺乏關(guān)于病媒控制方法對登革熱防控有效性的可靠證據(jù)[63]。集群隨機檢測陰性設(shè)計為簡便且有效地評估登革熱社區(qū)干預(yù)措施效果提供了可能[27-28]，將研究區(qū)域內(nèi)的若干社區(qū)隨機分為干預(yù)組和無干預(yù)組，從因登革熱樣癥狀（如發(fā)熱）就診于研究區(qū)域內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的患者中招募研究對象，對研究對象進行登革熱病毒檢測并根據(jù)結(jié)果將其分為病例組和對照組，通過比較病例組和對照組所在社區(qū)的分布情況來評價干預(yù)措施效果。在印度尼西亞日惹地區(qū)進行的一項研究被認(rèn)為是CR-TND在登革熱社區(qū)干預(yù)措施效果評估中的首次應(yīng)用[46]，該研究將日惹地區(qū)中選取的24個社區(qū)隨機分為干預(yù)組和無干預(yù)組，干預(yù)措施為使埃及伊蚊感染沃爾巴克氏菌；8 144例就診于當(dāng)?shù)爻跫壉＝≡\所的3～45歲急性發(fā)熱患者被招募為研究對象，并通過rRT-PCR進行登革熱病毒檢測，評估社區(qū)干預(yù)措施的保護效果，結(jié)果表明干預(yù)措施的保護效果為77.1%〔95%CI（65.3%，84.9%）〕，與對4種血清型登革熱病毒的保護效果相似。

6 小結(jié)與展望

TND作為一種簡便且有效的研究方法，值得推廣與應(yīng)用。近十年來，TND已被廣泛應(yīng)用于疫苗上市后的效果評價，疫苗所針對病原體包括呼吸道病原體（流感病毒[4]、新型冠狀病毒[5]、肺炎鏈球菌[6]等）、胃腸道病原體（輪狀病毒[7]、霍亂弧菌[8]等）、其他（脊髓灰質(zhì)炎病毒[9]、人乳頭瘤病毒[10]、腸道病毒71型[11]等），尤其在流感疫苗的效果評估方面，已有國家和地區(qū)應(yīng)用TND監(jiān)測季節(jié)性流感的年度疫苗效果。盡管為數(shù)尚少，檢測陰性設(shè)計在國內(nèi)也逐漸得到認(rèn)識與應(yīng)用，已有學(xué)者應(yīng)用TND對我國流行季流感疫苗的保護效果進行了評價[64-66]，應(yīng)用TND評估EV-71疫苗效果的有效性也得到了驗證[67]，TND有望在國內(nèi)更多種類的疫苗評價中發(fā)揮作用。此外，在新型冠狀病毒肺炎疫情全球大流行的背景下，無癥狀感染者的早期發(fā)現(xiàn)與管理難度大[68]，Delta[69]、奧密克戎[70]等新變異株接連出現(xiàn)，TND作為一種簡便、快速且有效的研究方法，有助于國內(nèi)外學(xué)者緊急快速評估新冠疫苗及其他干預(yù)措施的效果。

除疫苗保護效果的評價研究外，新衍生出的rtTND、CRTND等設(shè)計類型也擴大了TND的應(yīng)用范圍，TND被逐步用于危險因素探索及干預(yù)措施效果評價等，具有良好的研究應(yīng)用前景。隨著該方法的廣泛應(yīng)用，未來TND還可用于不同國家及地區(qū)對某種疫苗保護效果或干預(yù)措施效果的常規(guī)評估與監(jiān)測[20]，有助于更好地規(guī)劃與制定公共衛(wèi)生應(yīng)對措施。

近年來，TND已被廣泛應(yīng)用于疫苗上市后的效果評價，也可用于危險因素探索及干預(yù)措施效果評價等，在國際全科臨床醫(yī)學(xué)相關(guān)研究中對該方法的運用越來越多。TND作為一種簡便、快速且有效的研究方法，具有廣闊的應(yīng)用前景。TND設(shè)計可與全科醫(yī)生臨床實踐及數(shù)據(jù)有機結(jié)合，用于開展各類防治措施的有效性評價，例如CR-TND可用于評估社區(qū)干預(yù)措施的有效性。

作者貢獻：劉玨提出研究思路，進行文章的構(gòu)思和設(shè)計、資料收集，負責(zé)文章的質(zhì)量控制、修改及審校；巫婷進行文獻/資料收集整理，撰寫論文，進行論文的修訂；劉玨對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。