陳 越 李 馨 盧玉秋 周 瑩 余 晨

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)性血管炎(antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis，AAV)是一類以血清ANCA陽(yáng)性和小血管壁壞死性炎癥為主要特征的少見自身免疫性疾病[1]。AAV包括3種亞型，顯微鏡下多血管炎(MPA)、肉芽腫性多血管炎(GPA)和嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎(eGPA)[1]。AAV可累及全身多個(gè)系統(tǒng)和器官，以腎臟受累尤為常見。AAV累及腎臟時(shí)往往提示患者有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。AAV腎損傷的主要臨床表現(xiàn)包括血尿、蛋白尿、高血壓和腎功能損害等，疾病進(jìn)展迅速，短時(shí)間內(nèi)可致不可逆性腎衰竭，甚至危及患者生命[3]。本研究回顧性分析同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院腎內(nèi)科AAV腎損傷患者的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后，探討AAV腎損傷患者的預(yù)后影響因素，以期更好地指導(dǎo)臨床診斷和治療。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2011年7月—2019年7月在同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院首診為AAV的65例患者資料，男女比例為1.2∶1，平均年齡為70.6歲，60.0歲以上患者為56例(86.2%)。MPA為納入患者的主要臨床亞型(60例，92.3%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合Chapel Hill會(huì)議提出的AAV診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②血清ANCA陽(yáng)性；③存在經(jīng)腎臟活組織檢查(簡(jiǎn)稱活檢)證實(shí)的腎損害，或臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿和(或)腎功能不全，無(wú)合并其他原因引起的腎損害證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性血管炎；②合并其他自身免疫性疾??；③隨訪時(shí)間≤3個(gè)月，且未達(dá)到終點(diǎn)事件的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)[倫理號(hào)：(同)倫審第(K-W-2021-009)號(hào)]，患者或其監(jiān)護(hù)人均知情同意。

1.2 研究方法與分組 本研究為回顧性、觀察性臨床研究。收集臨床資料包括：性別、年齡、受累系統(tǒng)、治療方案、ANCA血清學(xué)結(jié)果、起病時(shí)血肌酐(sCr)水平、起病時(shí)是否存在急性腎損傷(AKI)、24 h尿蛋白定量(UPE)、尿紅細(xì)胞(RBC)計(jì)數(shù)、血清白蛋白(sALB)、血紅蛋白(Hb)、血白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血中性粒細(xì)胞比例、CRP、血清補(bǔ)體3(C3)、ESR、估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)、疾病活動(dòng)度及合并癥等。

根據(jù)改良的腎臟疾病飲食公式(MDRD)評(píng)估患者eGFR。AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年改善全球腎臟疾病預(yù)后組織(KDIGO)指南，符合以下情況之一即可確診：48 h內(nèi)sCr升高水平超過26.5 μmol/L(0.3 mg/dL)；sCr升高超過基線1.5倍(確認(rèn)或推測(cè)7 d內(nèi)發(fā)生)；尿量<0.5 mL/(kg·h)，且持續(xù)6 h以上[5]。對(duì)于不能確定基線sCr水平的患者，以患者就診前6個(gè)月內(nèi)或病程中最低sCr水平為基線值。應(yīng)用伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動(dòng)度評(píng)分(BVAS)評(píng)估疾病活動(dòng)度。部分患者行腎穿刺活檢，腎組織分別行光學(xué)顯微鏡(簡(jiǎn)稱光鏡)、免疫熒光染色和電子顯微鏡(簡(jiǎn)稱電鏡)檢查，觀察腎臟病理學(xué)改變，并根據(jù)Berden病理分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理分型[6]。應(yīng)用Charlson合并癥指數(shù)對(duì)患者合并癥情況進(jìn)行量化。終點(diǎn)事件定義為全因死亡。根據(jù)隨訪期內(nèi)是否發(fā)生終點(diǎn)事件，將患者分為終點(diǎn)事件組和非終點(diǎn)事件組。隨訪結(jié)束時(shí)間為2019年12月31日或發(fā)生終點(diǎn)事件。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料及腎臟受累情況 17例患者在隨訪期內(nèi)發(fā)生終點(diǎn)事件，納入終點(diǎn)事件組；其他48例患者被納入非終點(diǎn)事件組。終點(diǎn)事件組中有13例患者死亡原因?yàn)榉尾扛腥尽＜{入患者起病時(shí)，AAV腎損傷的主要表現(xiàn)為血尿(53例，81.5%)、蛋白尿(57例，87.7%)、腎功能不全(45例，69.2%)和AKI(40例，61.5%)?；颊吣騌BC計(jì)數(shù)的中位數(shù)為70/μL，24 h UPE的中位數(shù)為1.0 g，eGFR的平均值為43.1 mL/(min·1.73 m2)，起病時(shí)需急診行腎臟替代治療的患者12例(18.5%)。

終點(diǎn)事件組患者在確診AAV時(shí)的年齡、Charlson合并癥指數(shù)均顯著高于非終點(diǎn)事件組(P值均<0.05)。終點(diǎn)事件組患者起病時(shí)eGFR顯著低于非終點(diǎn)事件組，而起病時(shí)sCr水平和發(fā)生AKI的患者比例均顯著高于非終點(diǎn)事件組(P值均<0.05)。見表1。

表1 終點(diǎn)事件組與非終點(diǎn)事件組患者的基線資料及腎臟受累情況比較

2.2 腎臟病理學(xué)特征 26例(40.0%)患者行腎臟病理學(xué)檢查，終點(diǎn)事件組9例，非終點(diǎn)事件組17例。 其中，以新月體型最多，為10例(38.5%)，其次為局灶型和混合型各6例(23.1%)，硬化型最少為4例(15.4%)。終點(diǎn)事件組與非終點(diǎn)事件組間各腎臟病理學(xué)分型的比例的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.780，P>0.05)，見表2。

表2 終點(diǎn)事件組與非終點(diǎn)事件組患者腎臟病理學(xué)分型比較 (n)

9例(34.6%)患者腎組織存在免疫球蛋白沉積，7例(26.9%)患者存在C3沉積；4例(15.4%)患者存在中重度腎小管間質(zhì)慢性病變，其余22例(84.6%)患者腎小管間質(zhì)無(wú)病變或僅為輕度慢性病變。

2.3 腎臟外受累情況 納入患者中，腎臟外受累臟器以呼吸系統(tǒng)最多見，為62例(95.4%)，隨后依次為系統(tǒng)性受累49例(75.4%，包括乏力、發(fā)熱和體重下降等)，耳鼻喉和心血管系統(tǒng)受累各10例(15.4%)，神經(jīng)系統(tǒng)受累7例(10.8%)，黏膜和眼受累5例(7.7%)，皮膚受累3例(4.6%)，以及消化系統(tǒng)表現(xiàn)2 例(3.1%)。終點(diǎn)事件組與非終點(diǎn)事件組間腎臟外各系統(tǒng)受累的患者比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P值均>0.05)。見表3。

表3 終點(diǎn)事件組與非終點(diǎn)事件組患者腎臟外受累情況比較 [n(%)或n]

2.4 起始治療方案 終點(diǎn)事件組應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療的患者14例，單用糖皮質(zhì)激素2例，未應(yīng)用免疫抑制劑1例；非終點(diǎn)事件組應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療的患者40例(83.3%)，單用糖皮質(zhì)激素5例(10.4%)，未應(yīng)用免疫抑制劑3例(6.3%)。兩組間應(yīng)用各治療方案的患者比例的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.315，P>0.05)。

2.5 生存曲線和預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素分析 本研究患者的隨訪時(shí)間范圍為1～70個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為10個(gè)月。AAV腎損傷患者的生存曲線如圖1所示，2年和5年的生存率分別為80.2%和45.1%。

圖1 AAV腎損傷患者的生存曲線

單因素回歸分析結(jié)果顯示，高齡、中性粒細(xì)胞比例增高、起病時(shí)較高的sCr和血清C3水平是患者預(yù)后不良的影響因素。將上述變量及性別納入多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，在校正性別、 年齡、 中性粒細(xì)胞比例和血清C3水平后，起病時(shí)較高的sCr水平是AAV腎損傷患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.003)，見表4。進(jìn)一步繪制起病時(shí)sCr這一變量的ROC曲線，計(jì)算AUC為0.757(95%CI為0.626～0.887)，最佳截?cái)嘀禐?08.5 μmol/L(靈敏度為0.941，特異度為0.500)。

表4 影響AAV腎損傷患者預(yù)后的單因素和多因素Cox回歸分析

3 討 論

AAV是老年繼發(fā)性腎臟疾病的常見病因[7]。既往本團(tuán)隊(duì)對(duì)接受腎活檢的老年患者進(jìn)行研究[8]發(fā)現(xiàn)，AAV是該人群繼發(fā)性腎臟疾病的最常見病因。本研究中AAV患者的平均年齡超過70歲，60歲以上老年患者占86.2%，可見AAV多發(fā)生于高齡人群。AAV各亞型的發(fā)病率在不同的地區(qū)有顯著差異。歐洲以GPA最為常見，MPA則在亞洲占主導(dǎo)地位[1]。本研究中的AAV患者以MPA為主，占92.3%，與國(guó)內(nèi)另一研究中心報(bào)道的90.5%相近[9]。

AAV可累及全身多系統(tǒng)，其中以腎臟和呼吸系統(tǒng)較為常見[10]。本研究顯示，AAV腎損傷的主要表現(xiàn)為輕中度蛋白尿伴鏡下血尿、腎功能受損；腎外受累中以呼吸系統(tǒng)最為常見，系統(tǒng)性受累次之。因此，對(duì)于老年患者出現(xiàn)多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，尤其是有輕中度蛋白尿、血尿合并腎功能異常時(shí)，需要考慮AAV，以實(shí)施迅速有效的治療措施來(lái)改善其預(yù)后。AAV累及腎臟時(shí)可通過腎臟病理學(xué)檢查協(xié)助診斷并評(píng)估患者腎臟損傷的程度，但是由于各種原因，多數(shù)患者并未行腎活檢術(shù)。本研究中僅有40.0%的AAV腎損傷患者接受了腎活檢術(shù)。Berden等[6]根據(jù)腎小球病變的特點(diǎn)對(duì)AAV腎損傷進(jìn)行病理學(xué)分型發(fā)現(xiàn)，硬化型患者腎臟預(yù)后較差，其余依次為混合型、新月體型和局灶型。本研究以全因死亡作為終點(diǎn)事件進(jìn)行分組發(fā)現(xiàn)，終點(diǎn)事件組患者中新月體型比例較高，非終點(diǎn)事件組患者中局灶型較高，但是兩組間不同病理學(xué)分型的患者比例的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中進(jìn)行腎臟病理學(xué)檢查的患者數(shù)量較少，故研究結(jié)果可能存在偏倚，因此需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來(lái)明確Berden分型與AAV患者存活率的相關(guān)性。

既往研究[11]顯示，未經(jīng)治療的AAV患者1年存活率僅為20.0%。然而，隨著免疫抑制治療的應(yīng)用與普及，AAV患者的總體生存率得到顯著改善。本研究中AAV腎損傷患者的2年和5年的生存率分別是80.2%和45.1%。盡管如此，AAV患者死亡率仍高于普通人群，而死亡的主要原因?yàn)槊庖咭种浦委熞鸬牟涣际录貏e是感染性疾病[11]。本研究結(jié)果顯示，肺部感染是發(fā)生終點(diǎn)事件的患者的主要死亡原因。因此，對(duì)于AAV患者，感染性疾病的防治極為重要。有研究[5]結(jié)果表明，AAV患者的預(yù)后與其起病時(shí)的年齡和sCr水平密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生終點(diǎn)事件的患者起病年齡顯著較高，且起病時(shí)sCr水平也更高。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，起病時(shí)較高的sCr水平是AAV腎損傷患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除年齡和腎功能外，高BVAS、低白蛋白血癥、低補(bǔ)體血癥等也與AAV患者的預(yù)后不良有關(guān)[9]。

總之，AAV腎損傷的臨床表現(xiàn)具有多樣性，輕重不一。經(jīng)過有效的治療，AAV腎損傷患者的總體生存率顯著增高。AAV患者的治療方案需要結(jié)合其年齡和起病時(shí)sCr水平等進(jìn)行個(gè)體化制訂，同時(shí)應(yīng)重視感染的預(yù)防性治療，以提高患者總體生存率。