口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）在口腔黏膜病中的發(fā)病率僅次于復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍，約為0.49%～1.43%，好發(fā)于中老年女性

。世界衛(wèi)生組織已將其歸為口腔黏膜潛在惡性疾?。╫ral po-tentially malignant disorders，OPMDs），惡變率約為0.9%～1.9%

。上皮固有層以T 細(xì)胞為主的大量淋巴細(xì)胞呈帶狀浸潤是OLP 典型病理特征之一。OLP 患者免疫功能紊亂與T 細(xì)胞水平密切相關(guān)。近年來，越來越多的研究支持輔助性T 細(xì)胞（help-er T cells，Th）Th1/Th2、Th17/調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regula-tory T cells，Treg）及其相關(guān)細(xì)胞因子的失衡參與了OLP 的局部免疫炎癥反應(yīng)

。

初始T 細(xì)胞的激活有賴于抗原識別信號（第一信號）和共刺激信號（第二信號）的協(xié)同作用。共刺激分子OX40（CD134）及其唯一配體OX40L（CD252）作為一對重要的免疫輔助分子，通過傳遞共刺激信號，在T 細(xì)胞的活化、增殖和分化過程中起關(guān)鍵作用，參與多種生理反應(yīng)

。目前，OX40/OX40L 軸已成為自身免疫性疾病的研究熱點，其通過影響T 細(xì)胞功能，介導(dǎo)免疫應(yīng)答調(diào)控，進而參與疾病進程，與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫性疾病的發(fā)病密切相關(guān)

。本文就近年來OX40/OX40L 軸與T 細(xì)胞亞群的平衡調(diào)控及OLP 發(fā)病之間潛在關(guān)系進行綜述，以期為OLP 的免疫學(xué)機制的深入研究提供新的思路。

1 OX40/OX40L 軸概述

OX40 是一種相對分子質(zhì)量約為50 kD 的Ⅰ型跨膜糖蛋白，由249 個氨基酸組成，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員之一，基因位于人1 號染色體和小鼠4 號染色體上。初始T 細(xì)胞并不表達(dá)OX40，主要在活化的CD4

T 細(xì)胞上誘導(dǎo)性表達(dá)。當(dāng)抗原刺激后，OX40 便迅速表達(dá)于活化的T 細(xì)胞表面，并在24 h 至4～5 d 達(dá)到高峰。此外，中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和上皮細(xì)胞等也可表達(dá)OX40

。

OX40L 是一種包含183 個氨基酸的Ⅱ型跨膜糖蛋白，是腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）家族成員之一，相對分子質(zhì)量約為34 kD，基因位于人和小鼠1 號染色體上。人OX40L 不僅表達(dá)于活化的B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成熟的樹突狀細(xì)胞等專職抗原呈遞細(xì)胞（antigen presenting cell，APC），還表達(dá)于朗格漢斯細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等非專職APC 表面

。

OX40/OX40L 軸在傳遞共刺激信號中起關(guān)鍵作用，主要通過影響T 細(xì)胞的生物學(xué)功能介導(dǎo)免疫應(yīng)答過程。OX40 與OX40L 通過特異性結(jié)合為T 細(xì)胞的活化提供必要的共刺激信號，一方面，促使CD4

T 細(xì)胞移行到淋巴結(jié)的B 濾泡區(qū)，促進生發(fā)中心形成及抗體產(chǎn)生；另一方面，可促使CD4

T 細(xì)胞等通過血液移行至炎癥局部介導(dǎo)炎癥過程。此外，組織中的OX40L+APC 在局部組織中介導(dǎo)CD4

T 細(xì)胞炎癥反應(yīng)

。

2 Th1、Th2、Th17 和Treg 的分化

Th1、Th2、Th17 和Treg 均由初始CD4

T 細(xì)胞分化而來，是機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分

。細(xì)胞因子在CD4

T 細(xì)胞分化中起決定作用

。Th1 和Th2 是最早被描述的Th 亞群?；罨腃D4

T 細(xì)胞在白細(xì)胞介素-12（interleukin-12，IL-12）的作用下向Th1 分化，主要產(chǎn)生干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、IL-2 和TNF-α，介導(dǎo)機體的細(xì)胞免疫。IL-4 是參與CD4

T 細(xì)胞向Th2 分化的關(guān)鍵因子，Th2 主要分泌IL-4、IL-5、IL-6 和IL-10 等細(xì)胞因子，促進體液免疫。正常狀態(tài)下，Th1/Th2 處于動態(tài)平衡，但平衡一旦被打破，便會導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

Th1/Th2 數(shù)量及表達(dá)失衡與OLP 的發(fā)病機制密切相關(guān)。Wang 等

證實，與正常組相比，OLP 患者外周血中的TNF-α 和IFN-γ 水平顯著升高，而IL-4、IL-5 和IL-10 水平顯著降低，miR-155 和miR-19a 分別靶向內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric ox-ide synthase, eNOS）和Toll 樣受體-2（Toll-like recep-tor-2，TLR-2），協(xié)同誘導(dǎo)Th1/Th2失衡，增加了TNF-α和IFN-γ 的分泌，同時降低了IL-4、IL-5 和IL-10 的表達(dá)，導(dǎo)致OLP 風(fēng)險升高。提示Th1/Th2 相關(guān)細(xì)胞因子分泌失衡對OLP 進程具有推動作用。在OLP病損中，Th1 可能與口腔上皮細(xì)胞的破壞有關(guān)，而Th2 與OLP 的糜爛型疾病進展相關(guān)

。此外，Wei 等

對41 例OLP 患者、14 例復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍患者和14 例健康人唾液中的Th1/Th2 相關(guān)細(xì)胞因子分析發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，OLP 患者唾液中的IL-6、IL-10、IFN-γ 以及IFN-γ/IL-4 明顯升高。監(jiān)測Th1/Th2 比例及其相關(guān)細(xì)胞因子的變化將有助于OLP 疾病狀態(tài)判斷和療效評估。治療方面，青蒿素及其衍生物因具有調(diào)節(jié)T 細(xì)胞活化、細(xì)胞因子釋放和調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡等免疫調(diào)節(jié)作用而有望成為OLP 的候選藥物

。

3 Th1/Th2、Th17/Treg 失衡參與OLP 發(fā)病過程

3.1 OLP 與Th1/Th2 失衡

Treg 和Th17 的分化調(diào)節(jié)機制不同于Th1 和Th2。CD

T 細(xì)胞在轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和IL-6 等的共同作用下，經(jīng)STAT3 通路激活視黃酸相關(guān)孤兒受體-γτ（retinoid-related orphan receptor-γτ，ROR-γτ），最終分化為Th17，通過分泌IL-17、IL-21 和IL-22 等細(xì)胞因子發(fā)揮促炎作用。CD4

T 細(xì)胞在TGF-β 的作用下分化為Treg，該細(xì)胞通過分泌IL-4、IL-10 和TGF-β 等細(xì)胞因子發(fā)揮免疫抑制作用，維持機體免疫耐受。叉頭框蛋白3（forkhead box protein 3，F(xiàn)OXP3）是Treg 細(xì)胞的重要轉(zhuǎn)錄因子?？傊?，不同Th 亞群行使不同的免疫功能，各亞群之間的平衡對維持機體正常免疫具有重要意義，失衡則會導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生

。

2)使用飽和水裝置(圖4)對煤樣進行加壓飽水處理，期間每隔12 h將煤樣取出稱重，直至煤樣質(zhì)量不再增加，可認(rèn)為煤樣飽和，記錄飽和水煤樣的質(zhì)量ms。

3.2 OLP 與Th17/Treg 失衡

OX40/OX40L 軸的功能障礙將可能導(dǎo)致Th1/Th2 及其相關(guān)細(xì)胞因子的失衡。當(dāng)T 細(xì)胞第一信號激活時，OX40 迅速表達(dá)于T 細(xì)胞表面，與APC 上OX40L 結(jié)合后，提供第二信號，激活磷酸肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋 白 激 酶B（protein kinase B，AKT）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和活化的T 細(xì)胞核因子等下游信號通路，促進T 細(xì)胞活化、增殖、分化和遷移

。Fouladi 等

研究表明，抑制OX40 的表達(dá)將導(dǎo)致IL-4、IL-10 和IFN-γ 水平下降，但Th1 分泌的IFN-γ與Th2 分泌的IL-4 比值卻明顯升高。Huang 等

發(fā)現(xiàn)，激活OX40/OX40L 軸通過調(diào)控下游PI3K/AKT和p38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated pro-tein kinase，MAPK）信號通路，促進Th2、Th17 分化并抑制Th1 和Treg 的分化，導(dǎo)致IL-4、IL-5 和IL-13等Th2 類細(xì)胞因子表達(dá)增加；相反，抑制OX40/OX40L 軸，上述細(xì)胞和因子水平降低

。此外，阻斷樹突狀細(xì)胞來源的外泌體上的OX40L，可抑制由外泌體介導(dǎo)的CD4

T 細(xì)胞增殖和向Th2 分化

。

因此，OX40/OX40L 可能通過調(diào)控Th1/Th2、Th17/Treg 及其細(xì)胞因子的平衡，造成促炎和抑炎的失衡，進而促進疾病炎癥過程。

4 OX40/OX40L 軸參與調(diào)控Th1/Th2 和Th17/Treg平衡

4.1 OX40/OX40L 軸調(diào)控Th1/Th2 平衡

Th17 和Treg 的功能失調(diào)與免疫性疾病密切相關(guān)，其中Treg 在維持機體免疫自穩(wěn)和預(yù)防自身免疫中發(fā)揮重要作用，Treg 的數(shù)量及表型影響了OLP發(fā)病

。胡文蕓等

對12 例OLP 患者和13 例健康人外周血分析發(fā)現(xiàn)，OLP 組CD4+T 細(xì)胞中叉頭框蛋白（forkhead box protein P3，F(xiàn)oxP3）和視黃酸相關(guān)孤兒核受體γτ（retinoid-related orphan nuclear re-ceptors γτ，RORγτ）ROR mRNA 的相對表達(dá)量均顯著高于健康對照組，RORγt/FoxP3 mRNA 比值顯著大于健康對照組，提示OLP 患者外周血中存在Th17 細(xì)胞占優(yōu)勢的Th17/Treg 失衡。Wang 等

研究顯示，在糜爛性O(shè)LP 患者中，Th17 水平比網(wǎng)狀型OLP 患者和健康人高得多，Th17 在糜爛型OLP 中占據(jù)主導(dǎo)作用。而Javvadi 等

研究發(fā)現(xiàn)，與Th17相比，在OLP 病變的炎癥浸潤中存在更多的FoxP3

Treg，認(rèn)為FoxP3

Treg 在OLP 的發(fā)病機制中作用可能更突出。然而，F(xiàn)oxP3

Treg 細(xì)胞是一種異質(zhì)性細(xì)胞群，包含抑制性和非抑制性兩種細(xì)胞

。OLP 盡管存在Treg 細(xì)胞的大量浸潤，但多為抑制功能缺陷的Treg 表型，缺乏對炎癥的有效抑制作用，即使大量增加也不能控制疾病的進程，使OLP 病程呈持續(xù)性和慢性狀態(tài)

。因此，在對Treg 分析時，不僅需要檢測Treg 的數(shù)量及比例，還需要檢測其表型。提升抑制性Treg 細(xì)胞比例或恢復(fù)Treg 細(xì)胞的抑制性可能成為治療OLP 的潛在有效途徑。

近年來研究表明

，共刺激分子可能參與促進和維持OLP 的病理過程，如CD40、CD86、PD-1/PD-L1 和PD-L2 等。Zhang 等

研究顯示，共刺激分子B7-H1 對T 細(xì)胞免疫應(yīng)答具有抑制作用，Toll樣受體通過上調(diào)OLP 角質(zhì)形成細(xì)胞上的B7-H1 能有效減緩CD4

T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答過程。共刺激分子在OLP 的進程中發(fā)揮了一定作用，通過介導(dǎo)T 細(xì)胞免疫應(yīng)答參與OLP 的發(fā)病過程。

4.2 OX40/OX40L 軸調(diào)控Th17/Treg 平衡

加大紀(jì)律審查力度。以問題為導(dǎo)向，發(fā)現(xiàn)問題依紀(jì)依規(guī)查處，敢于動真碰硬，堅持有責(zé)必問、問責(zé)必嚴(yán)，典型案例堅持曝光過場，形成震懾。注重派駐與巡察工作無縫對接、同向發(fā)力，充分發(fā)揮巡察“利劍”和派駐“前哨”作用。累計接收信訪件27件，查辦線索11條，給予9人組織處理，給予3人黨紀(jì)處分。

OX40/OX40L 軸可通過調(diào)節(jié)Th17/Treg 及相關(guān)細(xì)胞因子的水平，參與自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)在狼瘡性腎炎小鼠模型中，產(chǎn)生IL-17 的T 細(xì)胞數(shù)量較健康對照組升高，且OX40 在產(chǎn)生IL-17 的T 細(xì)胞亞群中的表達(dá)也明顯升高

。Yamaki 等

把效應(yīng)記憶型CD4

T 細(xì)胞轉(zhuǎn)移到曾接受抗OX40L 或抗IL-7 受體阻斷單克隆抗體處理的淋巴細(xì)胞減少的小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)OX40 和IL-7 在CD4+T 細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)增殖中發(fā)揮著重要的協(xié)同作用，OX40 表達(dá)增加將導(dǎo)致分泌IL-17 的Th17 的擴增。而在OX40/OX40L 軸與Treg 的關(guān)系研究中，Jacquemin 等

證實，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中，OX40/OX40L 軸與Treg 細(xì)胞的功能障礙有關(guān)，激活OX40/OX40L 軸可抑制Treg 介導(dǎo)的抑制性功能。提示OX40/OX40L 軸可能通過促進Th17 的增殖和抑制Treg 功能來影響Th17/Treg 平衡，發(fā)揮促炎的作用。

The electric field at the gate–oxide and channel interface is assumed to be continuous in GSGCDMT-SON MOSFET, we have

5 OX40/OX40L 軸與OLP 的相關(guān)性

由表4可知，從中部煙葉化驗結(jié)果看，3個參試品系糖堿比除GZ90中肥外均偏高，GZ90中肥的整體內(nèi)在化學(xué)成分及糖堿比和氮堿比相對其他施氮水平和照組K326均較適宜、協(xié)調(diào)。從上部煙葉化驗結(jié)果看，除K326低肥糖堿比偏高外，其他品種(系)不同施肥標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)在化學(xué)成分及糖堿比和氮堿比均較適宜、協(xié)調(diào)。綜合來看，3個參試品種(系)整體內(nèi)在化學(xué)成分及糖堿比和氮堿比等均在中等施氮水平較適宜、協(xié)調(diào)。

共刺激分子OX40/OX40L 軸作為一條促炎信號通路，通過影響Th1/Th2 和Th17/Treg 平衡，參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病。OX40/OX40L 軸能促進CD4

T 細(xì)胞向Th2 和Th17 的分化與增殖

，而Th2 和Th17 均可促進糜爛型OLP 的發(fā)生，推動疾 病 進 展

；OX40/OX40L 軸 能 抑 制Th1 的 分化

，但Th1 在OLP 中發(fā)揮破壞口腔上皮細(xì)胞的作用

，提示在OLP 發(fā)病過程中可能通過OX40/OX40L 軸的調(diào)控導(dǎo)致Th1 和Th2 交替發(fā)揮致病作用；在OLP 中存在大量抑制性功能缺陷的Treg 細(xì)胞

，而OX40/OX40L 軸具有阻斷Treg 抑制功能的作用，提示OX40/OX40L 軸可能是誘導(dǎo)OLP 中非抑制性Treg 表型的重要途徑

。

點評：這樣的調(diào)研是及時的、急需的，這也是中國金融監(jiān)管機構(gòu)轉(zhuǎn)變作風(fēng)的開始。不難想見，更優(yōu)化的金融機制正在醞釀。中國金融監(jiān)管機構(gòu)必須大興調(diào)查研究之風(fēng)，并通過調(diào)查研究讓金融人增加對實體經(jīng)濟的真情實感。只有有了真情實感，金融才會心甘情愿地當(dāng)好服務(wù)員，真正為實體經(jīng)濟服務(wù)。

此外，OX40/OX40L 軸還可能與外泌體調(diào)控OLP 炎癥過程有關(guān)。研究表明，樹突狀細(xì)胞來源的外泌體通過OX40/OX40L 軸能顯著促進T 細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

，而OLP 患者血漿外泌體可通過調(diào)節(jié)T 細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)促進OLP 的進展，提示OX40/OX40L 軸調(diào)控OLP 中T 細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥過程可能部分由外泌體途徑來實現(xiàn)

?；诖?，筆者推測，OX40/OX40L 軸可能通過調(diào)控Th1/Th2 和Th17/Treg 及其分泌的細(xì)胞因子，介導(dǎo)免疫損傷參與OLP 的發(fā)病。然而，國內(nèi)外尚缺乏OX40/OX40L軸在OLP 發(fā)病中作用機制的研究，仍有待進一步的研究證實。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，T 細(xì)胞的局部浸潤是OLP 發(fā)病過程的關(guān)鍵，在OLP 中，Th1 可能參與口腔上皮細(xì)胞的破壞，而Th2 與OLP 的疾病進展相關(guān)，同時，抑制性功能缺陷的Treg 與OLP 的慢性病程有關(guān)，使Th17在Th17/Treg 平衡中占優(yōu)勢，促進OLP 的發(fā)生發(fā)展；OX40/OX40L 軸作為一對新型的免疫共刺激分子，是調(diào)控T 細(xì)胞免疫的重要途徑之一，對于維持T 細(xì)胞的活化、增殖與分化至關(guān)重要，一方面，促使CD4

T 細(xì)胞移行到淋巴結(jié)的B 濾泡區(qū)，促進生發(fā)中心形成及抗體產(chǎn)生；另一方面，可促使CD4

T 細(xì)胞等通過血液移行至炎癥局部介導(dǎo)炎癥過程。通過探討OX40/OX40L 軸與T 細(xì)胞亞群的平衡調(diào)控及OLP發(fā)病之間潛在關(guān)聯(lián)，提示未來針對OX40/OX40L軸對OLP 中T 細(xì)胞調(diào)控機制開展大樣本的臨床和體內(nèi)外實驗研究，將有望為揭示OLP 的免疫學(xué)機制提供更多參考依據(jù)和新的思路。

Liu Y wrote and revised the article. Wang X revised the article. Zhang N collected the literature, and Zhang F re-viewed the article. All authors have read and approved the final manu-script submitted.

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