陳玉歡，凌 霄，陶繼陽，李春曉＊＊，李學(xué)林＊＊，張 博，任婷婷

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥臨床評(píng)價(jià)技術(shù)河南省工程實(shí)驗(yàn)室 鄭州 450000；3.鄭州市中醫(yī)院 鄭州 450000）

疏血通注射液主要成份為水蛭和地龍兩味動(dòng)物中藥，功效為破血逐瘀、通經(jīng)活絡(luò)，臨床用于心腦血管疾病[1-2]、糖尿病[3]、高血壓、高血脂癥[4]等疾病的預(yù)防治療，現(xiàn)代研究表明具有抑制血栓形成、改善血管內(nèi)皮功能、保護(hù)細(xì)胞、抗炎等藥理學(xué)作用[5-6]。疏血通注射液是國家基本藥物目錄品種，臨床應(yīng)用廣泛，是含有毒動(dòng)物藥的特殊中藥注射劑品種，其主要成份水蛭含有小毒[7]，兩味藥均被總結(jié)為引起不良反應(yīng)的常見動(dòng)物飲片之一[8]，臨床用藥需持續(xù)關(guān)注其安全性。目前常用的藥品上市后臨床安全性研究方法主要有醫(yī)院集中監(jiān)測研究、藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)、文獻(xiàn)研究等[9]，各研究方法類型各有特點(diǎn)，但也存在數(shù)據(jù)代表性有限、費(fèi)用高、漏報(bào)率高、發(fā)表文獻(xiàn)存在偏倚等局限。真實(shí)世界數(shù)據(jù)為常規(guī)收集的健康醫(yī)療數(shù)據(jù)和以研究目的為導(dǎo)向主動(dòng)收集的健康醫(yī)療數(shù)據(jù)[10]，涵蓋有海量信息數(shù)據(jù)，代表了真實(shí)世界大樣本人群，存儲(chǔ)的大量臨床實(shí)際電子醫(yī)療病例，真實(shí)記錄了就診患者的臨床診療信息[11]，準(zhǔn)確性高，實(shí)效性高，具備可溯源、客觀、成本低、可操作性強(qiáng)等特點(diǎn)，為獲取真實(shí)世界下的藥品上市后臨床安全性信息提供了有效途徑。本研究基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展疏血通注射液上市后臨床安全性評(píng)價(jià)，旨在分析真實(shí)世界中使用疏血通注射液發(fā)生不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)及影響因素，以期為指導(dǎo)疏血通注射液臨床安全用藥提供風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警及臨床安全性證據(jù)，為基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展藥品上市后臨床安全性研究提供一種研究思路和方法。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2014年1月至2019年4月期間，河南省內(nèi)兩家醫(yī)院（河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、鄭州市中醫(yī)院）使用疏血通注射液的所有住院患者病例，共計(jì)16073例。

1.2 研究設(shè)計(jì)

回顧性、巢式病例對照研究。

1.3 研究分組

病例組：使用疏血通注射液發(fā)生不良反應(yīng)的住院患者，共計(jì)68例。

對照組：基于巢式病例對照研究設(shè)計(jì)，在未發(fā)生不良反應(yīng)的隊(duì)列中以年齡和性別1:4匹配對照組，共計(jì)272例。巢式病例對照研究設(shè)計(jì)流程如圖1所示。

圖1 巢式病例對照研究設(shè)計(jì)流程圖

不良反應(yīng)判定過程及方法：臨床醫(yī)生根據(jù)患者用藥后的臨床不適癥狀及肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查，結(jié)合患者臨床用藥的品種、劑量及時(shí)間，參考藥品說明書中的不良反應(yīng)信息，界定引發(fā)不良反應(yīng)的藥品，采取停藥或減量等處理措施后觀察該不良反應(yīng)是否消失或減輕，最終判定是否由于使用該藥品引發(fā)的不良反應(yīng)，且在病程中記錄相關(guān)信息。檢索醫(yī)院信息系統(tǒng)中所有使用疏血通注射液的住院患者病例，通過加密的住院號(hào)關(guān)聯(lián)對應(yīng)患者的電子病程信息，以計(jì)算機(jī)結(jié)合人工的數(shù)據(jù)挖掘方法檢索使用疏血通注射液發(fā)生不良反應(yīng)的住院患者病例，先通過計(jì)算機(jī)程序識(shí)別提取“停用疏血通”“使用疏血通……過敏/不適/癥狀/反應(yīng)”“疏血通”及《WHO不良反應(yīng)術(shù)語集》中相關(guān)術(shù)語的描述，再進(jìn)行人工核查校對數(shù)據(jù)，最終經(jīng)專家團(tuán)隊(duì)再次論證判定為不良反應(yīng)病例。

1.4 數(shù)據(jù)收集

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)提取患者原患疾病類型、合并疾病類型、性別、年齡、單次用藥劑量、用藥濃度、用藥療程等信息，計(jì)算機(jī)結(jié)合人工的數(shù)據(jù)挖掘方法提取使用疏血通注射液的不良反應(yīng)/事件類型、處理方法及轉(zhuǎn)歸情況。本研究收集數(shù)據(jù)均為患者臨床診療真實(shí)記錄，不參與干預(yù)臨床治療行為，研究保證監(jiān)測患者的個(gè)人身份信息嚴(yán)格保密。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

連續(xù)變量使用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，計(jì)數(shù)資料、分類變量采用頻數(shù)（%）進(jìn)行描述，采用列聯(lián)表卡方檢驗(yàn)、T檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。描述性統(tǒng)計(jì)分析疏血通注射液不良反應(yīng)發(fā)生類型及轉(zhuǎn)歸等情況。單因素Logistic回歸分析個(gè)人藥物/食物過敏史、家族過敏史、單次用藥劑量及合并用藥種類對疏血通注射液發(fā)生不良反應(yīng)的影響，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因變量納入多因素Logistic回歸分析，確定疏血通注射液發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用R3.6.1軟件及SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。顯著水平為0.05。

2 研究結(jié)果

2.1 研究醫(yī)院一般情況

河南省2家三甲醫(yī)院進(jìn)行疏血通注射液的臨床安全性研究，共納入病例16073例，河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、鄭州市中醫(yī)院分別納入8212例、7861例，按照不良反應(yīng)判定方法標(biāo)準(zhǔn)要求，患者病程中記錄有使用疏血通注射液引發(fā)不良反應(yīng)的相關(guān)信息，且確定為疏血通注射液引發(fā)的不良反應(yīng)的患者有68例，發(fā)生率為4.23‰，其中河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院有42例（5.11‰），鄭州市中醫(yī)院有26例（3.31‰）。

2.2 患者特征

2.2.1 一般人口學(xué)資料

使用疏血通注射液的16073例患者，平均年齡為60.37±16.87歲，最小為3歲，最大為103歲，患者主要集中在50-70歲。男性8817例，女性7256例。發(fā)生不良反應(yīng)的68例患者，平均年齡為58.19±17.91歲，最小為10歲，最大為92歲，患者主要集中在50-70歲。男性36例，女性32例。

2.2.2 診斷信息

分析使用疏血通注射液的16073例患者的臨床診斷信息，按照患者例數(shù)排序，常用于疾病治療的西醫(yī)診斷有腦梗塞、糖尿病、高血壓、冠心病等，中醫(yī)診斷有中風(fēng)、眩暈、消渴、胸痹，中醫(yī)證候以風(fēng)痰阻絡(luò)證、氣虛血瘀證、風(fēng)痰上擾證、陰虛風(fēng)動(dòng)證為多見。

2.2.3 疏血通注射液用藥信息

使用疏血通注射液的16073例患者，用藥天數(shù)平均為8.46天，中位數(shù)為8天；用藥劑量平均為7.49 mL，中位數(shù)為6 mL；用藥方式以靜脈滴注為主，另外還有靜脈注射、泵入、霧化吸入等；用藥次數(shù)多為一日一次，最高達(dá)到一日三次。發(fā)生不良反應(yīng)的68例患者，疏血通注射液用藥天數(shù)平均為2.04天，中位數(shù)為1天；用藥劑量平均為7.10 mL，中位數(shù)為6 mL；用藥方式均為靜脈滴注，用藥次數(shù)均為一日一次。

2.2.4 患者合并疾病情況

使用疏血通注射液的16073例患者中，12344例患者存在合并疾病，其中合并疾病3種及以上的患者有6157例，合并疾病例數(shù)依次排序?yàn)楦哐獕?、高脂血癥、冠心病、糖尿病等。發(fā)生不良反應(yīng)的68例患者，49例患者存在合并疾病，其中合并疾病3種及以上的患者有44例，合并疾病高血壓（22例）、糖尿病（17例）、冠心?。?4例）最多，其次為骨科疾病（13例）、高脂血癥（9例）、焦慮癥（6例）、高尿酸血癥（5例）、慢性支氣管炎（3例）、脂肪肝（3例）等等。

2.3 不良反應(yīng)評(píng)估

收集16073例使用疏血通注射液的病例，發(fā)生不良反應(yīng)68例。按照我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心推薦的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法，把不良反應(yīng)劃分為“肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)和無法評(píng)價(jià)”6個(gè)等級(jí)[12]。根據(jù)方案中不良反應(yīng)判定過程及方法，對發(fā)生不良反應(yīng)的病例再次進(jìn)行專家論證進(jìn)行因果關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，判定為“肯定、很可能、可能”等級(jí)的有68例，確定為疏血通注射液相關(guān)的不良反應(yīng)，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率為4.23‰。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

表1 不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)

不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)86例次，涉及9個(gè)器官/系統(tǒng)的損害，其中以皮膚及其附件損害和中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害最為多見，分別為21例次（24.42%）（表2）。依據(jù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷，其中輕度為可以覺察到的癥狀或體征，不需停藥和進(jìn)行特別處理；中度為癥狀和體征可以忍受，需要進(jìn)行特別處理，不影響日常生活；重度為癥狀和體征難以忍受，需停藥并進(jìn)行特別處理，影響日常生活。統(tǒng)計(jì)顯示68例不良反應(yīng)中，中度不良反應(yīng)12例次（13.95%），其次為輕度不良反應(yīng)74例次（86.05%），沒有發(fā)現(xiàn)重度不良反應(yīng)。

表2 不良反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.5 不良反應(yīng)處置及轉(zhuǎn)歸

針對不良反應(yīng)的處理措施主要有停藥、對癥處理、減藥+停藥、停藥+對癥處理。使用疏血通注射液發(fā)生的不良反應(yīng)病例中，所有患者均予以停藥處理，其中有9例（13.24%）患者加以抗過敏藥物對癥處理，6例給予地塞米松靜脈注射抗過敏治療，2例肌注苯海拉明抗過敏，1例口服膚癢膠囊抑制皮膚瘙癢。所有患者均好轉(zhuǎn)或痊愈（表3）。

表3 疏血通注射液不良反應(yīng)的處理

2.6 不良反應(yīng)影響因素分析

基于巢式病例對照研究設(shè)計(jì)，使用疏血通注射液發(fā)生不良反應(yīng)的病例組患者病例68例，男性36例，女性32例（平均年齡58.13±17.58歲），以性別、年齡1：4匹配未發(fā)生不良反應(yīng)的對照組患者病例272例，男性144例，女128例（平均年齡58.18±17.67歲）。病例組和對照組年齡（P=0.995）和性別（P=1.000）分布組間相比沒有顯著性差異。

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，有個(gè)人藥物/食物過敏史的患者發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性高（P＜0.05）。單因素Logistic回歸分析結(jié)果見表4，多因素Logistic回歸分析結(jié)果見表5。

表4 單因素Logistic回歸分析結(jié)果

表5 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1 不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)

疏血通注射液不良反應(yīng)發(fā)生率為4.23‰，屬“偶見”級(jí)別不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)共計(jì)86例次，累及器官/系統(tǒng)損害9個(gè)，以皮膚及其附件損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害為主，各占比24.42%，主要臨床表現(xiàn)為皮疹、頭暈，其次還有紅斑疹、多汗、皮膚濕冷、感覺異常、頭痛、局部麻木、肌肉不隨意收縮，與說明書不良反應(yīng)描述類型及其他已發(fā)表的報(bào)告一致[13]。與既往研究不同，本研究還發(fā)現(xiàn)疏血通注射液會(huì)引發(fā)泌尿系統(tǒng)損害，占比3.49%，臨床表現(xiàn)為肌酐清除率降低，藥品說明書中未表示該藥會(huì)引發(fā)腎功能異常。不良反應(yīng)癥狀的嚴(yán)重程度為輕度和中度，經(jīng)過停藥或者減量等處理后均預(yù)后良好。疏血通注射液主要成份為水蛭和地龍兩味動(dòng)物藥，水蛭的主要有效成分水蛭素90%的清除是通過腎臟完成的[14]，針對腎功能異常的患者不建議使用，故對于疏血通注射液引發(fā)的泌尿系統(tǒng)損害，臨床應(yīng)予以足夠重視，尚需更多臨床研究加以驗(yàn)證。

3.2 不良反應(yīng)影響因素

本研究結(jié)果表明，有既往個(gè)人藥物/食物過敏史的患者使用疏血通注射液更容易發(fā)生不良反應(yīng)（P＜0.05）。多項(xiàng)藥物安全性研究均表明個(gè)人藥物/食物過敏史是用藥發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[15-16]。使用疏血通注射液發(fā)生不良反應(yīng)的患者，既往有個(gè)人藥物/食物過敏史者24例，占比35.29%，既往主要對抗生素類過敏，占比79.17%，多為青霉素、磺胺類、頭孢類藥物。有既往過敏史的患者免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制與常人略有不同[17]，對于藥物的使用是臨床醫(yī)生把控的重點(diǎn)。單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，疏血通注射液合并使用藥物的增多，回歸系數(shù)依次略有增高，也初步說明了合并使用藥物品種數(shù)過多可能會(huì)促進(jìn)不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。疏血通注射液是一種動(dòng)物藥制劑，且含有的水蛭有小毒，有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥是增加疏血通注射液過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[18-19]，針對不同藥物聯(lián)合使用應(yīng)謹(jǐn)慎，聯(lián)合用藥前應(yīng)先掌握合并使用藥物的原理及具體成分，用藥過程中發(fā)生不良反應(yīng)/事件應(yīng)及時(shí)給予停藥或?qū)ΠY處理。

3.3 基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展藥品上市后臨床安全性研究的思考

上市后的藥品安全性問題仍需時(shí)刻監(jiān)測關(guān)注，常用的藥品上市后臨床安全性研究方法主要為醫(yī)院集中監(jiān)測研究、藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)、文獻(xiàn)研究等[9]，各研究類型各有特點(diǎn)，其中醫(yī)院集中監(jiān)測研究獲取藥品安全性資料相對完整、及時(shí)、精準(zhǔn)[20]，但所有的藥品無法持續(xù)不斷地開展前瞻性臨床安全性主動(dòng)監(jiān)測研究。真實(shí)世界數(shù)據(jù)記載有患者臨床診療用藥情況真實(shí)信息，為藥品的臨床安全性研究提供了有效途徑，但至今尚未被有效挖掘利用，亟待解決的關(guān)鍵問題有以下幾方面。

3.3.1 真實(shí)世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床科研數(shù)據(jù)是難點(diǎn)

真實(shí)世界數(shù)據(jù)由臨床原始資料轉(zhuǎn)化為臨床科研數(shù)據(jù)是難點(diǎn)，以本研究為例，有關(guān)疏血通注射液臨床安全性的資料記載于患者病程記錄信息中，而病程記錄信息是非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)的儲(chǔ)存形式，非結(jié)構(gòu)化電子病歷中涵蓋無規(guī)范結(jié)構(gòu)、內(nèi)容較復(fù)雜的文本數(shù)據(jù)，不能直接為臨床科研所利用。解決電子病歷中非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)的問題是關(guān)鍵，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)的應(yīng)用，人工智能、自然語言技術(shù)為轉(zhuǎn)化真實(shí)世界數(shù)據(jù)開辟了途徑。有研究團(tuán)隊(duì)建立了針對電子病歷的人機(jī)協(xié)同表型譜標(biāo)注系統(tǒng)[21]，通過計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)與人工結(jié)合，提取所需結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)。本研究中是利用JAVA和Python等學(xué)習(xí)算法，對原始非結(jié)構(gòu)化文本數(shù)據(jù)進(jìn)行分詞、去除、停用詞等操作，結(jié)合Word2Vec淺層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行指標(biāo)的流式訓(xùn)練，建立針對疏血通注射液臨床安全性的語料庫，進(jìn)而基于語料庫進(jìn)行文本挖掘轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)化文本，獲取疏血通注射液臨床安全性信息。

3.3.2 有效利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)是重點(diǎn)

真實(shí)世界數(shù)據(jù)包含有患者海量診療信息，同時(shí)也含有大量非科研所需的無用數(shù)據(jù)，能夠合理有效利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)是臨床研究的重點(diǎn)。另外回顧性大數(shù)據(jù)不可避免的主要問題之一是指標(biāo)數(shù)據(jù)的模糊記錄或缺失，這對于回顧性大數(shù)據(jù)研究是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。針對回顧性真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用方法，譚婧等學(xué)者給予研究思路參考，提出要基于臨床研究目的先對數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗，選擇關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取[22-23]，還提出將真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究內(nèi)容引入到醫(yī)學(xué)生的臨床科研培訓(xùn)課程中[24]。真實(shí)世界數(shù)據(jù)合理利用，設(shè)定契合研究目標(biāo)的納排標(biāo)準(zhǔn)是根本，更重要的是利用適宜的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法對混雜數(shù)據(jù)即混雜因素進(jìn)行處理。真實(shí)世界研究指南[25]提出通過移動(dòng)端和人工智能結(jié)構(gòu)化等新技術(shù)功能從數(shù)據(jù)源頭保證數(shù)據(jù)質(zhì)量，參照數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)ALCOA+原則[26-28]從數(shù)據(jù)收集、處理、到統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的全過程進(jìn)行數(shù)據(jù)質(zhì)控。另外基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的臨床研究，需要臨床、流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、計(jì)算機(jī)等多學(xué)科專家的加入，才能夠更高質(zhì)量更快地推進(jìn)真實(shí)世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為真實(shí)世界證據(jù)。

4 結(jié)論

疏血通注射液在一般人群中具有良好的耐受性。既往有個(gè)人藥物/食物過敏史的患者是使用疏血通注射液發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展藥品上市后臨床安全性研究方法可作為獲取藥品上市后安全性證據(jù)的有力補(bǔ)充。本研究也存在一定局限性，僅整理了河南省兩家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，研究樣本量不足；回顧性真實(shí)世界數(shù)據(jù)存在多種不可控因素，由于回顧性病歷數(shù)據(jù)的不完善，安全性描述信息缺失相對較多，缺少用藥情況如給藥時(shí)間、配藥到給藥時(shí)間、靜脈滴注速度等信息，建議結(jié)合前瞻性臨床安全性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。