徐金梅 周曉香 陳國(guó)華 龔 雪 楊 青 梅俊華

武漢市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北武漢 430022

抑郁癥是一種常見的精神疾病，相關(guān)系統(tǒng)分析顯示，從1990年至2017年全球抑郁癥的患病率增加了49.86%，有超過3億人患抑郁癥，是全球疾病負(fù)擔(dān)的第二大原因[1]。抑郁癥的臨床癥狀包括睡眠障礙，60%～90%的患者主訴為失眠，典型的特征是早醒[2]。經(jīng)典的抗抑郁藥如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），改善情緒效果良好，但對(duì)失眠的效果很弱，甚至?xí)又厥遊3]。阿戈美拉汀是褪黑素受體激動(dòng)劑和5-HT2C受體拮抗劑，可改善睡眠和抗抑郁[4]，已被推薦為伴有睡眠障礙抑郁的一線治療藥物[5]?，F(xiàn)如今缺少充足的阿戈美拉汀和其他抗抑郁藥搭配使用成效以及安全性的研究，為此，本研究選取首發(fā)伴失眠抑郁癥患者106例，旨在探討阿戈美拉汀與艾司西酞普蘭聯(lián)用治療抑郁癥的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年5月至2021年5月在武漢市第一醫(yī)院（我院）神經(jīng)內(nèi)科就診的106例首發(fā)伴失眠抑郁癥患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組（n=53）和對(duì)照組（n=53）。觀察組男23例，女30例，平均年齡（36.62±11.41）歲，平均病程（5.68±1.23）個(gè)月。對(duì)照組男22例，女31例，平均年齡（36.25±10.80）歲，平均病程（5.46±1.05）個(gè)月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審批，并書面取得患者及家屬的知情同意。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版（DSM-Ⅴ）抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②首次抑郁發(fā)作，伴失眠癥狀；③年齡18～65歲；④漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）評(píng)分[7]≥20分；⑤近1個(gè)月未使用抗抑郁藥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期、妊娠期女性；②對(duì)研究藥物過敏者；③攜帶或患有乙肝或丙肝病毒者、肝功能受損者；④患有嚴(yán)重軀體疾病者；⑤有雙相情感障礙、精神分裂癥等精神疾病者；⑥有明顯自殺企圖或行為者；⑦酒精或藥物成癮者。

1.3 方法

兩組接受治療前均給予1周藥物清洗。兩組均口服艾司西酞普蘭（山東京衛(wèi)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20080599，規(guī)格：10 mg），起始早飯后口服半片，1周后加量至10～20 mg/d。此外觀察組加用阿戈美拉?。ńK豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20143375，規(guī)格：25 mg），起始睡前口服半片，1周后加量至25～50 mg/d，共治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 抑郁程度 采用HAMD量表[7]評(píng)估，評(píng)分越高抑郁程度越重。其包括24個(gè)項(xiàng)目，大部分項(xiàng)目選用的是5級(jí)評(píng)分法，分值為0～4分，少數(shù)項(xiàng)目評(píng)分為0～2分的3級(jí)評(píng)分法。總分＞35分屬于嚴(yán)重抑郁；總分21～35分，屬于輕到中度抑郁；總分8～20分，屬于可能存在抑郁；總分＜8分，不存在抑郁。

1.4.2 焦慮程度 采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety rating scale，HAMA）中文版[7]評(píng)估，評(píng)分越高焦慮程度越重。包括14個(gè)項(xiàng)目，均選用5級(jí)評(píng)分法，分值為0～4分?？偡郑?29分屬于嚴(yán)重焦慮；總分22～29分，屬于肯定存在明顯焦慮；總分14～21分，肯定存在焦慮；總分7～13分，可能存在焦慮；總分＜7分，不存在焦慮。

1.4.3 睡眠質(zhì)量 使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）[8]評(píng)估，主要針對(duì)受試者最近1個(gè)月的睡眠質(zhì)量?？偣舶?個(gè)大條目，總分范圍在0～21分，分值越高，睡眠質(zhì)量越低。0～ 5、6～10、11～ 15、16～21分依次代表的是睡眠質(zhì)量為很好、還行、一般、很差，總分＞7分則存在睡眠障礙。

比較兩組于治療前及治療2、4、8周后的HAMD、HAMA、PSQI評(píng)分，并以治療前和治療8周后HAMD減分率評(píng)定療效：減分率≥75%為治愈，50%～74%為有效，25%～49%為進(jìn)步，＜25%為無效，總有效率=（治愈+有效+進(jìn)步）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療8周后，觀察組和對(duì)照組的有效率分別為96.23%、83.02%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后HAMD、HAMA評(píng)分比較

治療前兩組HAMD、HAMA評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療 2、4、8 周后兩組HAMD、HAMA 評(píng)分均較治療前逐漸下降（P＜ 0.05），且觀察組均顯著低于對(duì)照組（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后HAMD、HAMA評(píng)分比較（分，x ± s）

2.3 兩組治療前后PSQI評(píng)分比較

兩組PSQI總分治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；觀察組治療 2、4、8 周后 PSQI評(píng)分與治療前比較均明顯下降（P＜ 0.05），對(duì)照組治療2周后與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），對(duì)照組于治療4、8周后較治療前降低（P＜ 0.05）；觀察組于治療2、4、8周后PSQI評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后PSQI評(píng)分比較（分，x ± s）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療8周后兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。見表4。

表4 兩組治療8周后不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，失眠是抑郁癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。阿戈美拉汀通過激活視交叉上核的褪黑素MT1/MT2受體，促使紊亂的生物節(jié)律逐漸恢復(fù)，從而改善睡眠；通過拮抗5-HT2C受體，增加前額葉皮質(zhì)多巴胺以及去甲腎上腺素的神經(jīng)傳遞，促進(jìn)神經(jīng)再生，達(dá)到抗抑郁和焦慮的作用[10]。艾司西酞普蘭屬于SSRIs，是抑郁癥的一線治療藥物，在中國(guó)抑郁障礙防治指南中作為A級(jí)推薦抗抑郁藥[5]，其作用原理是借助選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)重新攝取5-HT，提高突觸間隙內(nèi)5-HT的濃度，從而達(dá)到抗抑郁的效果[11]。阿戈美拉汀的作用機(jī)制與艾司西酞普蘭不同，故兩者聯(lián)用可能存在抗抑郁作用互補(bǔ)。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，在治療2、4、8周后兩組的HAMD評(píng)分均低于治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜ 0.05），提示阿戈美拉汀與艾司西酞普蘭聯(lián)用的抗抑郁療效優(yōu)于艾司西酞普蘭單獨(dú)治療，這與國(guó)內(nèi)外有關(guān)研究報(bào)道一致[12-13]。Cipriani等[14]報(bào)道對(duì)21種抗抑郁藥物治療急性重度抑郁癥療效的薈萃分析也顯示，阿戈美拉汀比安慰劑更有效，而且阿戈美拉汀比其他抗抑郁藥耐受性更好。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組治療后的HAMA評(píng)分明顯降低（P＜ 0.05），提示阿戈美拉汀除了抗抑郁外，也可有效緩解焦慮情緒。Stein[15]研究證實(shí)阿戈美拉汀可有效治療廣泛性焦慮癥，其抗焦慮作用可能與其對(duì)5-HT2C受體的拮抗作用有關(guān)，特別是在杏仁核和海馬，通過阻斷5-HT2C受體促使細(xì)胞外去甲腎上腺素水平提高，從而增強(qiáng)抗焦慮作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組于治療2、4、8周后PSQI評(píng)分與治療前比較均下降，觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜ 0.05），而對(duì)照組在治療2周時(shí)幾乎無下降，提示阿戈美拉汀可快速改善睡眠，與既往國(guó)內(nèi)外研究一致[16-17]。相較于SSRIs等抗抑郁藥，阿戈美拉汀在縮短睡眠潛伏期、增加睡眠連續(xù)性、調(diào)整內(nèi)源性褪黑素分泌等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，通過調(diào)節(jié)負(fù)性情緒、改善睡眠，從而恢復(fù)社會(huì)功能[18]。

本研究結(jié)果顯示，兩組出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（P＞ 0.05），阿戈美拉汀與艾司西酞普蘭聯(lián)用并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，阿戈美拉汀在安全性以及耐受性方面表現(xiàn)優(yōu)異，但有發(fā)生肝損害的風(fēng)險(xiǎn)[19]。觀察組有2例出現(xiàn)肝功能輕微異常，給予護(hù)肝治療后復(fù)查肝功能正常。對(duì)照組未出現(xiàn)肝功能異常，出現(xiàn)性功能障礙，但與觀察組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。因?yàn)榘⒏昝览〉墓πР簧婕?-HT含量增加，因此較少出現(xiàn)惡心嘔吐、精神運(yùn)動(dòng)性激越、增重、性功能障礙和5-HT綜合征等副作用。

總之，阿戈美拉汀與艾司西酞普蘭聯(lián)合使用能夠有效、安全地改善抑郁癥患者的負(fù)性情緒及睡眠質(zhì)量，尤其適用于伴有失眠的抑郁癥患者，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究的局限性在于樣本量較小，不能代表整個(gè)抑郁癥群體；觀察期較短，只有8周，阿戈美拉汀與艾司西酞普蘭聯(lián)用的遠(yuǎn)期療效未知，不良反應(yīng)是否會(huì)隨著時(shí)間延長(zhǎng)而增加，尚待進(jìn)一步隨訪觀察。